流体组织增强组合物和方法

专利名称：流体组织增强组合物和方法
流体组织增强组合物和方法交叉引用本申请是2006年3月13日提交的名称为"流体组织增强组合 物和方法"的美国申请11/276759的部分继续申请，该申请通过引用 全部并入，且申请人根据35 USC § 120要求该申请的优先权。
背景技术：
在过去二十年，医疗技术已经发展到能够使人们大大地改善其身 体外貌的水平。某些医学美容技术依赖于组织增强材料(如皮肤填充 剂)的使用。例如，皮肤填充剂是^皮注入到病人体内以减少面部线条 和皱紋的出现的药剂。与用于麻痹产生皱紋的面部肌肉的肉毒杆菌毒 素(例如Botox品牌的)不同，填充剂^皮注入到面部皱紋和沟痕下面， 从而按字面理解，把它们填起来。目前的填充剂具有两个缺点。第一，病人和医生都认为皮肤填充 剂的有效期(即通过注入皮肤填充剂进行的美学矫正的维持时间)太 短。例如，通过注入填充剂"矫正，，鼻唇沟的病人在3-5个月后当他 们的鼻唇沟开始再次出现时会变得非常忧虑。因为注入皮肤填充剂是 很痛苦的，有时引起瘀伤，而且对病人很不方便，因此，如果填充剂 的有效期能够延长到两倍、三倍或者也许进一步延长到四倍，那么对 填充剂的商业需要将急剧地增长。第二，填充剂是以无定形(无固定形状)的糊料的形式注入的， 这使得医生难以在人体表面设计出特定的外貌特征，比如完美的隆颏 或颧骨增高术，因为糊料不能够保持 一 定的位置/形状以模拟天然的下 巴脂肪垫或人颧骨结构的圆形弧线。尽管有经验的医生能够注入填充 剂以进行特定形式的面部矫正(如填充鼻唇沟、丰唇)，但医生们难以， 甚至多半是不可能的，塑造出所谓的完美的下巴，因为填充剂不足以
勾画出赋予真实外观的下巴形状的轮廓。正因为如此，目前用于隆颏块塑料植入物塞入下巴部位。类似地，颧骨增高目前主要地不是通过 可注射的填充剂，而是通过利用手术和全身麻醉插入塑料植入物实现 的。因此，现在需要具有更高性能的填充剂，如保持复杂的外形轮廓 的填充剂，和代替需要麻醉的手术方法的方法。发明内容本发明提供能够被注入并在原位成形的组织增强组合物和方法， 且在另 一 个方面中，提供能够按照预定的形状成形的组织增强组合物 和方法。这克服了需要手术的固体植入物的缺点以及未聚合水凝胶单 体溶液的缺点(如在聚合反应之前固态程度不足以原位塑形)，和进一 步的当前使用的皮肤填充剂的缺点(如缺乏持久性，以及缺乏以任意 水平的精确性塑形的能力)。本发明的材料和方法也可以特别设计以 选择特殊的体内机械性能和持久性性能。在另一个方面中，本发明提供扩展和提高现有皮肤填充剂组合物 的品质的组合物，其中提供了在与皮肤填充剂结合时可用于选择性地 "调节"或改变皮肤填充剂的机械性能和持久性性能的组合物和方 法。在本发明的一个方面中，提供了一种可注射组织增强组合物，包括a)能够在发生第一生理相容性引发事件时选择性硬化(solidifying) 的至少第一流体生物相容性组分；b)任选地能够在发生第二生理相容 性引发事件时选择性硬化的至少第二流体生物相容性组分，其中如果 所述第二流体生物相容性组分能够发生所述的选择性硬化，则不能够 在所述的第一生理相容性引发事件的条件下发生选择性硬化；和c) 任选地有效量的至少 一种止痛剂。在本发明的另 一个方面中，提供了 一种可注射组织增强组合物， 包括水凝胶形成组分，其能够，任选地在塑料模具存在下，在具有 选择性硬化，且可在原位选择性降解；和选自含胶原组分、含胶原衍 生物组分、含透明质酸组分、含透明质酸衍生物组分、含软骨素组分 和含软骨素衍生物组分的第二组分。在本发明的另 一个方面中，提供了 一种包括以下组分的组合物在制备用于治疗和美容目的的组织增强药剂中的用途a)能够在发生第 一生理相容性引发事件时选择性硬化的至少第 一 流体生物相容性组 分；b)任选地能够在发生第二生理相容性引发事件时选择性硬化的至 少第二流体生物相容性组分，其中如果所述第二流体生物相容性组分 能够发生所述的选择性硬化，则不能够在所述的第 一生理相容性引发 事件的条件下发生选择性硬化；和c)任选地有效量的至少一种止痛 剂。在本发明的再 一 个方面中，提供了 一种包括以下组分的模压组织 增强组合物在制备用于按照预定的形状进行治疗和美容目的的组织 增强的药剂中的用途至少一种水凝胶，至少一种皮肤填充剂和任选 的至少一种止痛剂。在本发明的另 一个方面中，提供了 一种包括以下组分的组织增强 材料在制备用于因治疗和美容目的将鼻梁的形状改变成预定形状的 药剂中的用途至少一种水凝胶，至少一种皮肤填充剂和任选的至少 一种止痛剂。在本发明的另一个方面中，提供了一种包括以下组分的 组织增强材料在制备用于治疗和美容面部塑型的药剂中的用途至少 一种水凝胶，至少一种皮肤填充剂；和任选的至少一种止痛剂。在本发明的又另 一个方面中，提供了 一种制备美容或治疗用的可 注射组织增强药剂组合物的方法，该组合物包括至少一种水凝胶，至 少 一种皮肤填充剂和任选的至少 一种止痛剂，其中增强组织的形状通 过以下方式确定将模具从外部置于覆盖着需要增强的组织的皮肤上 以对药剂施加外部压力，然后提高该可注射组织增强药剂组合物的硬 度(solidity)以呈现预定的形状。在本发明的另一个方面中，提供了一种制备用于面部塑型的美容 或治疗用可注射组织增强药剂组合物的方法，该组合物包括至少 一种 水凝胶，至少一种皮肤填充剂和任选的至少一种止痛剂；其中塑型的 面部的最终形状通过利用数字三维信息制备内表面包含最终塑型的 面部的精确外形尺寸的模具而预先确定，其中该模具从外部施加于可 注射组织增强药剂上，且其中该组织增强药剂在发生生理相容性的引 发事件时被原位硬化。在本发明的再一个方面中，提供了一种制备用于将鼻梁的形状改 变成预定形状的美容或治疗用模压组织增强组合物药剂的方法，该药 剂包括水凝胶，皮肤填充剂和任选的止痛剂，其中鼻梁的形状通过利 用具有预定形状的模具对所述药剂施加外部压力而确定，且其中增加 该组织增强组合物的硬度，从而该组织增强组合物保持模具内表面的 形状。在本发明的再一个方面中，提供了一种制备美容或治疗用的可注 射组织增强药剂组合物的方法，该组合物含有在光照射时发生交联的含未交联水凝胶的组分和透明质酸组分，及任选的至少 一种止痛剂； 其中增强的组织的形状通过在所述药剂上施加外部压力，然后将该组 合物暴露于光中以交联含有水凝胶的组分而确定。在本发明的第三个方面中，提供了 一种主要由水凝胶和包含透明 质酸的皮肤填充剂组成的光填充剂。在本发明的另一个方面中，提供了一种试剂盒，该试剂盒包括含 有光聚合的水凝胶形成组分的第一预填充注射器和含有皮肤填充剂 的第二预填充注射器，及任选的透明模具，其中所述模具的内表面为 身体部分的形状。在本发明的又另 一个方面中，提供了 一种按照预定形状增强组织 的方法，包括向需要增强的组织注入模压组织增强组合物；从外部向 覆盖需要增强的组织的皮肤上施加模具，其中该模具的内部凹面为预 定形状，从而组织增强材料使得皮肤与模具的内部凹面接触；和增加 该组织增强材料的硬度，从而该组织增强材料保持从外部施加的模具 的内部凹面的形状。在本发明的另一个方面中，提供了一种将鼻梁的形状改变成预定
形状的方法，包括在具有预定形状的模具内表面存在的情况下向鼻梁 注入模压组织增强组合物；和增加该组织增强材料的硬度，从而该组 织增强组合物保持模具的内表面的形状。在本发明的再一个方面中，提供了一种面部塑型的方法，包括通 过利用数字三维信息制备内表面包含最终塑型的面部的精确外形尺寸的模具而预先确定塑型的面部的最终形状；注入能够利用生理相容 的引发事件原位增加硬度的组织增强材料并利用模具作为基准以形 成塑型的面部的形状；应用生理相容的引发事件以增加组织增强材料 的硬度，从而保持模具的内表面的形状。在本发明的又另一个方面中，提供了一种增强组织的方法，具有 以下步骤皮下注入能够在发生生理相容的引发事件时硬化的本发明 的组合物；在注入的组合物上施加外部压力以确定增强组织的形状； 及应用生理相容的引发事件以使该组合物硬化。在本发明的另一个方面中，提供了一种增强组织的方法，包括皮 下注入含有在光照射时发生交联的含未交联水凝胶的组分和透明质 酸组分的组合物；及将该组合物暴露于光中以交联该水凝胶。在本发明的又另 一个方面中，提供了 一种制备美容或治疗药剂的 方法，其中在光照射时发生交联的含未交联水凝胶的组分和透明质酸 组分以单次使用剂量包装于独立的容器中。在本发明的另 一个方面中，提供了 一种制备和使用模具确定组织 增强的形状的方法。在本发明的某些实施方式中，所述模具采用能够 将预定形状的三维坐标传输到制备出反映该三维坐标的实体模具的 装置的计算机程序进行预制备。在某些实施方式中，所述模具在应用 模压组织增强材料之前施加到皮肤上。在某些实施方式中，所述模具 在应用模压组织增强材料的同时施加到皮肤上。在本发明的另一个方面中，提供了一种预期提供收费治疗服务的 商业方法。该服务可以由卫生保健提供者直接向病人提供。该商业方 法设想为向组织增强服务的提供者提供定制的组织增强试剂盒的基 于计算机的方法。 本发明还包括 一 种向特定的病人提供定制的组织增强试剂盒的 商业方法，包括向接受计算机传输包含有特定病人的组织增强区域所 需要的形状的三维坐标的计算机文件和包含有组织增强材料需要的 机械和持久性性能的计算机文件，其中所述信息用于制备由提供者在 特定病人身上使用的定制的组织增强试剂盒。如此提供的试剂盒包含 具有预定的组织增强形状的模具、能够按照上述传输的计算机文件在 原位选择性硬化且具有预先选择的持久性和机械性能的可注射的组 织增强材料。在本发明的某些实施方式中，所述第一流体生物相容性组分为水 凝胶形成组分。在本发明的另外的实施方式中，所述水凝胶形成组分中，所述水凝胶形成组分或光聚合的水凝胶形成组分选自聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)及其共聚物、聚乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)、 聚乙二醇二丙烯酸酯(PEG-DA)、聚环氧乙烷(PEO)、聚环氧丙烷-环氧 乙烷加聚物(Pluronic)(PEO-PPO-PEO)、聚环氧乙烷二丙烯酸酯 (PEODA)、聚环氧烷、聚乙二醇、聚氧化乙烯、部分或完全水解的聚 乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚t-乙基噁唑啉、聚环氧乙烷-聚环氧丙烷 嵌段共聚物(泊洛沙姆(poloxamer)和美罗沙波(meroxapol))、丙二醇、 1,3-丙二醇、单-、二-和三-聚氧乙烯甘油、单-和二-聚氧乙烯丙二醇及 单-和二-聚氧乙烯1，3-丙二醇，聚氧乙烯山梨醇、聚氧乙烯葡萄糖， 聚丙烯酸、聚曱基丙烯酸、聚羟乙基曱基丙烯酸酯、聚羟乙基丙烯酸 酯、聚曱基烷基亚砜曱基丙烯酸酯、聚甲基烷基亚砜丙烯酸酯、聚马 来酸、聚丙烯酰胺、聚曱基丙烯酰胺、聚二曱基丙烯酰胺、聚N-异 丙基—丙烯酰胺，聚烯醇、聚N-乙烯内酰胺、聚N-乙烯己内酰胺、聚 乙二醇/聚N-异丙基丙烯酰胺，聚噁唑啉、聚曱基噁唑啉、聚乙基噁 唑啉、聚乙烯胺、聚丙烯酰胺(PAA)、泊洛沙胺(poloxamine)、羧曱基 纤维素和羟烷基纤维素的组。在另外的实施方式中，所述水凝胶形成组分包括衍生的聚乙二醇 单体。在本发明的某些实施方式中，水凝胶形成组分包括用二丙烯酸
