aHDC多晶型形式FII，质量改变等于±150mg且质量分辨率等于土 〇. bg，将其置于25°C ± 0.1恒温下的室内，此后，将重量改变记录为％相对湿度(RH)改变。 正如从图10和27以及图11中以％表示的数值中可以观察到的，样品令人惊奇地在高至70% RH时是稳定的。实际上，在25°C ±0.1下的吸附中，多晶型形式FII在高至70%RH时是稳定的 (在70 %RH，显示重量增加低于2 %)。在70 %RH后，它吸收湿度并且在90 %RH下存在约35 % 的重量改变。
[0387] 不同于在25 °C吸附中的多晶型形式FI，已经在30 % RH，样品显示约2 %的重量改 变，且在70 % RH显示为15 %的重量改变。在90 % RH，存在约35 %的重量改变。
[0388] 在25°C ±0.1下的解吸中，多晶型形式FII在高至50%RΗ时是稳定的，从而保留了 约34%的重量改变(其相当于约8个水分子）。在约40%RH，能够观察到拐点，并且在这一点 上样品似乎仍然包含约18%的水(相当于约4个水分子）。在0%RH，重量改变为0。
[0389] 在25°C ±0.1下的解吸中，多晶型形式FI在高至50%RH时是稳定的，从而保留了约 34%的重量改变(其相当于约8个水分子）。在约40%RH，能够观察到拐点，并且在这一点上 样品似乎仍然包含约18%的水(相当于约4个水分子）。
[0390] 在0%RH，重量改变为0。
[0391] 根据在25°C ±0.1的DVS分析，多晶型形式FI的稳定性低于多晶型形式FII:多晶型 形式FII在25°C的吸附中在高至70%RH时是稳定的，而多晶型形式FI在20%RH已经显示约 2%的重量改变，而在70%RH具有巨大幅度的增加，为约15%的水(参见图23、24、27)。
[0392] 实施例10
[0393] 多晶型形式FII与多晶型形式FI之间在40°C ±0.1的等温线上的动态蒸汽吸附 (DVS)分析的对比实施例
[0394] 为了检验样品的稳定性，使用DVS Intrinsic SMS仪器进行DVS(动态蒸汽吸附）测 定。测定恒温下室内与湿度改变相关的样品的重量改变。将每一样品置于仪器上且在40°C ±0.1和0%-90%RH的相对湿度范围以10%RH的递增量分析，RH精确度等于±1%RH。使样 品在0%RH稳定4小时。单一阶段的期限为重量稳定的函数，如果重量改变保持低于0.002dm (% )/dt(min) lOmin，则继续进行下一阶段。稳定不能持续6小时以上，在这种情况下，使其 继续至下一阶段。最后阶段关注样品在〇%RH 4小时的稳定作用。
[0395] 精确称重4g NaHDC多晶型形式FII，质量改变等于±150mg且质量分辨率等于土 〇. bg，将其置于40°C ± 0.1恒温下的室内，此后，将重量改变记录为％相对湿度改变(RH)。 正如从图12、28以及图13中以％表示的数值中可以观察到的，样品令人惊奇地在高至70% RH时是稳定的。在40°C ±0.1下的吸附中，样品在高至60%RH时是稳定的（在70%RH，显示重 量增加低于2%)。在90%RH，重量改变为约45%(可能是样品变成潮解）。不同于在40°C± 0.1下的吸附，多晶型形式FI已经在30 %RH，该样品显示约2 %的重量改变且在70 %RH显示 为8 %的重量改变。
[0396] 在90 % RH，存在约43 %的重量改变。
[0397] 多晶型形式FII在50-40%RH在40°C±0.1下的解吸中，曲线显示可能是样品在固 化时的坪值。在0%RH，重量改变为约6 %。多晶型形式FI在50-40 %RH在40°C的解吸中，曲线 显示坪值且样品显示约17 %的重量改变。
