一种奈妥吡坦中间体的合成方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种奈妥吡坦中间体的合成方法，属于医药和化工技术领域。 二、
【背景技术】
[0002]奈妥吡坦(Netupitant)是一种新药，用于预防癌症化疗开始后急性期与延迟期 (从化疗后25小时到120小时)产生的恶心和呕吐。结构式为：
[0003]
[0004] 其中，2-(3,5_双三氟甲基苯基)-2_甲基丙！ 是其关键的合成片段中 间体。目前，已知的2-(3,5_双三氟甲基苯基)-2-甲基丙酸合成方法有：
[0005] l、F.Hoffmann-La Roche公司Fabienne Hoffmann-Emery等人报道的路线：
[0006]
[0007] 该路线十分简短，且收率很高。但原料2-(3,5-双三氟甲基苯基）乙酸价格很高，且 大规模生产时容易有单甲基副产物出现。
[0008] 2、F.Hoffmann-La Roche公司Fabienne Hoffmann-Emery等人报道的路线：
[0009]
[0010] 该路线简洁，且收率很高。但第二步需要使用高压一氧化碳，操作安全性很差。
[0011 ] 3、Bayer Aktiengesellschaft等人报道的路线：
[0012]
[0013]该路线较长，且第一步收率较低。
[0014] 4、大橋雅夫等人报道的路线：
[0015]
[0016]该路线操作繁琐，且收率中等。 三、
【发明内容】
[0017] 本发明针对现有技术的不足，提供一种奈妥吡坦中间体的合成方法，本方法工艺 简单，成本低廉，操作安全，适用于工业化生产。
[0018] 本发明奈妥吡坦中间体的合成方法，具体是2-(3,5-双三氟甲基苯基)-2-甲基丙 酸的合成方法，包括如下步骤：
[0019] 1、将氰基乙酸盐
与3,5_双三氟甲基卤代
?于溶剂 中，惰性气体(氮气或者氩气)置换空气并弱气流保护，在钯催化剂与有机磷配体的作用下
发生脱羧氰甲基化反应得到2-(3,5_双三氟甲基苯基)-乙谓 其中Μ表示碱 ；' 金属或碱土金属，X表示氯或溴；
[0020] 步骤1中所述氰基乙酸盐与3,5-双三氟甲基卤代苯的物质的量之比为0.8~1.2: 1〇
[0021] 步骤1中所述溶剂为苯、甲苯、二甲苯、三甲苯、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基 乙酰胺、Ν-甲基吡咯烷酮、二乙二醇二甲醚、二乙二醇二乙醚、三乙二醇二甲醚、二丙二醇二 乙醚中的至少一种。所述溶剂的质量数与2-氰基-2-甲基丙酸盐的质量数之比为2~10:1。 [0022] 步骤1中所述钯催化剂为金属钯、乙酸钯、氯化钯、二（乙腈）二氯化钯、三氟乙酸 钯、三(二亚苄基丙酮）二钯、二聚烯丙基氯化钯、二（二亚苄基丙酮)钯中的至少一种。所述 钯催化剂的用量以钯计为2-氰基-2-甲基丙酸盐的物质的量的0.1%mol~1.0%mol。
[0023] 步骤1中所述有机磷配体为三苯基膦、三环己基膦、三叔丁基膦、2-二环己基膦-2， 4，6-三异丙基联苯、2-双环己基膦-2 '，6 ' -二甲氧基联苯、2-(二叔丁基膦基)联苯、2-(二环 己基膦基)联苯、2-二环己基膦-2-(N，N-二甲基胺基)联苯、9，9-二甲基-4，5-二(二苯基膦 基)氧杂蒽、9,9_二甲基-4,5-二（二叔丁基膦基）氧杂蒽、2-二环己基膦-2'，6'_二异丙氧 基，1 联苯、（± )-2，2 双-(二苯勝基)_1，1 联萘、（± )_2，2双-(二对甲苯基勝基)-1，Γ-联萘和1，Γ-双(二苯基膦基)二茂铁中的至少一种。所述有机磷配体与钯催化剂物质 的量之比为1~3:1。
[0024] 步骤1中反应温度为120-160 °C，反应时间为12-24h。
[0025] 2、将2-(3,5_双三氟甲基苯基)-乙腈加入溶剂中，在碱的存在下，于100-150°C将 2-(3,5-双三氟甲基苯基)-乙·
t变为2-(3,5-双三氟甲基苯基)-乙酸盐， 降温至常温后通过硫酸或者盐酸(硫酸质量浓度为5%-98%，盐酸质量浓度为5%-36% )酸 化至pH值<3,过滤后得到2-(3,5_双三氟甲基苯基)-2-甲基丙
[0026]步骤2中所述溶剂为水、醇类中的至少一种，优先高沸点多元醇，进一步优选乙二 醇、丙三醇中的至少一种。所述溶剂的质量数与2_( 3，5-双三氟甲基苯基）乙腈的质量数之 比为1~10:1。