酯衍生的聚乙二醇。在本发明的另外的实施方式中，所述水凝胶形成 组分或光聚合的水凝胶形成组分选自糖胺聚糖、多肽、蛋白质、多糖 和碳水化合物的组。在本发明的再另外的实施方式中，所述水凝胶形成组分选自透明质酸、硫酸软骨素A、硫酸软骨素C、硫酸皮肤素、 硫酸角质素、硫酸角质、几丁质、壳聚糖、聚蔗糖、葡聚糖、硫酸肝 素、肝素、藻酸盐、明胶、胶原、白蛋白或卵清蛋白、弹性蛋白、层 粘连蛋白、明胶和纤连蛋白的组。在本发明的某些实施方式中，所述 第一生物相容性组分包括一种以上的能够在发生第一生理相容的引 发事件时选择性硬化的流体生物相容性组分。本发明的某些实施方式中，所述第二组分是皮肤填充剂。本发明 的某些实施方式中，所述第二流体生物相容性组分或皮肤填充剂包括 细胞外基质蛋白、细胞外基质多糖或细胞外蛋白多糖。在本发明的其 它实施方式中，所述至少第二流体生物相容性组分或皮肤填充剂选自 胶原、透明质酸、弹性蛋白、层粘连蛋白、纤连蛋白、硫酸软骨素、 硫酸角蛋白、透明质酸、硫酸乙酰肝素、硫酸软骨素、直链淀粉、麦 芽糊精、支链淀粉、淀粉、葡聚糖、肝素、硫酸皮肤素、硫酸葡聚糖、 戊聚糖多硫酸酯和壳聚糖的组。在本发明的某些实施方式中，所述至 少第二流体生物相容性组分或皮肤填充剂为透明质酸。在本发明的其它实施方式中，所述第二流体生物相容性组分或皮肤填充剂选自含聚 氨基酸组分、多糖组分和糖蛋白组分。在某些实施方式中，本发明的 组合物包含一种以上的这些材料。在本发明的某些实施方式中，所述第一流体生物相容性组分在光 存在的情况下选择性地硬化。在本发明的某些实施方式中，所述水凝 胶在光存在的情况下选择性地硬化。在某些实施方式中，所述第二流 体生物相容性组分在光存在的情况下硬化。在本发明的另外的实施方 式中，所述皮肤填充剂在光存在的情况下硬化。在本发明的再另外的 实施方式中，增加组织增强材料的硬度是通过光源引发的。在本发明 的某些实施方式中，光选自紫外光和可见光的组。在本发明的某些实 施方式中，光具有约400-550nm的波长。在本发明的某些实施方式中，
光照射是透皮的。在本发明的某些实施方式中，光是在皮下应用的。在本发明的某些实施方式中，所述模压组织增强材料包括水凝胶 和透明质酸。在本发明的某些实施方式中，所述模压组织增强材料包 括水凝胶和皮肤填充剂。在本发明的另外的实施方式中，所述组织增 强组合物进一步包括交联引发剂。在本发明的另外的实施方式中，化 学引发剂引起热聚合、光聚合、氧化还原聚合、原子转移聚合、阳离 子聚合、阴离子聚合、配位聚合、开环聚合和/或易位聚合反应。在本 发明的某些实施方式中，所述化学引发剂选自4-苯曱酰苯曱酸、[(9-氧代-2-石克p塞吨基)-氧]乙酸([(9-oxo-2-thioxanthanyl)-oxy]acetic acid)、2-羟基噻吨酮、乙烯基氧曱基二苯乙醇酮曱基醚 (vinyloxymethylbenzoin methyl ether)，吖卩定;度、乙曙红、曙红Y、曙 红B、赤藓红、荧光黄、亚曱绿、亚甲蓝、焰红染冲牛(phloxime)、核 黄素、玫瑰红、硫堇、黄。票呤染料(xanthinedye)、 4,4，-偶氮双(4-氰基 戊)酸和2,2-偶氮双[2-(2-咪唑啉-2-基)丙烷]二盐酸盐、4,4，-偶氮双(4-氰基戊)酸和2,2-偶氮双[2-(2-咪唑啉-2-基)丙烷]二盐酸盐的组。在本发明的某些实施方式中，所述可注射组织增强组合物包括水 凝胶和皮肤填充剂。在本发明的某些实施方式中，所述第一流体生物 相容性组分在化学引发剂存在的情况下选择性地硬化。在本发明的某 些实施方式中，所述第一流体生物相容性组分在热引发剂存在的情况 下选择性地硬化。在本发明的某些实施方式中，所述水凝胶在化学引 发剂存在的情况下选择性地硬化。在某些实施方式中，所述第二流体 生物相容性组分在化学引发剂存在的情况下硬化。在本发明的另外的 实施方式中，所述皮肤填充剂在化学引发剂存在的情况下硬化。在本发明的再另外的实施方式中，所述水凝胶形成组分被衍生化 以在基本穿透表皮下面的哺乳动物皮肤的光波长存在的情况下选择性地硬化；且所述第二流体生物相容性组分基本不能在穿透人体皮肤 的光波长存在的情况下选择性地硬化。在本发明的某些实施方式中， 生理相容的引发事件是光。在本发明的某些实施方式中，所述水凝胶形成组分可在原位选择
性地降解。在本发明的某些实施方式中，所述水凝胶形成组分能够在 生理条件下光引发硬化且能够在原位选择性地降解。在本发明的某些生物相容的降解剂在原位选择性地降解。在本发明的某些实施方式 中，选择性的降解被用于逆转组织增强过程。在另外的实施方式中， 所述水凝胶形成组分随着时间在原位选择性地降解。在本发明的再另 外的实施方式中，所述第二流体生物相容性组分通过施用生物相容的 降解剂在原位选择性地降解。在本发明的另外的实施方式中，所述组 织增强材料是能够可控地降解的水凝胶形成组合物。在本发明的某些实施方式中，所述可注射组织增强组合物或模压 组织增强材料进一 步包括一种或多种止痛剂。所述止痛剂选自利多卡 因、曱哌卡因、丁哌卡因、普鲁卡因、氯普鲁卡因、依替卡因、丙胺 卡因、达克罗宁、海克卡因、普鲁卡因、可卡因、氯胺酮、吗啡、普莫卡因、异丙酚(propophol)、苯酚、纳洛酮、甲基哌啶、布托啡诺或 喷他佐辛、或吗啡-6-葡糖苷酸、可待因、二氢可待因、二乙酰吗啡、 右旋丙氧吩、哌替啶、芬太尼、阿芬太尼、阿法罗定、丁丙诺啡、右 吗拉胺、地芬诺酯、地匹哌酮、海洛因(二醋吗啡)、氩可酮(二氢可待 因酮)、氢吗啡酮(二氢吗啡酮)、左啡诺、美普他酚、美沙酮、美托酮 (甲基二氬吗啡酮)、纳布啡、羟考酮(二氢羟基可待因酮)、羟吗啡酮(二 氢羟基吗啡酮)、苯吗庚酮、非那佐辛、瑞芬太尼、曲马多、丁卡因 及其药物上可接受的盐的组。在本发明的另外的实施方式中，所述止 痛剂是利多卡因或其药物上可接受的盐。在本发明的再另外的实施方 式中，所述组织增强组合物包括一种以上的止痛剂。在本发明的某些实施方式中，所述组合物包括一种或多种选自颗 粒物质、治疗成分、医疗装置、电子装置、活细胞、颜料、酶抑制剂 和酶的部分。在本发明的某些实施方式中，组合物中所述第一流体生物相容性 组分与所述第二流体生物相容性组分的比率在约1:2至约l:10w/w的 范围内。在本发明的某些实施方式中，所述水凝胶与所述皮肤填充剂 的比率在约1:2至约l:10w/w的范围内。在本发明的某些实施方式中， 组合物中的成分比率可以进行变化以改变增强的组织的硬度。在本发 明的某些实施方式中，所述组织增强组合物可以包括超过1、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9或10种不同的单体。在本发明的方法中，达到提高的 凝固的时间少于10、 9、 8、 7、 6、 5、 4、 3、 2分钟且可能少于一分 钟。在本发明的某些另外的实施方式中，提供了主要由水凝胶和包含 透明质酸的皮肤填充剂组成的光填充剂。在本发明的再另外的实施方 式中，所述组织增强组合物用于制备美容和治疗的组织增强的药剂。采用本发明的组合物和方法增强的组织包括皮肤组织增强，线 条、折痕、皱紋、小的面部凹陷、唇裂等的填充，特别是在面部和颈 部；由于老化或疾病导致的小缺陷的矫正，包括在手和足、手指和脚 趾上的缺陷；声带或声门的增强以恢复语音；睡眠线(sleep line)和表 情线(expression line)的皮肤填充；由于老化损失的皮肤和皮下组织的 替换；丰唇；眼睛周围的眼角皱紋和眶下沟的填充；丰胸或阴茎增粗； 隆颏；丰颊和/或隆鼻；由于例如过度吸脂或其它外伤造成的皮肤或皮 下软组织凹痕的填充；痤痴或外伤疤痕和皱缩的填充；胸部和/或臀部 的填充；鼻唇线、鼻眉线和眶下线的填充；骨增大和鼻软骨增强。本发明的各个不同方面提供了方法、组合物，包括试剂盒、以及 基于计算机的方法和系统。虽然发明内容部分列出了本发明的主要方面，下面给出的是提供的各种附加的方面和实施方式。 通过引用并入在本说明书中提到的所有出版物和专利申请在此通过引用并入， 就象各单独的出版物和专利申请被明确和个别地说明被通过引用并 入一样。
具体实施方式
I.术语
