将粗品溶于2倍质量的甲苯中，搅拌加热回流共沸除水，直至不再有水除去;体系降温 结晶，离心，母液浓缩至1/3后，再结晶，离心，合并两次结晶，于50°C真空干燥，得到0.85kg 2-(3,5-双三氟甲基苯基)-2-甲基丙酸(GC纯度95.8%)，摩尔收率77%。
[0046] 结构表征：? NMR(CDCl3,400MHz)12-10(broad，lH)，7.85(s，2H)7.81(s，lH)，1.69 (s，6H);mp 105-107°C。
[0047] 实施例2:
[0048] 1、氰基乙酸钾的制备：
[0049] 50L玻璃釜中加入25L乙醇，搅拌加入1.576kg氢氧化钾（39.4mol)，搅拌待冷却至 室温后，滴加4.5kg氰乙酸乙酯(40.0 mol)和10L乙醇组成的溶液，滴加完毕后搅拌反应2h; 反应液旋干，固体用少量无水乙醇洗后，50°C烘干，得到4.6kg氰基乙酸钾，摩尔收率93%。 [0050] 2、2-( 3，5-双三氟甲基苯基）乙腈的制备：
[0051] 5L玻璃釜洗干净，烘干，在氮气流下加入2kg二甲苯，开启搅拌，氮气吹扫脱气 15min后，搅拌下加入750g3,5-双三氟甲基溴苯(2.56mol)、300g氰基乙酸钠（2.8mol)、2.0g 三(二亚苄基丙酮)二钯（2.18111111〇1，0.17111〇1%)、6.28 9,9-二甲基-4,5-二(二苯基膦基)氧 杂蒽（13mmol，0.51mol% );在氮气流下，将反应体系温度逐步升温至145°C反应20h，然后将 反应体系降至室温，过滤除去反应产生的氯化钠，滤液旋干回收三甲苯，得到450g浓缩残余 物，为2_(3，5-双三氟甲基苯基）乙腈粗品，GC检测纯度为90%，收率63%。
[0052] 3、2_(3,5_双三氟甲基苯基）乙酸的制备：
[0053] 50L玻璃反应釜中加入20kg乙二醇，搅拌加入5kg Κ0Η，溶解降温后，加入3.3kg2- (3,5-双三氟甲基苯基）乙腈粗品（GC纯度92%，12mo 1 )，密封，出气口接出气管至尾气吸收 池(反应放氨气），搅拌下逐步升温至135°C，反应约12h直至几乎不再有氨气放出，体系降至 室温；向反应体系中加入30kg去离子水，离心去除少量固体不溶物，滤渣用去离子水洗涤后 与滤液合并，并再用50kg去离子水稀释，而后用盐酸调节pH值至1，析出大量固体，离心，得 至lj2-(3,5-双三氟甲基苯基）乙酸粗品（折干后GC纯度95%)，将粗品溶于2倍质量的甲苯中， 搅拌加热回流共沸除水，直至不再有水除去;体系降温结晶，离心，母液浓缩至1/3后，再结 晶，离心，合并两次结晶，于50°(：真空干燥，得到2.421^2-(3,5-双三氟甲基苯基）乙酸(6〇 纯度98.6%)，摩尔收率73%。
[0054] 4、2-(3,5_双三氟甲基苯基)-2_甲基丙酸的制备：
[0055] 氮气保护下，将lkg2-(3,5-双三氟甲基苯基）乙酸（纯度98%，3.5mol)溶于15L的 四氢呋喃溶液中，搅拌下降温至-5 0 °C，将4.5 L正丁基锂的正己烷溶液（2.5 m ο 1 / L， 11.25mol)小心的滴加至反应液中，控制反应体系温度不超过-35°C。正丁基锂滴加完毕后， 加入1. lkg碘甲烷(7.7mo 1 )，滴加完毕后，逐渐升至室温，继续搅拌反应5h。而后加入10 %盐 酸淬灭反应，并调节pH值小于3。分液，水层用乙酸乙酯萃取，合并有机层，有机层浓缩干得 粗品。将粗品溶于2倍质量的甲苯中，搅拌加热回流共沸除水，直至不再有水除去;体系降温 结晶，离心，母液浓缩至1/3后，再结晶，离心，合并两次结晶，于50°C真空干燥，得到0.85kg 2-(3,5-双三氟甲基苯基)-2-甲基丙酸(GC纯度95.8%)，摩尔收率77%。
[0056] 结构表征：同实施例1。
[0057]以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对 于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行 若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。
[0058]对所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。 对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的 一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明 将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一 致的最宽的范围。
【主权项】