[0027]步骤2中所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡中的至少一种。所述碱的质量数 为2-(3,5_双三氟甲基苯基）乙腈质量数的1-10倍。
[0028] 3、将2-(3,5_双三氟甲基苯基）乙酸加入四氢呋喃中，控制温度在-35°C以下加入 烷基锂进行锂化，随后控制同样温度下再加入甲基化试剂，将2-(3,5_双三氟甲基苯基）乙 酸转变为2_( 3，5-双三氟甲基苯基)-2-甲基丙
[0029]步骤3中四氢呋喃的质量数为2-(3,5_双三氟甲基苯基）乙酸质量数的1-10倍。 [0030] 步骤3中所述烷基锂为正丁基锂、叔丁基锂、异丙基锂、甲基锂中的至少一种。所述 烷基锂的摩尔量为2-(3，5-双三氟甲基苯基）乙酸摩尔量的2-3倍。
[0031]步骤3中所述甲基化试剂为碘甲烷或硫酸二甲酯。所述甲基化试剂的摩尔量为2-(3，5-双三氟甲基苯基）乙酸摩尔量的2-5倍。
[0032] 反应路线如下：
[0033]
[0034] 与已有技术相比，本发明的有益效果体现在：
[0035] 本发明制备方法避免了剧毒类甲基化试剂(例如碘甲烷，硫酸二甲酯）的使用，整 个体系绿色安全，不需要低温反应，降低了生产的难度;提高了反应收率降低了成本，有很 大的经济效益。 四、【具体实施方式】
[0036] 为了进一步了解本发明，下面结合实施例对本发明优选实施方案进行描述，但是 应当理解，这些描述只是为进一步说明本发明的特征和优点，而不是对本发明权利要求的 限制。
[0037] 实施例1:
[0038] 1、氰基乙酸钠的制备：
[0039] 50L玻璃釜中加入25L乙醇，搅拌加入1.60kg氢氧化钠(40.Omol)，搅拌待冷却至室 温后，滴加4.5kg氰乙酸乙酯(40.0 mo 1)和10L乙醇组成的溶液，滴加完毕后搅拌反应2h;反 应液旋干，固体用少量无水乙醇洗后，50°C烘干，得到4.0kg氰基乙酸钠，摩尔收率93%。
[0040] 2、2-( 3，5-双三氟甲基苯基）乙腈的制备：
[0041] 5L玻璃釜洗干净，烘干，在氮气流下加入2kg二甲苯，开启搅拌，氮气吹扫脱气 15min后，搅拌下加入750g 3,5-双三氟甲基溴苯（2.56111〇1)、30(^氰基乙酸钠（2.8111〇1)、 2.(^三（二亚苄基丙酮）二钯（2.18111111〇1，0.17111〇1%)、6.28 9,9-二甲基-4,5-二（二苯基膦 基)氧杂蒽（13mmol，0.51mol% );在氮气流下，将反应体系温度逐步升温至145°C反应20h， 然后将反应体系降至室温，过滤除去反应产生的氯化钠，滤液旋干回收三甲苯，得到450g浓 缩残余物，为2_(3，5-双三氟甲基苯基）乙腈粗品，GC检测纯度为90%，收率63%。
[0042] 3、2_(3,5_双三氟甲基苯基）乙酸的制备：
[0043] 50L玻璃反应釜中加入20kg乙二醇，搅拌加入5kg Κ0Η，溶解降温后，加入3.3kg2- (3,5-双三氟甲基苯基）乙腈粗品（GC纯度92%，12mo 1 )，密封，出气口接出气管至尾气吸收 池(反应放氨气），搅拌下逐步升温至135°C，反应约12h直至几乎不再有氨气放出，体系降至 室温；向反应体系中加入30kg去离子水，离心去除少量固体不溶物，滤渣用去离子水洗涤后 与滤液合并，并再用50kg去离子水稀释，而后用盐酸调节pH值至1，析出大量固体，离心，得 至lj2-(3,5-双三氟甲基苯基）乙酸粗品（折干后GC纯度95%)，将粗品溶于2倍质量的甲苯中， 搅拌加热回流共沸除水，直至不再有水除去;体系降温结晶，离心，母液浓缩至1/3后，再结 晶，离心，合并两次结晶，于50°(：真空干燥，得到2.421^2-(3,5-双三氟甲基苯基）乙酸(6〇 纯度98.6%)，摩尔收率73%。
[0044] 4、2-(3,5_双三氟甲基苯基)-2_甲基丙酸的制备：
[0045] 氮气保护下，将lkg 2-(3,5-双三氟甲基苯基）乙酸(纯度98%，3.5mol)溶于15L的 四氢呋喃溶液中，搅拌下降温至-5 0 °C，将4.5 L正丁基锂的正己烷溶液（2.5 m ο 1 / L， 11.25mol)小心的滴加至反应液中，控制反应体系温度不超过-35°c。正丁基锂滴加完毕后， 加入1. lkg碘甲烷(7.7mo 1 )，滴加完毕后，逐渐升至室温，继续搅拌反应5h。而后加入10 %盐 酸淬灭反应，并调节pH值小于3。分液，水层用乙酸乙酯萃取，合并有机层，有机层浓缩干得 粗品。