这里所用的术语"组织增强" 一般指的是向细胞或非细胞身体结 构(如脂肪组织、结締组织、肌肉组织、软骨組织或各组织的任意组 合)添加物质。这种组织可以是一般认为的软组织(如肌肉或脂肪)或硬 组织(如骨或软骨)。这里所用的术语"皮肤填充剂"是一种一般用在 如在表皮下面或真皮上面的皮肤区域的组织增强材料，且这种材料可 以皮下注射、真皮下或皮内注射或组合注射。这里所用的术语"光填充剂，，指的是可以利用光在原位硬化的组 织增强组合物。正如这里更详细地描述的，其优选包括经光引发聚合 的衍生化的水凝胶。根据所使用的光的波长和组织增强材料注入皮肤 外表面下方的深度的不同，该"光填充剂"组合物可以通过穿越皮肤 (即光源可以在皮肤外或皮肤内)的照射光(如紫外波长或红外波长)进 行透皮聚合，从而引发聚合反应。术语"交联"可以是将单元结合成复合化学分子(如蛋白质)的共 价或非共价结合。交联可以是分子间的或分子内的。这里原位交联表 示发生在施用位置的交联，例如，在流体组织增强组合物的注射部位。术语"水凝胶"指的是一类在水中溶胀且在水中不离解或解聚合 的聚合材料。它们可以由与聚合物混合的水溶性的 一种单体或多种单 体合成，且基本上是水不溶性的。水凝胶可以进行交联以形成互相贯 通的网状结构。"水凝胶前体，，表示未发生交联从而单体的或聚合的 材料不为基本上水不溶的形式的水凝胶材料。除非另外说明，说明书和权利要求书中使用的表示成分量、性质 如分子量、反应条件等等的所有数字应理解为在所有情况下以术语 "大约"进行修饰。这里描述的所有方法可以以任何合适的顺序执行，除非在这里和 其它地方清楚地通过文字作出相反的说明。这里提供的任何和所有实 例或示范性语言(如"例如")的使用仅意图更好地举例说明本发明， 而并不构成对另外要求的本发明的范围的限制。对本发明的限制。组的各个成员可以单独地提到或主张权利，或与组 中的其它成员或这里发现的其它元素形成任意组合。可以预期， 一个 组的一个或多个成员可以包含在一个组中或从组中删除。当任何这种 包含或删除发生时，除非特别说明，说明书在这里被认为包含该改变的组。II.组织增强和面部塑型本发明提供用于治疗和美容两种应用的组织增强的组合物和方料的可注射流体生物相容性材料，该软糊料然后发生原位交联以提供 可抵抗人体代谢破坏的聚合化组织增强。注入的组合物使用光或者化 学激活进行交联。所得到的交联组合物形成具有或者与注入的软糊料 相似的机械性能，或者，可选择地，进一步硬化的机械性能的材料。 这些交联的材料允许医生实施更高水平的控制以设计出具有特定形 状和轮廓的形态特征。在所提供的某些方法中，所述材料在注入后被 原位模压成所需要的形状。在所提供的某些方法中，制备身体部分的 模具以为造型进行指导。这些耐久的组织增强形成具有极佳的体内耐 久性的美学矫正。这里也包括利用所提供的方法、模具和组合物的商 业方法。A.组织增强组合物这里的组合物可以包括一种或多种流体生物相容性组分，比如硅 酮和功能化硅聚合物、水凝胶、透明质酸、胶原、聚乳酸、羟磷灰石 悬浮液、胶原物质以及自体移植、异体移植或移植的细胞和组织(如 死亡体的和自体的脂肪细胞或下面表1中描述的任何皮肤填充剂)。 所述材料可以用于增强嘴唇或鼻唇沟。持久和固定的物质可适合于矫 正医疗疤痕、矫正随年龄变化的皱缩(皮肤皱紋)。水凝胶通常由通过水溶性单体交联成水不溶性聚合物网络形成 的三维网状结构组成。水凝胶在组织工程领域得到特别的关注，因为 它们具有类似于组织的水分含量，这使得其能够输送营养物质和废 物。本发明提出了包括、主要包括或由皮肤填充剂比如任何已知的填 充剂(如由透明质酸组成的RestylaneTM)和可聚合成水凝胶的单体(如 PEG-二丙烯酸酯或曱基丙烯酸羟基亚乙基酯)溶液组成的组合物。在 某些情况下，聚合反应在暴露于光时引发。这些杂化材料在注射之前 具有与原始填充剂(如RestylaneTM)同样的机械/持久性性能，但在聚合 后具有增强的机械(如更硬)和持久性(即更长时间)性能。交联反应的卩1发可以使用各种物质和方法进行，如化学反应性的 或温度敏感的物质。光引发交联提供了一种快速和有效的交联注入的 流体材料以在体内形成水凝胶的方法，其具有有效的时间和空间控制，因此产生仅在暴露于特定波长的光之后具有更强的机械性能的材 料。例如，由重复的葡糖醛酸和N-乙酰半乳糖胺的二糖单元(在各二 糖上具有硫酸(SO"基团和羧基(COOH)基团)组成的硫酸软骨素可以用(曱基)丙烯酸酯基团修饰和进一步用使得能够进行交联的物质修 饰，而因此在光引发剂存在的情况下进行聚合反应。在某些情况下，光引发交联在原位发生。这使得能够用侵入性最 低的生物材料植入系统得到水凝胶形成。用于组织增强的光引发聚合 的优势在于类似于液体的组合物可以在注入到皮肤中后通过交联注 入的单体而进行聚合和硬化。透皮的光引发，即透过皮肤进行光照射，是一种使可光激活的单体原位交联成为聚合物的方式。因此本发明的组织增强组合物可以具有 一种或多种如下的性质(a) 在聚合前的充分的液体相容性，优选可模压或可延展，以能 够不需要通过手术安置到组织内，如通过注射；(b) 能够在生理条件下在原位选择性地增加硬度(如聚合或交联) 的性质，从而所选择的形状保持可控的一段时间；和(c) 具有可调的(即可控的)体内持久性和机械性能的性质。其它的在组织增强组合物中需要的品质是，组合物中的每种成分 具有可接受水平的生物相容性。虽然使用本发明的组合物可能存在痕 量的或某种程度的非生物相容性反应，可接受水平的非生物相容性反 应可以由医疗提供者，如治疗医生来确定。例如，可以选择特别有效 的光引发交联剂从而不需要过度的紫外光照射就能实现水凝胶(见下
面)的聚合，即使该特定的交联剂可能产生非生物相容性的效应，但 如果使用该试剂的益处超过了紫外光过度照射可能产生的危害，应可 以使用该特定的交联剂。更具体地说，本发明的组织增强组合物是可注射的，且包括a)能够在发生第 一 生理相容性引发事件时选择性硬化的至少第 一 流体生物相容性组分；和b)任选地能够在发生第二生理相容性引发事件时 选择性硬化的至少第二流体生物相容性组分，其中如果所述第二流体 生物相容性组分能够发生所述的选择性硬化，则不能够在所述的第一 生理相容性引发事件的条件下发生选择性硬化。该组合物可以进一步 包括有效量的至少一种止痛剂。在本发明的某些实施方式中，所述组 合物在光存在的情况下选择性硬化。本发明的组合物使用至少两种主要成分制备包括聚合骨架(或 共价连接的聚合骨架)(如水凝胶网络)的第一成分，和可由与该聚合骨 架不同的物质组成的第二成分(如皮肤填充剂)。第二成分圏闭在第一 成分(如水凝胶网络)中，但不与第一成分化学交联。第二成分可任选 地发生自身交联，但不与第一成分(如水凝胶网络)共价交联。可以选择性地提高本发明皮肤填充材料的持久性而不改变该皮 肤填充剂的化学完整性。也可以使水凝胶骨架(例如)能够可控地硬化 或液化或生物降解，从而在特定的条件(如温度、光、酶，见下面) 下，增强过程被逆转。通过这种方式，如果医疗提供者想要"重做" 该过程或者病人的骨结构发生改变而原先的增强不再适合，该材料可 以被安全地吸收而不需要通过手术移除。组织增强组合物可以包括一种或1、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9或10种以上的不同单体。因为优选使骨架(如水凝胶)与例如透明质酸或其它的更多皮肤填充剂成分不发生非特异性的交联，因此对交联组分 进行选择，其中各成分在不同的条件下被激活以进行交联。本发明的组合物中聚合骨架(如水凝胶)与皮肤填充剂的比率可以 低于l:l(以重量、体积或摩尔比例计)，其中少量的水凝胶包含较大量 的皮肤填充剂。在某些实施方式中，聚合骨架(如水凝胶)与皮肤填充
剂的比率低于1:2、 1:3、 1:4、 1:5、 1:6、 1:7、 1:8、 1:9或1:10(以重量、 体积或摩尔比例计)。在另外的情况下，该比率高于1:2、 1:3、 1:4、 1:5、 1:6、 1:8、 1:9或1:10(以重量、体积或摩尔比例计)。 1.水凝胶成分水凝胶是通过水溶性单体的交联形成的水不溶性三维网络。水溶 性单体交联形成水不溶性聚合物使得水凝胶能够"溶胀"和拓朴地捕获其它的组合物，如皮肤填充剂组合物，从而在皮肤填充剂中和皮肤 填充剂周围形成互相贯通的共价网络。出于本发明的目的，本发明的 水凝胶可以通过周围组织的水而原位形成。多种单体和聚合物及其组合可用于形成生物相容性水凝胶。合成的或天然的单体/聚合物都可以使用。可用的合成材料是聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)及其共聚物、聚 乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)。另外，如PEG-DA的单体可以与上面所 列的任何常用皮肤填充剂混合(如0.1% - 10%质量的填充剂可以与 PEG-DA的单体混合)。聚乙二醇二丙烯酸酯单体("PEG-二丙烯酯，，) 可以用作选择性定制组织增强材料的机械和持久性(耐久性)性能的起 点。合成水凝胶包括基于聚环氧乙烷(PEO)的聚合物且可以为共聚物， 如聚环氧丙烷-环氧乙烷加聚物(Pluronic)，其为聚环氧乙烷和聚环氧 丙烷的三嵌段共聚物(PEO-PPO-PEO),或经衍生化以能够进行光31发 交联，如聚环氧乙烷二丙烯酸酯(PEODA)。可用的合成聚合物的例子 包括，但不限于聚环氧烷、聚乙二醇、聚环氧乙烷、部分或完全水解 的聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚t-乙基噁唑啉、聚环氧乙烷-聚环氧 丙烷嵌段共聚物(泊洛沙姆和美罗沙波)、多元醇类如甘油、聚甘油(特 别是高度分支的聚甘油)、由一个或多个聚环氧烷取代的丙二醇和1,3-丙二醇，比如单—、二-和三-聚氧乙烯甘油、单-和二-聚氧乙烯丙二醇 及单-和二-聚氧乙烯1,3-丙二醇，聚氧乙烯山梨醇、聚氧乙烯葡萄糖， 丙烯酸聚合物及其类似物和共聚物，如聚丙烯酸、聚曱基丙烯酸、聚 羟乙基曱基丙烯酸酯、聚羟乙基丙烯酸酯、聚曱基烷基亚砜甲基丙烯 酸酯、聚曱基烷基亚砜丙烯酸酯，和/或具有额外的丙烯酸酯种类，如