[0398] 在0%RH，重量改变为0。
[0399] 根据在40°C ±0.1的DVS分析，形式FI的稳定性低于形式FII:形式FII在吸附中在 高至约70 % RH时是稳定的，而已经在30 % RH的形式FI已经显示约2 %的重量改变。
[0400] 实施例11
[04011多晶型形式FII与NaHDC混合物之间在25°C ±0.1的等温线上的动态蒸汽吸附 (DVS)分析的对比实施例
[0402]为了检验样品的稳定性，使用DVS Intrinsic SMS仪器进行DVS(动态蒸汽吸附）测 定。测定恒温下室内与湿度改变相关的样品的重量改变。将每一样品置于仪器上且在25°C ±0.1和0%RH-90%RH的相对湿度范围以10%RH的递增量分析，精确度等于±1%RH。使样 品在0%RH稳定4小时。单一阶段的期限为重量稳定的函数:如果重量改变保持低于0.002dm (% )/dt(min) lOmin，则继续进行下一阶段。稳定不能持续6小时以上，在这种情况下，使其 继续至下一阶段。最后阶段关注样品在〇%RH 4小时的稳定作用。
[0403] 精确称重4g/mg的NaHDC多晶型形式FII，质量改变等于± 150mg且质量分辨率等于 ±〇.lyg，将其置于40°c±0.1恒温下的室内并且置于25°C±0.1恒温下的室内，此后，将重 量改变记录为％相对湿度改变(RH)。正如从图10、58以及图11中以％表示的数值中可以观 察到的，样品令人惊奇地在高至70%RH时是稳定的。
[0404] 实际上，在25°C ±0.1下的吸附中，多晶型形式FII在高至70 %RH时是稳定的（在 70 %RH，显示重量增加低于2 %)。在70 %RH后，他吸收湿度并且在90 % RH存在约35 %的重量 改变。不同于已经在20 %RH在25 °C ± 0.1下的吸附中的NaHDC混合物，该样品显示约3 %的重 量改变且在70 % RH显示为15 %的重量改变。在90 % RH存在约35 %的重量改变。
[0405] 在25°C ±0.1下的解吸中，多晶型形式FII在高至50%RΗ时是稳定的，从而保留了 约34%的重量改变(其相当于约8个水分子）。在约40%RH，能够观察到拐点，并且在这一点 上样品似乎仍然包含约18%的水(相当于约4个水分子）。在0%RH，重量改变为0。
[0406] 在解吸中，NaHDC混合物在高至50%RH时是稳定的，存在约34%的重量增加（相当 于约8个水分子），在约40%RH后，能够观察到拐点，并且在这一点上样品似乎仍然包含约 18%的水(相当于约4个水分子）。
[0407] 根据在25°C ±0.1的DVS分析，NaHDC混合物的稳定性低于多晶型形式FII:多晶型 形式FII在25°C ±0.1的吸附中在高至70%RH时是稳定的，而已经在20%RH的NaHDC混合物 显示约3%的重量改变，而在70 %RH具有巨大幅度的增加，为约15%的水（参见图56、57、 58)〇
[0408] 实施例12
[0409] 得到多晶型形式FI [0410] 通过冻干法得到形式FI。
[0411] 使用5Pascal LI0100P型号冻干器。
[0412] 在30-40°C温度下将5g NaHDC混合物溶于95ml去离子H20,在25°C温度下在24小时 时间后得到照此保留的澄清溶液。
[0413] 在-20 °C的恒温下和72小时时间内冻干该溶液，在冻干结束时施加压力5.10-2mbar。得到极为精细的结晶白色固体，通过本专利申请正文和附图中所述的方法，将其表 征为多晶型形式FI。
[0414] 实施例13
[0415] 得到多晶型形式Fill