1. 一种奈妥吡坦中间体的合成方法，其特征在于包括如下步骤： (1) 将氰基乙酸?与3,5-双三氟甲基卤代苯溶于溶剂中，惰 性气体保护，在钯催化剂与有机磷配体的作用下于120-160 °C反应12-24h得到2-(3,5-双三 氟甲基苯基)-乙腈;其中Μ为碱金属或碱土金属，X为氯或溴； (2) 将2-(3,5-双三氟甲基苯基）-乙腈加入溶剂中，在碱的存在下，于100-150°C将2-(3,5_双三氟甲基苯基)-乙腈转变为2-(3,5_双三氟甲基苯基)-乙酸盐，降温至常温后通过 硫酸或者盐酸酸化至pH值< 3，过滤后得到2-(3，5-双三氟甲基苯基)-2-甲基丙酸； (3) 将2-(3，5-双三氟甲基苯基）乙酸加入四氢呋喃中，控制温度在-35°C以下加入烷基 锂进行锂化，随后控制同样温度下再加入甲基化试剂，将2-(3,5_双三氟甲基苯基）乙酸转 变为2-(3,5_双三氟甲基苯基)-2-甲基丙酸。2. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于： 步骤（1)中所述氰基乙酸盐与3，5-双三氟甲基卤代苯的物质的量之比为0.8~1.2:1。3. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于： 步骤（1)中所述溶剂为苯、甲苯、二甲苯、三甲苯、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙 酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二乙二醇二甲醚、二乙二醇二乙醚、三乙二醇二甲醚、二丙二醇二乙 醚中的至少一种;所述溶剂的质量数与2-氰基-2-甲基丙酸盐的质量数之比为2~10:1。4. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于： 步骤（1)中所述钯催化剂为金属钯、乙酸钯、氯化钯、二（乙腈)二氯化钯、三氟乙酸钯、 三(二亚苄基丙酮)二钯、二聚烯丙基氯化钯、二(二亚苄基丙酮)钯中的至少一种;所述钯催 化剂的用量以钯计为2-氰基-2-甲基丙酸盐的物质的量的0 · 1 % mo 1~1 · 0 % mo 1 〇5. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于： 步骤（1)中所述有机磷配体为三苯基膦、三环己基膦、三叔丁基膦、2-二环己基膦-2，4， 6_三异丙基联苯、2-双环己基膦-2 '，6 二甲氧基联苯、2-(二叔丁基膦基)联苯、2-(二环己 基勝基)联苯、2-二环己基勝_2_ (N，N-二甲基胺基)联苯、9，9-二甲基-4，5-二(二苯基勝基） 氧杂蒽、9,9_二甲基-4,5-二(二叔丁基膦基)氧杂蒽、2-二环己基膦-2'，6'_二异丙氧基-1， 1， _联苯、（± )_2，2双-(二苯勝基)_1，1 联萘、（± )_2，2双-(二对甲苯基勝基)_1，1 联萘和1，Γ-双(二苯基膦基)二茂铁中的至少一种;所述有机磷配体与钯催化剂物质的量 之比为1~3:1。6. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于： 步骤(2)中所述溶剂为水、醇类中的至少一种;所述溶剂的质量数与2-(3,5-双三氟甲 基苯基）乙腈的质量数之比为1~10:1。7. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于： 步骤(2)中所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡中的至少一种;所述碱的质量数为 2-(3,5-双三氟甲基苯基）乙腈质量数的1-10倍。8. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于： 步骤(3)中四氢呋喃的质量数为2-( 3，5-双三氟甲基苯基）乙酸质量数的1-10倍。9. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于： 步骤(3)中所述烷基锂为正丁基锂、叔丁基锂、异丙基锂、甲基锂中的至少一种;所述烷 基锂的摩尔量为2-(3,5-双三氟甲基苯基）乙酸摩尔量的2-3倍。10. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于： 步骤(3)中所述甲基化试剂为碘甲烷或硫酸二甲酯;所述甲基化试剂的摩尔量为2-(3， 5_双三氟甲基苯基）乙酸摩尔量的2-5倍。
【专利摘要】本发明公开了一种奈妥吡坦中间体的合成方法，是将氰基乙酸盐与3,5-双三氟甲基卤代苯溶于溶剂中在钯催化剂与有机磷配体的作用下发生脱羧氰甲基化反应得到2-(3,5-双三氟甲基苯基)乙腈，而后通过碱转化氰基为羧基得到2-(3,5-双三氟甲基苯基)乙酸，再与甲基化试剂反应得到目标产物。本发明提供的合成中间体的方法操作简单，且原料便宜易得，合成容易，不会发生副反应，具有较高的产率。
【IPC分类】C07C51/353, C07C57/58
【公开号】CN105601495
【申请号】CN201610101663
【发明人】邓晋, 傅尧, 汪鹏, 丁帆, 徐强, 徐海, 余三喜, 丁飞焦, 吴江江, 黄力刚, 吴茹蕊
【申请人】合肥利夫生物科技有限公司
【公开日】2016年5月25日
【申请日】2016年2月24日