氨乙基丙烯酸酯和单-2-(丙烯氧基)-乙基琥珀酸酯，聚马来酸、聚丙烯 酰胺类如聚丙烯酰胺本身、聚甲基丙烯酰胺、聚二曱基丙烯酰胺和聚 N—异丙基-丙烯酰胺，聚烯醇类如聚乙烯醇，聚N-乙烯内酰胺如聚乙晞吡咯烷酮、聚N-乙烯己内酰胺，和共聚物如其聚乙二醇/聚N-异丙基丙烯酰胺共聚物，聚噁唑啉，包括聚甲基噁唑啉和聚乙基噁唑啉，聚乙烯胺、聚丙烯酰胺(PAA)、泊洛沙胺、羧曱基纤维素和羟烷基纤 维素，如羟乙基纤维素和曱基羟丙基纤维素。可以采用各种不同的组 合及其更多的各种化学修饰形式或衍生物。可以使用功能化硫酸软骨素。天然的单体可以包括糖胺聚糖类，如透明质酸、硫酸软骨素A、 硫酸软骨素C、硫酸皮肤素、硫酸角质素、硫酸角质、几丁质、壳聚 糖及其衍生物。因此，尽管是非穷尽的，可用于水凝胶制备的天然单 体或聚合物的例子包括多肽、多糖或碳水化合物，如聚蔗糖、透明 质酸、葡聚糖、硫酸肝素、硫酸软骨素、肝素或藻酸盐、及蛋白质， 如明胶、胶原、白蛋白、卵清蛋白或其共聚物或混合物。纤维素类包 括纤维素和衍生物，葡聚糖类包括葡聚糖和类似的衍生物。细胞外基 质蛋白如胶原、弹性蛋白、层粘连蛋白、明胶和纤连蛋白包括所有天 然发现的各种各样的类型(如胶原I-IV)以及那些由重组来源制备和纯 化的同样的胶原。也可以使用纤维蛋白(一种在身体的伤口修复中具 有重要作用的天然产生的肽)和藻酸盐(一种源自海藻的包含甘露糖醛 酸和古罗糖醛酸的重复单元的多糖)。可以使用各种不同的组合，且 可以包括其化学修饰的形式、模拟物或衍生物。对于蛋白质，可以使 用重组形式、类似物、包含氨基酸模拟物的形式和其它各种蛋白质或 多肽相关的组合物。本发明的水凝胶可以适当地衍生化以提供在预先 选定的条件下的交联能力。特定的衍生作用在下面进一步讨论。2.皮肤填充剂成分一种或多种皮肤填充剂组分可以在那些目前用于人体的种类中 选择，例如力交原类、含透明质酸的组合物，这些组合物包含特定的物 质(羟磷灰石或其它的含钩颗粒)。 一种可用的皮肤填充剂是含透明质 酸的组分，如RestylaneTM牌的材料。皮肤填充剂组分可以从细胞外基质多糖(或蛋白多糖)或那些含细 胞外基质成分的物质中选择，例如细胞外基质蛋白质。皮肤填充剂组 分可以是皮肤填充剂的组合，例如包含重组胶原和重组透明质酸的组合。更宽泛地说，细胞外基质蛋白质可以是天然发现或通过重组手段 制造的，因此可以具有各种不同的随方法、重组DNA和如此产生的 有机体而产生的组分(如由生产有机体如酵母而来的N-端曱碌L氨酰残 基或糖基化模式)。细胞外基质蛋白质包括结构蛋白质胶原和弹性蛋 白。在人体中发现了许多种不同类型的胶原(19个不同类型)，胶原I-IV 型研究得最充分。对于人体中的使用，通常使用生物相容性的胶原， 优选人胶原，且更优选重组人胶原。该重组人胶原可以具有天然产生 的人胶原的全部或部分氨基酸序列。细胞结合或粘性细胞外基质蛋白 质包括层粘连蛋白和纤连蛋白。对于在人体内的生物相容性和限制疾 病传播，优选的是包含天然产生的人体蛋白质的全部或部分氨基酸序 列的重组蛋白质。细胞外基质蛋白质可以进行工程化以优化所需要的 性质，如预定的降解、凝胶化、相容性或其它持久性或机械性能。可 以对细胞外基质结合功能进行工程化，如"RGD，，结构或者模拟的或 相关的功能结构。皮肤填充剂组分还可以包括源自细胞外基质多糖的成分，包括透 明质酸、硫酸乙酰肝素、硫酸软骨素和硫酸角蛋白、直链淀粉、麦芽 糊精、支链淀粉、淀粉、葡聚糖、肝素、硫酸皮肤素、硫酸角质素、 硫酸葡聚糖、戊聚糖多硫酸酯和壳聚糖及其相应的衍生物。多糖可以 是蛋白多糖或结合到蛋白质结构上的糖结构的形式。 一种或多种多糖 或蛋白多糖可以一起使用，或者进一步其中的一种或多种可以与一种 或多种细胞外基质蛋白质组合使用。3,组织增强组合物的其它成分a.颗粒物质。颗粒物质可以混合以延长组织增强形成的美学矫正 的保持时间，以及可用作体积或填充密度剂。产生结构强度和耐久性 的材料，例如含钙的材料(如羟磷灰石)或含碳水化合物的材料(如几丁 质或壳聚糖)，可以作为颗粒物质。这种颗粒物质可以增加皮肤中聚 合材料的持久性。可以混合固体或半固体的微粒，如硅酮或脂质微粒， 以获得需要的稠度。刚性的凝胶材料也可以主要地形成颗粒材料。例如，气凝胶是与 凝胶相似的固态物质，其中液体成分被气体取代。结果是得到具有几 种显著特性的极低密度固体，最引人注意的是其作为绝缘体的效率。气凝胶通常包括99.8%的空气(或空置空间)，具有3mg/cn^的典型密 度。气凝胶是极易碎的，压力将导致该材料像玻璃一样碎裂。但是根 据制造技术的不同，气凝胶组合物可以承受其自身重量2000倍以上 的重量。通常，气凝胶具有由融合成簇的球形颗粒形成的枝状微结构。 这些簇一起形成具有典型地小于IOO纳米的孔的不规则碎片样结构串 的三维高度多孔结构。孔的平均尺寸和密度可以在制备过程中进行控 制。气凝胶本身是亲水性的，但对其表面的化学处理可以使它们变成 疏水性的。因此，生物相容气凝胶可以与本发明的组织增强材料结合 作为结构材料使用。可选择地，或者另外地，极度压力敏感的(通常 称为"易碎的")气凝胶组合物可适用于组织增强材料的选择性降解， 因为高压可以引起其碎裂，例如其可以随整体相互贯通的网络结构的 降解被释放到周围组织中。b.治疗组分。所述材料可以原位聚合而包含生物活性组分，如治完全合成的且不在自然界中产生的组分。例如，可以包括天然产生的 或合成的细胞外基质效应组分(如金属蛋白酶、金属蛋白酶抑制剂、 细胞外基质蛋白质和粘附相关分子)以促进各种治疗性介入，如举例 说，骨生成。因此根据治疗需要可能包括天然产生的或合成的生长因 子，如人或动物生长激素、成纤细胞生长因子、表皮生长因子、角质 细胞生长因子、骨细胞生长影响材料或其它组分。这些治疗组分可以 包含天然的人(或其它动物)氨基酸序列的全部或部分，且可以包括合 成组分，如冲莫拟肽区域。 C.医疗或其它装置。除化学组分外，可以在聚合反应之前向聚合 材料中引入多种装置。在一个方面中，本发明设想引入微型装置，如 泵，如用于追踪或识别的射频装置，用于确定体内成分水平(如胰岛 素水平或血糖水平)的纳米传感器，或其它用作传感器以向接收器传 送有关局部环境的信息的"微粒"。例如，具有一种或多种药物的储存库的微装置可以在流体组织增 强材料安置于需增强的组织之前或之后定位在流体组织增强材料中， 但要在这里所述的交联之前。药物的释放可以通过与编程的无线接收 器的通讯而触发。预编程的微处理器、遥控器或生物传感器可以用于 打开微储存库以实现复杂的化学释放模式。追踪装置包括插入用于动物管理的无线电标记的"标签"，如可以在远处位置读取或追踪的射频控制标记(如"RFID，，或"射频ID")。 因此，本发明包括涉及如RFID的"标签"的组合物和方法。方法包 括向动物注入包含这种RFID或其它识别标签的流体组织增强组合物 (如能够原位交联的水凝胶)，并原位硬化该组织增强组合物。如上所 述，透皮光引发可能是最有利的。RFID的使用可能是便利的(如出于 安全目的的个体识别标志)，或可用于维护孱弱个人(如体弱者、老人 或儿童)的安全。兽医学的应用可能是有价值的，例如宠物ID或追踪， 或用于农业目的，如识别;^文牧动物。使用目前的方法将如RFID装置的装置包被在本发明的组合物中 可能利于避免有害的生理反应，如对装置材料(如金属或合金)的免疫 或过壽丈反应。d.无细胞或有细胞。本发明的组合物和方法可以没有活细胞或可 以在聚合之前包含活细胞。例如，病人的自体细胞可以与流体组织增 强材料预混合。在注入和交联后，细胞将固定在交联的聚合物网络内。 这种类型的"脚手架"可能是或不是用于永久地安置组织增强材料的， 但可以临时地进行支持直到细胞整合到内源组织中。本发明的组合物和方法可以任选地用于原位组织发生。需产生的 组织包括脂肪、肌肉或软骨。由原位聚合的生物材料提供的三维结构
载体可以提供适于组织再生的环境。软骨组织也可以利用本发明的组 合物和方法发生。软骨组织已经是原位组织工程的主题。例如，某人可能希望进行组织增强以利用模具改造鼻子。利用组 织增强材料作为整合软骨前体细胞的脚手架从而鼻软骨的 一部分与 新形成的组织增强材料形成细胞结合，这可以提供非侵入性的美容的 或再造的鼻整形方法。在某些情况下，本发明的组合物可以形成体内细胞结合，从而，虽然离体(ex vivo )来源的细胞不作为可注射组合物的部分一起施用， 但在体内，细胞粘附在可注射组合物上并在其上生长。e.其它成分。其它成分可能成为组织增强组合物和方法的部分。 这些其它的成分可以伴随加入，或在注射时混合到液体聚合物中，或 者在液体聚合物注射后和原位交联前施用，或者在交联后施用。止痛剂。可以与本发明的组合物、方法和试剂盒一起使用以减少 由发炎导致的不适感的止痛剂的例子包括，但不限于利多卡因、曱哌 卡因、丁哌卡因、普鲁卡因、氯普鲁卡因、依替卡因、丙胺卡因、达 克罗宁、海克卡因、普鲁卡因、可卡因、氯胺酮、吗啡、普莫卡因、 异丙酚、苯酚、纳洛酮、曱基哌啶、布托啡诺或喷他佐辛、或吗啡-6-葡糖苷酸、可待因、二氢可待因、二乙酰吗啡、右旋丙氧吩、哌替咬、 芬太尼、阿芬太尼、阿法罗定、丁丙诺啡、右吗拉胺、地芬诺酯、地 匹哌酮、海洛因(二醋吗啡)、氢可酮(二氢可待因酮)、氩吗啡酮(二氢 吗啡酮)、左啡诺、美普他酚、美沙酮、美托酮(甲基二氢吗啡酮)、纳 布啡、羟考酮(二氢羟基可待因酮)、羟吗啡酮(二氢羟基吗啡酮)、苯 吗庚酮、非那佐辛、瑞芬太尼、曲马多、丁卡因及其混合物，以及其 药物上可接受的盐和酯。在优选的实施方式中，组合物包括选自利多 卡因、氢吗啡酮、羟考酮、吗啡及其药物上可接受的盐的止痛剂。抗生素。抗生素可以与本发明的组合物、方法和试剂盒一起使用， 例如包括，但不限于Acrofloxacin、阿莫西林加克拉维酸(clavulonic acid)(即安美汀)、丁胺卡那霉素、安比西林、阿帕西林、阿泊拉霉素、 阿司米星、阿贝卡星、阿朴西林、叠氮青霉素(Azidozillin)、阿奇霉素、
阿洛西林、杆菌肽、节星青霉素、苄青霉素、羧苄青霉素、氯氨苄头孢菌素、羟氨千头孢菌素、头孢氨苄、头孢羟唑、头孢匹林(Cefaparin)、 头孢曲嗪、头孢唑啉、头孢布宗、头孢卡品、头孢地尼、头孢托仑、 头孢吡肝、头孢他美、头孢克肟、头孢美唑、头孢米诺、头孢哌酮、 头孢雷特、头孢噻肟、头孢替坦、头孢替安、头孢西丁、头孢咪唑、 头孢匹胺、头孢泊將、头孢丙烯(Cefprozil)、头孢拉定、头孢沙定、 头孢磺啶、头孢噻曱羧肟、头孢曲松、头孢呋辛、氯霉素、氯四环素、 环己西林、西诺沙星、环丙沙星、克拉霉素、克咪西林、克林霉素、 氯唑西林、达托霉素(Daptomycin)、去甲金霉素、Des-6-氟喹诺酮 (Desquinolone)、地贝卡星、双氯青霉素、地红霉素、强力霉素、依诺 沙星、依匹西林、红霉素(Erthromycin)、乙胺丁醇、氟罗沙星、氟氧 头孢、氟氯西林、氟曱喹、氟红霉素、磷霉素、膦胺霉素、夫西地酸、 加替沙星、吉米沙星(Gemifloxaxin)、庆大霉素、亚胺培南、亚胺培南 加西司他汀组合、异帕米星、异烟肼、交沙霉素、卡那霉素、春雷霉 素、北里霉素、拉氧头孢、左氧氟沙星、林可霉素、利奈唑烷(Linezolid)、 洛美沙星、氯碳头孢(Loracarbaf)、赖氨曱四环素、曱亚胺青霉素、美 罗培南、曱烯土霉素、曱氧苯青霉素、甲硝唑、美洛西林、麦迪霉素、 二甲胺四环素、麦卡霉素、莫西沙星(Moxifloxacin)、乙氧萘青霉素、 乙氧萘青霉素、萘啶酸、新霉素、乙基西梭霉素、诺氟沙星、新生霉素、氧氟沙星、竹桃霉素、苯曱异噁唑青霉素、噁喹酸、土霉素、巴 龙霉素(Paromycin)、帕珠沙星(pazufloxacin)、培氟沙星、青霉素G、. 青霉素V、苯氧乙基青霉素、苯氧甲基青霉素、吡哌酸、氧哌。秦青霉 素、氧哌，秦青霉素与他左巴坦(Tazobactam)组合、吡咯米酸、普鲁卡 因青霉素、苯氧丙基青霉素、乙胺嘧啶、利福布丁(Rifabutin),利福 米特、利福平、利福霉素SV、利福喷丁(Rifapentene)、罗他霉素、罗 利环素、罗红霉素、芦氟沙星、西他沙星(Sitafloxacin)、司帕沙星 (Sparfloxacin)、壮观霉素、螺旋霉素、磺胺嘧咬、周效磺胺、磺胺曱 基异噁唑、西索米星、链霉素、磺胺曱基异噁唑、磺胺异噁唑、共杀 素(Synercid)(奎奴普丁-达福普汀组合)、替考拉宁(Teicoplanin)、泰利