[0416] 在50°C温度下通过将1.5g NaHDC混合物溶于3.5ml去离子H20得到多晶型形式 FIII。将得到的澄清溶液缓慢地冷却至25 °C的温度。得到白色沉淀，过滤，在230 °C在烘箱中 干燥15小时。
[0417] 通过本专利申请正文和附图中所述的方法，将所述沉淀表征为多晶型形式Fill。
[0418] 实施例14
[0419] 得到水合的多晶型形式SI
[0420] 在50°C温度下通过将1.5g NaHDC混合物溶于3.5ml去离子H20得到水合的多晶型 形式SI。将澄清溶液缓慢地冷却至25 °C的温度。得到白色沉淀，过滤，保持风干24小时。
[0421] 通过本专利申请正文和附图中所述的方法，将所述沉淀表征为水合的多晶型形式 SI〇
[0422] 实施例15
[0423] 得到水合的多晶型形式SII
[0424] 通过在25°C的室温和90%相对湿度(RH)下使lg NaHDC混合物保持在等温线上2天 得到水合的多晶型形式SII。
[0425] 实施例16
[0426] 得到NaHDC的无定形形式
[0427] 在室温下通过将2g NaHDC混合物溶于500ml去离子H20得到无定形形式。通过使用 喷雾干燥器Buchi小型喷雾干燥器B-290喷雾和干燥该溶液得到粉末。在140°C的进入温度 下，施加60°C的出口温度、473L/h的气流和9ml/min的栗速。
【主权项】
1. 多晶型形式FII的猪去氧胆酸钢，其特征在于它具有粉末X-射线衍射光谱，该光谱具 有如下峰 ±0.20 度(2目）：6.94;9.84; 13.92; 20.13; 23.30。2. 权利要求1的多晶型形式FII的猪去氧胆酸钢(化HDC)，其具有显示吸热峰在260°C的 DSC曲线，其中具有在263.5 °C的峰开始，在268.9 °C的峰，和等于14.11焦耳/g的洽。3. 权利要求1的多晶型形式Fn的猪去氧胆酸钢，其特征在于热重分析曲线，其中直至 350°C未观察到显著的质量损耗。4. 权利要求1的多晶型形式Fn的猪去氧胆酸钢，其具有在图8中的下列频率处显示下 列特征峰的 FT-IR/ATR 光谱：3254.5; 2958.9; 2917.3; 2874.6; 2851.0; 1560.7; 1474.9; 1454.7; 1443.6,1394.2; 1347.4; 1292.9; 1261.0; 1245.7; 1218.6; 1161.2; 1002.3cm_i，其中 每个峰显示的值的误差限度为±lcnfi。5. 权利要求1的多晶型形式FII的猪去氧胆酸钢，其中化HDC晶体晶型FII中的水量低于 1%，优选低于0.6%，且甚至更优选低于0.4%，其中所述百分比设及晶体的总重。6. 用于得到权利要求1-5任一项的多晶型形式Fn的猪去氧胆酸钢的方法，包括用选自 酬溶剂、属于醋类的溶剂、醇、属于腊类的溶剂或它们的混合物的有机溶剂将猪去氧胆酸钢 进行再沉淀。7. 权利要求6的用于得到多晶型形式Fn的猪去氧胆酸钢的方法，其中所述酬溶剂具有 链C3-C6，所述属于醋类的溶剂具有链C2-C5，所述醇溶剂具有链Ci-Cs，和/或所述属于腊类的 溶剂具有链C2-C3。8. 权利要求6-7的用于得到多晶型形式Fn的猪去氧胆酸钢的方法，其中所述酬溶剂选 自丙酬、甲基异下基酬(MIBK)、甲基乙基酬(MEK)或它们的混合物，所述属于醋类的溶剂选 自乙酸乙醋、甲酸乙醋、乙酸丙醋或它们的混合物，所述醇溶剂选自甲醇、乙醇、1-丙基醇 (1-丙醇）、异丙基醇（2-丙醇）、1-下醇、2-下醇、2-戊醇或它们的混合物，和/或所述属于腊 类的溶剂选自乙腊、丙腊或它们的混合物。9. 权利要求6-8任一项的方法，其中再沉淀在55-120°C的溫度下进行。10. 权利要求6-9任一项的方法，其中再沉淀在6-10小时、优选6-8小时的时间内进行。11. 权利要求6-10任一项的方法，包括下列步骤： a) 通过制备猪去氧胆酸的碱±金属盐及其随后的酸化进行的式I I的猪去氧胆酸的至 少一个纯化步骤，得到纯化的猪去氧胆酸. b) 通过用化0聞尋纯化的猪去氧胆酸处理至pH 8.5-9.5制备猪去氧胆酸钢； C)通过用选自酬溶剂、属于醋类的溶剂、醇、属于腊类的溶剂或它们的混合物的有机溶 剂再沉淀得到多晶型形式Fn的猪去氧胆酸钢。12. 权利要求11的方法，其中在步骤C)中，所述酬溶剂具有链C3-C6,所述属于醋类的溶 剂具有链C2-C5，所述醇溶剂具有链Ci-Cs，和/或所述属于腊类的溶剂具有链C2-C3。13. 权利要求11-12的方法，其中在步骤C)中，所述酬溶剂选自丙酬、甲基异下基酬 (MI服）、甲基乙基酬(MEK)或它们的混合物，所述属于醋类的溶剂选自乙酸乙醋、甲酸乙醋、 乙酸丙醋或它们的混合物，所述醇溶剂选自甲醇、乙醇、1-丙基醇（1-丙醇）、异丙基醇(2-丙 醇）、1-下醇、2-下醇、2-戊醇或它们的混合物，和/或所述属于腊类的溶剂选自乙腊、丙腊或 它们的混合物。14. 权利要求11-13任一项的方法，其中步骤C)在55-120°C的溫度下进行和/或所述步 骤c)在6-1 ο小时、优选6-8小时的时间内进行。15. 权利要求11-14任一项的方法，其中猪去氧胆酸的碱±金属盐是式III的猪去氧胆 酸的儀盐：16. 权利要求11-15任一项的方法，其中将步骤a)重复2次。17. 权利要求16的方法，其中在步骤a)结束时得到的式II的猪去氧胆酸具有99.5%- 99.9 %的化学纯度。18. 权利要求17的方法，其中在步骤b)结束时得到的猪去氧胆酸钢具有99.5 %-99.9 % 的化学纯度。19. 权利要求18的方法，其中在步骤C)结束时得到的猪去氧胆酸钢多晶型形式Fn具有 99.5 %-99.9 %的化学纯度。20. 药物组合物，包含如权利要求1-5任一项所定义的结晶多晶型形式FII的猪去氧胆 酸钢。21. 权利要求20的组合物，包含多晶型形式FII的猪去氧胆酸钢，其具有25μπι-425皿、优 选25皿-250皿且甚至更优选75皿-250皿的粒度测量值。22. 权利要求20-21任一项的组合物，用于口服、胃肠外、皮下、静脉内、肌内、鼻部、局部 (例如经皮或跨粘膜)或直肠施用。23. 权利要求1-5任一项的猪去氧胆酸钢的多晶型物II(FII)，用于治疗和/或预防动脉 粥样硬化性疾病。24. 权利要求20-22任一项的药物组合物，用于治疗和/或预防动脉粥样硬化性疾病。
【专利摘要】本发明的目的在于称作形式II(FII)的猪去氧胆酸钠(NaHDC)的新的无水多晶型结晶形式及其制备方法。这类方法能够得到无水多晶型形式II(FII)的猪去氧胆酸钠，其具有高化学和多晶型纯度。本发明还描述了称作形式I(FI)和形式III(Fill)的NaHDC的无水多晶型结晶形式、称作SI和SII的NaHDC的水合形式、分别与4个和8个水分子水合的NaHDC的结晶形式和无定形形式。
【IPC分类】C07J9/00, A61P9/10, A61K31/575
【公开号】CN105579462
【申请号】CN201480053373
【发明人】G·加尔迪, P·萨科, V·菲拉利
【申请人】化学药品与食品产品股份公司
【公开日】2016年5月11日
【申请日】2014年10月2日
【公告号】EP2857414A1, EP3030570A1, WO2015049657A1