霉素(Telithromycin)、替莫西林(Temocillin)、四环素、四氧普林、曱 砜氯霉素、替卡西林、替加环素(Tigecycline)、托普霉素、托磺沙星、 三曱氧千二氨嘧，定、三曱曲沙(Trimetrexate)、曲氟沙星(Trovafloxacin)、 万古霉素和紫苏霉素(Verdamicin)或其它已知抗生素。f. 颜料。颜料可以例如为了美容的目的而添加颜色。颜料可以加 入以覆盖其它颜料，如掩藏紋身。本发明的组合物可以是充分稠密和 非透明的，从而皮肤色调的匹配材料可用于有效地覆盖着色的紋身。 上色的其它目的，如白癫风或其它皮肤颜色问题的治疗可以用包含合 适的颜色的本发明的组合物和方法进行治疗。颜料可以为了美容目的 或为了恢复性组织增强而添加。g. 酶抑制剂或酶。可以包括用于防止相关成分的降解的酶抑制 剂，如举例来说，能够抑制胶原酶活性的蛋白酶抑制剂和能够抑制透 明质酸酶活性的透明质酸酶抑制剂。或者，如果需要可控的生物降解， 可以以具有特别的持续释^:特征的方式包括用于可控降解的酶抑制 剂(如，包裹在作为组织增强组合物的部分的持续释放载体中)。在另 一种可选择的方法中，组织增强材料的选择性降解可以通过使用生物 相容的降解剂启动，如加速生物降解的酶。h. 材料的组合。另外，病人可以随着本发明的组合物和方法使 用组织增强材料(包括硅酮或其它预硬化聚合物)的组合。许多种这类 才才库+可以在例长口 Baumann, Cosmetic Dermatology, Principles & Practice (2002, McGraw-Hill, New York, ISBN 0-07-136281-9)第19章，155-172页 中找到。4.聚合、交联和引发剂尽管可能希望在注射开始时获得可模压的稠度以使用模具实现 预定的结果，但病人通常不想在医生已经完成治疗后增强区域继续为 可模压状态。原位交联(和/或聚合)可以用于增加刚性。因此，对于个 人的面部或身体塑型，交联和/或聚合能够在生理条件下发生。合适的交联条件基于需聚合的单体的化学结构、聚合后水凝胶需 要的机械和持久性性能和其它下面描述的和另外在现有技术中已知 的因素进行选择。在某些实施方式中，交联通过波长在约100-1500nm 之间的光的照射发生，且如果是在长波长的紫外区域或可见光区域， 波长为320nm或更高，且可以在约514或365nm。在某些实施方式中， 交联在生理范围的温度下(如大约37。C)发生且在某些实施方式中在 更高或更低的温度下发生，如在皮肤表面上的或在皮肤表面紧下面的 温度，或在预定的温度下发生，这取决于所使用的引发剂和希望的结 果。在某些实施方式中，交联通过化学激活剂(而不是光激活剂)化学 激活以触发单功能的、异双功能的和同型双功能的交联剂的聚合反 应。例如，异双功能交联物质可以选自在一个反应性末端具有NHS 酯或其它活性酯功能团且在另 一端具有巯基反应基的交联剂。巯基反 应基可以选自例如马来酰亚胺类、二硫吡啶类和a-卣代乙酰类。许 多的其它巯基反应物质在现有技术中是公知的，可以使用任何合适的 巯基反应物质。另外，其它正交(orthogonally)反应物质在现有技术中 是已知的且可选择用于本发明的异双功能交联剂。在某些实施方式 中，聚合反应在如体温状态、合适的化学物质相互反应条件和合适的 光条件的条件下发生。一般，水凝胶包括经功能化以交联形成相互贯通的网络的亲水骨 架。与单体无关，在聚合时该材料由于交联的存在而具有更高的原位固性稠度。交联导致硬化(或凝胶化)增强，包括水凝胶的分子之间的 交联越多，水凝胶将变得越"坚固"。可以在施用到需增强的组织内或组织上之前或之后仅部分地选 择性硬化。施用可模压的或粘性的流体材料可能是有利的，从而如预 期的，该材料在模具下是柔软的但不是完全无定形的。交联的程度和类型可以进行操控以调节聚合材料的物理性质。另 外，某些可用的单体(例如PEG)可能具有各种不同的长度/质量，因而交联是通过共价键化学结合两个或更多的分子的过程。如现有技 术中公知的，交联试剂包含对蛋白质或其它分子上的特定官能团(初 级胺、巯基等)的反应末端。交联剂可能是同型双功能的或异双功能 的。同型双功能交联剂具有两个相同的反应基团。异双功能交联剂具 有两个不同的反应基团，使得能够进行顺序的(两个阶段)偶联，利于 使不需要的聚合反应或自身偶联最小化。通常需要不同的间隔臂长 度，因为空间效应影响着潜在的交联反应位点之间的距离。可以选择需要的交联试剂的类型。例如，可以选择使用具有温度 敏感反应基团和光敏感反应基团的异双功能交联物质。a.化学交联。化学交联可以通过多种手段完成，包括，但不限 于链式反应(加成)聚合、逐步反应(缩合)聚合和其它增加聚合物/寡聚 物的分子量到非常高分子量的方法。链式反应聚合包括，但不限于自 由基聚合(热、光、氧化还原、原子转移聚合等)、阳离子聚合(包括鐵)、 阴离子聚合(包括基团转移聚合)、特定类型的配位聚合、特定类型的 开环和易位聚合等。逐步反应聚合包括所有的遵循逐步增长动力学的聚合，包括，但 不限于亲核试剂与亲电子试剂的反应、特定类型的配位聚合、特定类 型的开环和易位聚合等。其它的增加聚合物/寡聚物的分子量的方法包 括，但不限于聚合电解质形成、接枝、离子交联等。在水凝胶内，各种可交联基团是本领域技术人员已知的且按照所 需要的交联的类型使用。例如，水凝胶可以通过二价阳离子金属离子(如Ca"和Mg")与离子多糖(如藻酸盐、黄原胶、天然树胶、琼脂、 琼脂糖、角叉菜多糖、墨角藻聚糖、帚叉藻胶(Furcellaran)、昆布多糖、 沙菜(Hypnea)、麒麟菜、阿拉伯胶、印度胶、刺梧桐胶、黄蓍胶、槐 树豆胶、阿拉伯半乳聚糖、果胶和支链淀粉)的离子相互作用形成。 沿骨架包含多个胺官能团的多功能阳离子聚合物，如聚1-赖氨酸、聚 烯丙胺、聚乙烯亚胺、聚胍、聚乙烯胺，可以用于进一步诱导离子交 联。疏水相互作用通常能够诱导物理缠结，特别是在聚合物中，这引 起聚合物溶液的粘度、沉淀或凝胶化增加。水溶性和不溶性聚合物的 嵌段和接枝共聚物表现出这种效应，如聚(氧乙烯)-聚(氧丙烯)嵌段共 聚物、聚(氧乙烯)与聚(苯乙烯)的共聚物、聚(己内酯)、聚(丁二烯)等。
其它合成聚合物如聚(N-烷基丙烯酰胺)的溶液也形成在加热时表 现出热可逆行为和表现出弱物理交联的水凝胶。可以选择两成分水溶液系统以使得第一种成分(在其它成分中)由在约8-9的高pH下的聚丙烯酸或聚曱基丙歸酸组成，而另一种成分由(在其它成分中)在酸性pH下的聚乙二醇的溶液组成，从而原位混合的两种溶液由于物理交联得到直接的粘度增加。其它单体聚合的方式也可能有利地用于包含显示出对如胺、亚胺、硫醇、羧基、异氰酸酯、尿烷、酰胺、硫氰酸酯、羟基等的官能 团具有活性的基团的单体，这些基团可能天然存在于组织内、组织上或组织周围。另一种策略是通过去除防止交联的保护基团进行交联。因此，反 应基团可能存在，但通过现有技术中已知的方法被有效地化学抑制 了。去除这些抑制基团将暴露可用于交联的反应基团。这种去除可以 在人体内原位进行，如暴露于生物相容的试剂或条件。可选择地，这种官能团任选地已存在于组合物的某些单体上，因 此不需要进行衍生化以产生反应基团。在这种情况中，当含有两种互 补的反应官能团的组分在施用部位相互作用时，不需要外部的聚合引 发剂而聚合反应自动进行。理想的可交联基因包括(曱基)丙烯酰胺、(曱基)丙烯酸酯、苯乙 烯基、乙烯基酯、乙烯基酮、乙烯基醚等。在某些实施方式中，可以 使用乙烯化不饱和官能团。其它种类的具有或不具有化学结合的交联 可以通过化学机制或通过物理机制引发。原位的或其它方式的交联可 以枳4成地完成，例如通过枳4成互连。交联可以通过流体组织增强材料的固有化学成分形成。在暴露于 低强度的365nmUV射线的情况下和在光引发或催化剂不存在时，通 过UV-vis光语法测试，具有对硝基肉桂酸酯侧基的明胶(Gel-NC)可以 在数分钟内交联成明胶基的水凝胶。b.光引发。组织增强组合物可以包含使得能够进行光激活交联 (这里也称作"光引发"或"光聚合")的功能化组分。为引发交联反
应，必须产生称为"基(radical)"的单电子化学物质，或者使用光引 发剂(其在用具有适当波长的光照射后形成基)。然后所述基可以将其 不稳定的单电子部分转化为一种化学反应基团，使该反应基团成为反 应性的。活跃化的(radicalized)基团然后可能通过与非活跃化的基团反 应而变得能量上更加稳定，因此形成共价键。然后可以进行链式反应， 其中基一键接一键地转化，使得溶液中的单体快速地形成聚合物网 络。光引发剂组分可以选自现有技术中公知的长波紫外线(LWUV)激 活分子，如举例来说，4-苯曱酰苯曱酸、[(9-氧代-2-硫噻吨基)-氧]乙 酸、2-羟基噻吨酮和乙烯基氧曱基二苯乙醇酮曱基醚，可见光激活的 分子，如吖啶橙、乙曙红、曙红Y、曙红B、赤藓红、荧光黄、亚曱 绿、亚甲蓝、焰红染料、核黄素、玫瑰红、硫堇和黄噤呤染料，以及 热激活的分子，如4,4，-偶氮双(4-氰基戊)酸和2,2-偶氮双[2-(2-咪唑啉 -2-基)丙烷]二盐酸盐。对于人体皮肤，在400-550nm可见光谱范围内的光比在EM光谱 的紫外部分中的光能够更有效地穿透。因此，对于用于组织增强的交 联的透皮光引发(特别是水凝胶)，可以选择约400-约550nm作为引发 波长，词语"约"表示可有效地穿透受试人体皮肤到达水凝胶(或其 它流体组织增强材料)以进行交联的光的范围。也可以尝试使用具有 较低皮肤穿透性能的波长(如UV光线)，但可以预计，尽管这些波长 具有更高的光子能量，基于人体皮肤吸收大部分UV光子的事实，可 能需要更长的照射时间。例如，用于光引发交联的聚环氧乙烷二曱基丙烯酸酯水凝胶可以 通过在灭菌的磷酸盐緩沖液中混合聚乙二醇二丙烯酸酯(如PEG-DA, Nektar (原先的Shearwater) Corporation, Huntsville, AL， USA)而制备。 光引发齐寸，如 Igracure 2959(Ciba Specialty Chemicals Corporation,引发。任选地，组织表面可以预功能化，从而水凝胶聚合反应导致在 表面和水凝胶网络之间形成共价4建。优选地，为了在人体和动物中使
用，光引发剂是无毒的。可以尝试通过例如光纤装置，如关节镜，将光传输到流体组织增 强所处的深度。可以与通过注射(例如流体组织增强材料)施用流体组 织增强材料同时或顺序地插入光纤或其它光源。B.三维形状的模具本发明还提供利用模具预先确定本发明的组织增强材料的形状 的方法。(这里所用的术语"模具"表示可以由任何合适的材料(如塑 料)制成的结构导引装置，其被置于皮肤外部，从而注入到皮肤/真皮 的流体扩张皮肤到模具形成的空穴中，因而在光聚合之前原位影响流 体的形状。)虽然如上所述，植入物可以在体外模压以获得需要的形 状，但增强组织的最终形状不能预先确定。因为面部形状是特别复杂 的，在组织增强领域特别需要使用模具以确保外观自然的、给人以美 感的面部形态。如上所表明的，因为本发明的组织增强材料可以原位 固化(或者选择性固化为预定的固体或凝胶状态)，从而安置模具在注 射区域上可以使提供者预先确定使用注射模压技术的增强组织的形 状。1.透皮光引发聚合的透明性如果注入的皮肤填充剂/组织增强材料使用光进行交联，则模具应 当是对用于激活聚合反应的光的波长透明的。对于透皮聚合，光将穿过皮肤以聚合注入的填充剂。例如，约400nm-约550nm的可见光波 长有效地穿透人体皮肤(该波长取决于受试人体皮肤的质量)，且因此 在选择光激活的功能性时必须考虑确保这些波长透过模具、皮肤和/ 或下层组织传输。尽管UV光线具有不能相当地穿透人体皮肤的波长， UV光子在引起光化学反应方面也是很好的。因此，可以有采用UV 的情况(例如皮肤不减弱UV光穿透的区域)，且因此有模具需要对UV 光子透明的情况。可以根据经验测试任何用于光波长透射的特定材 料。另外，已知人体皮肤一般是约lmm-约4mm厚。可以进一步根据 经验测试注入的材料发生聚合部位的皮下组织的透射。如果用于引发交联的光通过光导管传输，使用的模具不需要是透 明的以进行透皮光引发交联。可以预制备标准的模具，通过该模具，可注射的组织增强填充剂 通过可溶性单体的原位交联形成不溶的聚合物基质而形成造型。例 如，对于丰颏，可能需要小的双隆起模具(即人下巴形状的模具，包 括两个对称的脂肪垫凸起之间的裂隙)，且医生手边可能有标准形状 的库，从而选择与需要的形状最匹配的一种形状对病人面部进行设 计。但是为了更个性化的应用，可能需要基于特定病人预制备特别设 计的模具。可以使用标准的"模具制造"技术(例如，使用藻酸盐)以制出需 增强的身体表面的"阴，，掩模，然后利用例如粘土或其它造型材料由 该掩模制出"阳，，模，并修改该"阳，，模以制出包含将要在美学矫正 过程中安置到病人的身体表面上的新形状的新的"编辑过的"表面。 最终的"阴"模然后采用修改的"阳"模作为引导制备。该最终掩模 可以用来控制美学矫正的形状。如果采用透皮光引发的交联，最终掩 模应当是对用于光引发的光子透明的。2.计算机成像程序计算机成像程序可以使表面(例如将接受组织增强/皮肤填充处理 的身体表面)的三维坐标数字化，而且基于计算机的程序可用于改变 该数字信,良以符合例如进行美学矫正后希望的面部组织三维表面的 结果。计算机辅助设计("CAD，，)用于构建处理的身体表面的数字模 型。这些数据可以用于快速原型设计利用该三维数据制成病人希望 的特征的"阴，，模形状的塑料模具，或者凹面。三维坐标可以通过扫描表面得到。扫描仪可以是光学的(如激光) 或其它类型的(如触觉的或声学的)。理想地，扫描分辨率在IO微米-IOO 微米的范围内以确保复杂的模具的可靠性，并因此确保得到治疗的预 期结果。与扫描仪的类型无关，数据是可计算机储存形式的，如数字 化的，三维坐标("3D坐标")。典型地，计算机程序从扫描来源获得 信息，并数字化该信息为三维坐标，x、 y和z轴。这些域反映了该点
在空间中的位置，如相对于扫描的表面上的其它点的高度、长度和深度。存在用于摄影测量法的计算机程序，如数字化三维表面的摄影坐 标。对于人(或其它不规则形状的物体)的表面的三维坐标，这些程序 可应用于安全或法律实施领域的生物测量领域中。例如，在司法领域中，"形态指紋(morphological fingerprint)"记录如受伤的犯罪受害人 的表面三维特征。CAD,计算机辅助设计，可以将伤口的三维特征与 怀疑的凶器匹配以确定是否该伤口可能由该凶器引起。其它的数据可以被记录并与希望的表面形状的三维坐标合并。例 如，提供者可能希望在骨骼上成层的聚合材料具有不同密度的梯度， 使最具刚性的聚合材料最靠近骨，而更象塑料/皮肤的材料更接近于皮 肤表面。非侵入地获得的且任选地为计算机可读形式的内部信息可以 采用说明以不同密度交联聚合物的公式的算法。内部信息可以允许进 行区域化的流体组织增强，其中体内最深的区域可以采用不同的组合 物，如具有特别物质的组合物，其不适用于更靠近皮肤表面的区域。这种内部和外部信息可以用于估计达成美学矫正所需要的注入 液体的体积。或者这些信息可以用于确定液体填充剂注入的深度，并 调整交联引发波长。例如，如果组织增强是用于受伤后的组织重建， 放射性的数据体积扫描(如CT、 MRI)可以用于确定骨深度或内部伤口 形状。生物测量计算机程序的商业供应商包括A4 Vision Inc., 840 West California Ave. Suite 200 Sunnyvale, CA 94086。其它允许对人体的三 维形态学信息进行数字化的计算机程序的商业供应商可在动画领域 中找到。在该领域中，将三维物体"译为"数字信息，且计算机程序 主要地基于涉及光、阴影、动作和在用户界面中的其它参数的算法"填 入'，1言息。伊J浊口, Pixar Animation Studios, Emeryville California提供 动画制作者和其它人使用的光现实绘制程序。3.实体模具制造快速原型设计技术可以用于制备实体模具。这一般通过基于计算 机的方法使用三维坐标以控制按照三维坐标制备模具的装置而进行。 这一般是通过喷墨或其它沉积技术进行的。优选地，对于组织增强组 合物的透皮光引发交联，模具允许用于引发交联的光通过，因此对于 适宜的波长是透明的。为使得能够注入流体组织增强材料，模具具有 小孔或足够柔软以使得针头注射器(或其它装置)可以穿透模具以应用 /注射流体组织增强组合物。模具的凹面为组织增强希望的结果的形 状。4.虚模具非实体信息可以用于指导原位组织增强。计算机可读的数字信息 可以以许多的方式可视化。提供者可以使用电子导引，如在组织增强 过程中使用电子指示器，如激光或其它光指示器。III.制备和使用组织增强组合物的方法设想用于本发明的可注射组织增强组合物和方法的材料是具有 充分的无定形性以不需要通过侵入性的外科手术技术(固体物需要的) 安置于体内。流体或液体材料可以是有些凝胶化或糊状的，且能够在 模压时形成一定形状。优选地，组合物可使用传统的注射器装置或其它包括用于皮下注射的医学上可接受的针的注射器型装置注入。在某 些情况下，本发明的组合物优选即使在注射后也保持其整体完整性，如预硬化的聚合结构，且不由于通过针头的机械剪切力而丧失其完整性。A.硬化时间为使组织增强材料保持希望的最终形状，本发明提供在生理条件 下的选择性硬化。理想地，仅一种成分在规定的一组条件下(如光照 射)硬化，以使得不希望的硬化，即与组合物的第二种成分的交联， 最小化。本发明的组合物的硬化不需要完全硬化。在硬化形成凝胶的 情况下，它可以是弹性的或脆性的。一般，对于人体面部塑型，选择允许在几分钟或更短时间内增加 硬度的组合物/硬化系统。在本发明的方法中，获得硬度增加的时间短 于10、 9、 8、 7、 6、 5、 4、 3、 2分钟，且可以短于一分钟。
硬化时间 一 般至少受以下变量的变化影响，并可以通过改变以下 变量改变聚合引发剂系统、交联密度、单体上的反应性交联基团的 化学反应性、单体分子量和溶液中的单体浓度。较高的交联密度一般加速硬化过程，因而缩短时间；较低的分子量导致更长的时间。高单体浓度加速该过程。B.改变组织增强组合物的机械和持久性性能 持久性和机械性能可以依据本发明的组织增强组合物的特定应 用场合进行变化。C-改变持久性性能可以通过控制(a)机械分散和(b)化学降解的速度选择组织增强组 合物的持久性性能。可以构建形成所述水凝胶的单体或聚合物单元以 使得整体的组织增强材料是可降解的。理想地，对于人体或动物的使 用，在原位降解时，降解产物不产生不良反应。可控的降解或消蚀也是重要的，因为周围组织随时间变化。因此， 尽管在某 一 个年龄组织增强结果是自然的，但周围组织可能在外观上 发生变化，因此改变了增强组织的外观。骨可能发生降解。周围肌肉 可能变得松弛或衰弱，因而某人可能选择施用防止肌肉降解或促进肌 肉生长的组合物。这些组合物可以共同施用，或在一革殳时间内逐步地 施用，从而因为周围组织不发生实质的变化，组织增强材料仍旧保持 自然外观可控的消蚀特性可用于例如药物递送。人们可能希望施用防止或 逆转骨降解的组合物，如破骨细胞抑制剂或成骨细胞促进剂。水凝胶的化学结构可以设计为在降解程度(即完全或部分)和完全 或部分降解的时间两方面具有特定的降解选择性。可生物降解的水凝胶可以由通过易于生物降解的键(如酯、缩醛、 羧酸、肽、酸酐、原酸酯、膦。秦和磷酯键)共价连接的聚合物或单体 组成。为了可控的消蚀的目的，可以在水凝胶的亲水骨架内形成在达到 特定条件(如吸水)时解离或解交联的区域。
可以包括用于酶降解的肽或蛋白质组分或用于控制耐久性的其 它装置。可酶降解的连接包括聚氨基酸、明胶、壳聚糖和碳水化合物。例如，可降解的区域可以是乙交酯、丙交酯、S-己内酯、其它 羟酸的聚合物和寡聚物，和其它在体内产生无毒的或以正常代谢物的形式存在的物质的可生物降解聚合物。聚oc-羟酸为聚乙醇酸、聚DL-乳酸和聚L-乳酸。其它可用的材料包括聚氨基酸、聚酸酐、聚原酸酯、聚膦嗪和聚 磷酯。也可以使用例如聚内酯，如聚s,己内酯、聚s-己内酯、聚5 -戊内酯和聚Y-丁内酯。D. 热反应性本发明的水凝"交可以制成热反应性的，从而例如在达到 一 定的温 度时降解。这可用于形成可逆的持续性质，如用热原位"融化"本发 明的组织增强组合物以使得可以在面容老化时"重做"可注射的植入 特征。E. 改变机械性能组织增强材料在病人体内的机械性能是一 个重要的因素。通过允 许更大机械运动的更高柔性的结构，该材料在特定的区域可以表现得 比柔性较低的材料更自然。但是，更柔软的材料可能较不持久且在体 内不具有希望的持续时间。可以通过选择组合物和材料的形式选择希 望的持久性和机械性能的组合。可以尝试通过改变聚合形成水凝胶的单体的结构或用于单体之 间的交联的键的性质来调节机械性能，如拉伸或剪切强度。可以选择 改变组合物以改变机械性能。形成的水凝胶的强度部分地由亲水性/ 疏水性的平衡决定，其中较高的疏水性百分率提供更坚固的水凝胶。 强度也由交联密度(较高的交联密度产生更坚固的水凝胶)、单体分子 量(较低的MW产生更坚固的水凝胶)和交联的长度(较短的交联产生 更坚固的水凝胶，使用交联试剂连接臂可以产生较低的刚性)决定。 水凝胶的溶胀与交联密度成反比。 一般地，理想是的没有溶胀或最少 的溶胀，需要的是低于约10%的溶胀。形成的水凝胶的弹性可以通过
增加交联之间的距离的大小和降低交联密度(如通过连接臂)而提高。 不完全交联也提供具有更高弹性的水凝胶。优选水凝胶的弹性与组合 物插入的组织的弹性基本相配。改变包括交联的化学键的性质可以赋予水凝胶不同的机械性能。 例如，在某些水凝胶中，增加共价交联的密度可以提高弹性但产生更 易碎的凝胶。同时，提高离子交联的密度和交联之间的距离可以同时 增加弹性和强度。离子交联和它们的长度可能对耗散由于部分和逐步解交联产生的变形能量是重要的。共价交联凝胶可能发生能量积聚并 可能因此是非弹性的。在组织内，位阻会限制移动。如果组织增强是在相对固定的位置， 如下巴，则可能需要某种机械性能。但是，如果组织增强是在发生更 频繁的机械应力的区域，如面颊、唇和口部或眼睛区域，则最终的机 械性能应当是更具弹性的。因此，在不发生相对恒定的运动的区域(如在面颊或颏骨上或在 鼻梁上)中的本发明的组织增强组合物可能比在没有固体物体阻碍运 动的部位(如唇和口区域或部分眼睛区域)中的组织增强组合物持续更 长时间。F.持久性特征持久性特征可能与机械特征相关。例如，随着时间，交联的水凝 胶/皮肤填充剂组合物可能变得不稳定，这不导致体积的损失，而是导 致由于连续的机械力的作用产生的形态变化。这被称作"蠕变"蠕 变定义为施加应力s时样本产生的时间相关的应变量g^。蠕变的量依赖于样本的柔量其将应力与应变量相关洲=s刷(随时间的应变量)=(随时间作用于柔量上的应力) 对于纯弹性材料，柔量是模量的倒数(即硬度较低的材料更柔顺) 但是对于大多数样本，这些函数的不同时间相关性导致更复杂的关系。蠕变不产生体积变化而仅是材料的重排。聚合成分的这 一 特性使 得链间运动成为可能，且随后当足够的能量被引入聚合系统时，某些 流动是可能的。因此，蠕变不可能完全消除。但现在有使蠕变最小化 的方法。可选择地，交联使可能导致蠕变的本体链运动最小化，从而有效 地降低随时间的柔量(弹性)。交联系统由于聚合物分子在加载的负载 的影响下试图流动而开始蠕变，从而有效地重排分子的缠结的巢(entangled nest)。 -f旦是一旦它们相对于交联4i紧，进一步的流动不再 可能，因而蠕变停止。某些研究者报告了交联的聚合植入物的常规观察结果，其中在体 内使用的第一年观察到最初的蠕变，通常称为"磨合"期，但在这一 点之后未观察到进一步的蠕变。但是磨损可能继续，且通常其本身表 现为蠕变。但是磨损不导致体积损失。可注射溶液的塑性(硬度)可以使用测量"硬度"的流变仪预先确 定。身体的不同部分需要或多或少的塑性/硬度。这样，对于与需要较 软组织的区域(如胸部或面颊)相比需要更高硬度的区域(如鼻子)，设 计具有更多交联的组合物。IV.美容和治疗应用的方法本发明的组合物和方法可以一般地用于美容目的的组织整形。组 织增强包括，但不限于以下类型皮肤组织增强、线条、沟痕、皱紋、 小的面部凹陷、唇裂等的填充，特别是在面部和颈部，由于老化或疾 病导致的小缺陷的矫正，包括在手和足、手指和脚趾上的缺陷；声带 或声门的增强以恢复语音；睡眠线和表情线的皮肤填充；由于老化损 失的皮肤和皮下组织的替换；丰唇；眼睛周围的眼角皱紋和眶下沟的 填充；丰胸或阴茎增粗；隆颏；丰颊和/或隆鼻；由于例如过度吸脂或 其它外伤造成的皮肤或皮下软组织凹痕的填充；痤疮或外伤疤痕和皱 缩的填充；胸部和/或臀部的填充；鼻唇线、鼻眉线和眶下线的填充。 还包括为了美容或修复目的的骨增强，如面部骨，和为了美容或修复 目的的软骨增强，如鼻软骨增强。例如，某人可能希望进行组织增强，其中硬的或凝胶的硅酮植入
物另外用于美容目的，如下巴、面颊、鼻子、颚、胸部、胸区域和腿 /小腿。对可能需要更加硬化的组织增强材料的嘴唇部分的增强也是可以i殳想的。某人可能希望进行组织增强以消除衰老的痕迹，如面部皱紋、皮 肤松弛及骨和肌肉的质量损失。治疗目的包括脂肪萎缩， 一种涉及脂肪丧失而不是附加脂肪组织 的脂肪营养不良，是一种由脂肪组织的薄化引起且通常(但不是仅只)与HIV阳性病人的高效抗逆转录病毒治疗(HAART)有关的病症。该 病症在面部区域(面颊、眼窝、龔角)最易见，且通常导致严重的社会 烙印。本发明也可用于防止血清肿。也可以使用本发明的材料和方法于非生命体，如为了葬礼和司法 目的对死者身体进行美学身体重建。V.试剂盒本发明提供用于组织增强的试剂盒。第一容器包括、主要包括或 由这里的任一f可组合物组成。例如，第一容器可以包括、主要包括或由能够在生理条件下在原 位增加硬度的组织增强材料组成，如含水凝胶形成材料的组分，以使 得能够进行透皮光聚合。该第 一 容器可以具有足够的容积以具有便于在面部进行组织增 强(如面部塑型)的提供者操作的尺寸。例如，第一容器可以用于容纳 不到500mL、 100mL溶液、20mL溶液、10mL溶液或5m L溶液。为 了医疗提供者的方便，该第一容器可以是适用于注射所述材料到需增 强的组织中的注射器，制造商称作"预填充注射器"。第一容器应保持水凝胶形成组合物的完整性，例如，通过基本防止交联。该第一容器可以由例如不透光的材料制成，从而光引发交联 反应不会纟皮启动。该试剂盒可以包含含有皮肤填充剂组合物(如在此列举的那些皮 肤填充剂)的第二容器。例如，第二容器可以包含透明质酸组合物， 其基本上不能够与第一容器中的组合物发生交联。该第二容器可以是
预填充注射器。对于可注射的组织增强，试剂盒可以通过将第 一容器中的组合物 与第二容器中的组合物预混合，在可能由试剂盒提供的第三器皿中混 合，或者通过逐一地注射到组织内的同一空间中而使用。提供者可以 通过改变第一组合物与第二组合物的比率"调节"或改变机械或持久 性性能，或者通过预混合再施用(如注射)，或者通过逐一地施用(如在 同一位置两次注射)。根据本发明的试剂盒可以包括a)包含光聚合水凝胶组分的第一预填充注射器，和b)包含皮肤填充剂的第二预填充注射器，及任选的 透明模具，其中模具的凹面为身体部分的形状。VI.商业方法这里公开的方法和试剂盒可以用于进行商业服务和/或出售商业产品o在某些实施方式中，本发明设想了提供试剂盒和治疗服务的商业 方法。例如，经营者可以基于这里描述的组合物制造制剂。于是这里 的商业方法可以制备包含这里公开的制剂的试剂盒。商业可以进一 步 出售该试剂盒用于治疗。在某些实施方式中，该商业方法许可第三方 制备该试剂盒。在某些实施方式中，本发明的商业方法使这里公开的 试剂盒商业化。在这里的任何实施方式中，试剂盒任选是一次性的。该商业方法设想提供收费的治疗服务。该服务可以由卫生保健提 供者直接向病人提供。该商业方法设想为向组织增强服务的提供者提供定制的组织增 强试剂盒的基于计算机的方法。本发明还提供 一 种向特定的病人提供定制的组织增强试剂盒的商业方法，包括向接收计算机传输包含有特定病人的组织增强区域需要的形状的三维坐标的计算机文件和包含有组织增强材料需要的机械和持久性性能的计算机文件， 组织增强试剂盒。如此提供的试剂盒包含具有预定的组织增强形状的 模具、能够按照上述传输的计算机文件在原位选择性硬化且具有预先 选择的持久性和机械性能的可注射的组织增强材料。其它的实施方式^殳想基于^f吏用这里的组合物和方法的财务回々贵 计划的商业方法。这特别用于病人支付医药费而通常没有任何形式的 保险或政府补助的美容皮肤病学区域。因此，病人对价格的敏感性是 很重要的。例如，该商业方法可以进一步包括储存购买组织增强产品 或服务的次数的计算机文件，和用于将该数字与费用折扣计划相联系 的方式，及任选地进一步将其与病人或提供者购买价格相关联。实施例下面的实施例用于更详细地定义和实施本发明的组合物和方法。 本领域技术人员在阅读和理解本说明书和实施例后，可以发现许多显 而易见的使用本发明的其它实施方式和方法。下面的实施例意图通过 举例说明本发明的一种或多种实施方式，而不意味着限制本发明到下 面描述的范围。实施例1用于组织增强的模具的计算机辅助设计和按照模具的形状通过 原位聚合进行鼻的组织增强该演示实施例用于举例说明用于使用可以原位交联的可注射皮 肤填充剂获得组织增强的预定结果的组织增强模具的制备和应用。预 形成的模具的使用可以如这里描述的按照分步的形式进行，该实施例中病人希望对他的鼻子进行组织增强步骤l:获得需修正的组织的当前3D空间坐标。需修正的表面(如 病人的鼻子)使用光学扫描装置扫描。该装置将(例如)鼻子的三维坐 标记录在与计算机设备通讯的数据集中。如上所述，可以使用其它的 获取计算机可读的(如数字的)关于组织的轮廓的信息的装置，如声学 的或触觉的，或摄影测量学(使用摄影镜头和光信息将全部三维结构 一次性转换，如生物测量计算^L应用中)的方法。步骤2:生成计算机可读的数据文件。病人鼻子的三维坐标数据 集以其空间位置的形式储存(如垂直高度的"x"域、水平长度的"y" 域和深度的"z，，域)。获得的图象在数据文件中存为3D坐标。步骤3:利用CAD修改储存的3D坐标以反映需修正的组织希望 的形状。通过当前的计算机辅助设计程序("CAD")，目前的3D数 字化坐标可被可视化为组织的当前形状。实施者可以任选地与病人商 讨修改3D坐标以反映组织增强后组织表面希望的形状。例如，如果 鼻子形状扁平且病人希望得到一个更高的鼻梁，病人可以选择包括组织增强材料的鼻子的最终形状。步骤4:按照修改的3D坐标的数据制造具有希望的结果的模具 (代表美学矫正的3D形状的"阴"模)。基于计算机的3D坐标用于使 用快速原型设计打印机按照数据文件的内容制造模具。模具凹面形成 增强后组织的预定形状。如果需要，模具是透明的以允许用于注入的 组织增强材料的光引发交联的具有适当波长的光子透射，如波长在约 400-约550nm之间的可见光。如果光引发是通过光纤皮下传输光而进 行的，则模具不需要是透明的。具有的小孔允许操作者穿过模具插入 针头以将组织增强材料注射到适当的组织区域。在增强鼻梁的演示实 施例中，孔可以在鼻梁上的位置。步骤5:使用模具进行组织增强。模具任选地通过合适的机械夹 具或粘性材料紧贴面部。模具足够紧地粘附在面部以在注射和随后的 交联过程中在适当位置形成容纳将注入的材料的凹陷。步骤6:通过输送孔注射流体组织增强材料到组织中，以使组织 增强形状符合内凹面。注入材料直到材料引起皮肤"起泡"并与透明 模具的壁接触。对于鼻子，其中通常没有足够的组织"鼓出"注射孔， 具有流体组织增强材料的病人的鼻子将精确地与模具配合。例如，经 衍生化以进行紫外光激活交联并因此在暴露于合适波长的光时硬化 的流体水凝胶前体可以与生物相容的皮肤填充剂材料混合，如某些类 型的含胶原、透明质酸或硅酮的材料。生物相容的皮肤填充剂，如含 硅酮的材料是流体的，也不在光引发时与水凝胶的成分发生化学反 应。 步骤7: —旦流体组织增强材料注入，通过原位交联开始凝胶化/ 硬化。如果透皮光照射用于引发聚合，则利用合适的外部光源透皮照 射注入的材料，同时透明模具保持在适当位置上。例如，如果水凝胶 经衍生化用于可见光光引发交联，合适的可见光源保持靠近贴着面部 的模具。在这种情况下模具应当对所用的光源透明，例如能够透射适 当的波长的透明模具。光可以使用已知的手段(如光纤或关节镜)传输 到皮肤表面下方。在其它情况下，交联可以使用其它手段引发，如温 度、化学引发剂或其它现有技术中已知的手段。交联可以通过去除交 联抑制剂以选择性地暴露存在于水凝胶形成材料上的反应基团而进 行。步骤8:任选地注射和聚合过程可以重复进行，或可以分段进行 以逐步地构建下层的凝胶化/硬化材料。例如越靠近骨骼可以使用越坚 固的材料。越靠近皮肤表面，可以使用越具弹性的组合物。实施例2增加RestvlaneTM(透明质酸皮肤填充剂)在人体内的体内持久性这一操作实施例用于举例说明通过混合RestylaneTM(2。/。透明质酸) 和20%聚乙二醇二丙烯酸酯溶液制备的组织增强组合物的制备，然后 注射该1% PEG-DA和2%透明质酸混合物。注射RestylaneTM能够实现注射后持续4.5个月的鼻唇沟美学矫 正。初步数据表明，当注射后进行组织增强材料的透皮光照射时，透 明质酸皮肤填充剂的持久性可以在啮齿动物中得到延长。RestylaneTM(其具有类似牙膏的稠度)与20%聚乙二醇二丙烯酸酯 ("PEG-二丙烯酸酯")溶液(其具有类似水的稠度)以20:l(Restylane 体积对PEG-DA体积)的比例混合，其中PEG-二丙烯酸酯在混合和注 入时基本不发生交联，但能够在光照射后原位形成化学交联的相互贯 通的共价网络。最终的混合物是1% PEG-DA和2%透明质酸。可以使用各种水凝胶形成材料。在本实施例中PEG-二丙烯酸酯 组分用于举例说明。目前，含丙烯酸酯的分子在这里称为"(x)丙烯酸 酯"以表明它可以选自多种含丙烯酸酯的分子。含丙烯酸酯的分子可 以是曱基丙烯酸酯、聚曱基丙烯酸酯、二甲基丙烯酸酯或适用于在人 体内形成水凝胶的许多的含丙烯酸酯的分子。PEG-二丙烯酸组分能够在UV光线和适宜的光引发剂(如Igracure) 存在的情况下发生光引发时交联(这是包括两个化学反应性丙烯酸基 团的结果)，以产生引发聚合反应需要的单电子基。在PEG-(x)丙烯酸酯分子中，聚乙二醇结构(各单体中存在的亲水长度。丙烯酸酯基团位于单体PEG-二丙烯酸酯分子两端的任一端以 使得能够进行共价交联。1%PEG-DA、 2%透明质酸也与光引发剂(如Igracure)混合。该材 料可以被体内注射并通过光照射聚合。实施例3组织增强试剂盒试剂盒包含如上所述的根据3D数据文件制备的模具和经选择性 配制以在单体聚合形成相互贯通的共价网络后具有特定的机械和持 久性性能的组织增强材料的注射器。该试剂盒包括含有基本未交联的1% PEG-DA溶液的预填充注射 器，其中PEG-DA分子上的丙烯酸基团能够在紫外光和光引发剂存在 的情况下进行原位化学交联。该试剂盒包括单独的第二容器，其包含 适用于人体的包括透明质酸、软骨素或胶原(或任何前述物质的类似 物、衍生物、功能性片段或模拟肽)的可注射皮肤填充剂材料(如 Restylane , ZyplastTM)。含透明质酸或胶原的组合物在化学交联引发 时不与水凝胶组合物交联。尽管本发明的优选实施方式在这里进行了展示和描述，对于本领 域技术人员来说，很明显这些实施方式仅是作为例子提出。本领域技 术人员可以做出许多的转换、变化和替代而不脱离本发明的范围。应 该理解可以在本发明的实施中采用这里描述的实施方式的各种替代 方式。下面的权利要求限定本发明的范围，因而这些权利要求范围内 的方法和结构及它们的等同物涵盖在该范围内。
权利要求
1、一种试剂盒，包括(a)含有至少一种光聚合的水凝胶形成组分的第一预填充注射器；和(b)含有至少一种皮肤填充剂的第二预填充注射器，及任选的透明模具，其中所述模具的内表面为身体部分的形状。
2、 如权利要求1所述的试剂盒，其中所述至少一种光聚合的水 凝胶形成组分选自聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)及其共聚物、聚乳酸 -乙醇酸共聚物(PLGA)、聚乙二醇二丙烯酸酯(PEG-DA)、聚环氧乙烷 (PEO)、聚环氧丙烷-环氧乙烷加聚物(PEO-PPO-PEO)、聚环氧乙烷二 丙烯酸酯(PEODA)、聚环氧烷、聚乙二醇、聚氧化乙烯、部分或完全 水解的聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚t-乙基噁唑啉、聚环氧乙烷-聚环氧丙烷嵌段共聚物(泊洛沙姆和美罗沙波)、丙二醇、1,3-丙二醇、 单—、二-和三-聚氧乙烯甘油、单-和二-聚氧乙烯丙二醇及单-和二-聚 氧乙烯l,3-丙二醇，聚氧乙烯山梨醇、聚氧乙烯葡萄糖，聚丙烯酸、 聚曱基丙烯酸、聚羟乙基曱基丙烯酸酯、聚羟乙基丙烯酸酯、聚甲基 烷基亚砜曱基丙烯酸酯、聚曱基烷基亚砜丙烯酸酯、聚马来酸、聚丙 烯酰胺、聚甲基丙烯酰胺、聚二甲基丙烯酰胺、聚N-异丙基-丙烯酰 胺，聚烯醇、聚N-乙烯内酰胺、聚N-乙烯己内酰胺、聚乙二醇/聚 N-异丙基丙烯酰胺，聚噁唑啉、聚曱基噁唑啉、聚乙基噁唑啉、聚乙 烯胺、聚丙烯酰胺(PAA)、泊洛沙胺、羧曱基纤维素和羟烷基纤维素。
3、 如权利要求2所述的试剂盒，其中所述至少一种光聚合的水 凝胶形成组分包括聚乙二醇二丙烯酸酯。
4、 如权利要求1所述的试剂盒，其中所述至少一种皮肤填充剂 选自胶原、透明质酸、弹性蛋白、层粘连蛋白、纤连蛋白、硫酸软骨 素、硫酸角蛋白、透明质酸、硫酸乙酰肝素、硫酸软骨素、直链淀粉、 麦芽糊精、支链淀粉、淀粉、葡聚糖、肝素、硫酸皮肤素、硫酸葡聚 糖、戊聚糖多硫酸酯和壳聚糖。
5、 如权利要求4所述的试剂盒，其中所述至少一种皮肤填充剂包括透明质酸。
6、 如权利要求1所述的试剂盒，进一步包括交联引发剂，其选 自4-苯曱酰苯曱酸、[(9-氧代-2-硫噻吨基)-氧]乙酸、2-羟基噻吨酮、 乙烯基氧曱基二苯乙醇酮甲基醚，吖啶橙、乙曙红、曙红Y、曙红B、 赤藓红、荧光黄、亚曱绿、亚甲蓝、焰红染料、核黄素、玫瑰红、硫 堇、黄嘌呤染料、4,4，-偶氮双(4-氰基戊)酸和2，2-偶氮双[2-(2-咪唑啉 -2-基)丙烷]二盐酸盐。
7、 如权利要求6所述的试剂盒，其中所述引发剂为曙红。
8、 如权利要求1所述的试剂盒，其中所述至少一种光聚合的水 凝胶形成组分是可原位选择性降解的。
9、 如权利要求1所述的试剂盒，其中所述模具采用计算机程序 进行预制备，该计算机程序能够将预定形状的三维坐标传输到制备出 反映该三维坐标的实体模具的装置。
10、 如权利要求1所述的试剂盒，进一步包括至少一种止痛剂， 选自利多卡因、曱哌卡因、丁哌卡因、普鲁卡因、氯普鲁卡因、依替 卡因、丙胺卡因、达克罗宁、海克卡因、普鲁卡因、可卡因、氯胺酮、 吗啡、普莫卡因、异丙酚、苯酚、纳洛酮、甲基哌啶、布托啡诺或喷 他佐辛、或吗啡-6-葡糖苷酸、可待因、二氢可待因、二乙酰吗啡、右 旋丙氧吩、哌替啶、芬太尼、阿芬太尼、阿法罗定、丁丙诺啡、右吗 拉胺、地芬诺酯、地匹哌酮、海洛因(二醋吗啡)、氢可酮(二氢可待因 酮)、氢吗啡酮(二氢吗啡酮)、左啡诺、美普他酚、美沙酮、美托酮(曱 基二氢吗啡酮)、纳布啡、羟考酮(二氢羟基可待因酮)、羟吗啡酮(二 氢羟基吗啡酮)、苯吗庚酮、非那佐辛、瑞芬太尼、曲马多、丁卡因 及其药物上可接受的盐。
11、 一种制备美容或治疗用的可注射组织增强药剂组合物的方 法，该组合物包4舌至少一种水凝胶； 至少一种皮肤填充剂；和任选的至少一种止痛剂，其中增强组织的形状通过以下方式确定将模具从外部置于覆盖 着需要增强的组织的皮肤上以对药剂施加外部压力，然后提高可注射 组织增强药剂组合物的硬度以呈现预定的形状。
12、 如权利要求11所述的方法，其中所述至少一种皮肤填充剂 选自胶原、透明质酸、弹性蛋白、层粘连蛋白、纤连蛋白、硫酸软骨 素、硫酸角蛋白、透明质酸、硫酸乙酰肝素、硫酸软骨素、直链淀粉、 麦芽糊精、支链淀粉、淀粉、葡聚糖、肝素、硫酸皮肤素、硫酸葡聚 糖、戊聚糖多硫酸酯和壳聚糖。
13、 如权利要求12所述的方法，其中所述至少一种水凝胶选自 聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)及其共聚物、聚乳酸-乙醇酸共聚物 (PLGA)、聚乙二醇二丙烯酸酯(PEG-DA)、聚环氧乙烷(PEO)、聚环氧 丙烷-环氧乙烷加聚物(PEO-PPO-PEO)、聚环氧乙烷二丙烯酸酯 (PEODA)、聚环氧烷、聚乙二醇、聚环氧乙烷、部分或完全水解的聚 乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚t-乙基噁唑啉、聚环氧乙烷-聚环氧丙烷 嵌段共聚物(泊洛沙姆和美罗沙波)、丙二醇、1,3-丙二醇、单-、二-和 三-聚氧乙烯甘油、单-和二-聚氧乙烯丙二醇及单-和二-聚氧乙烯1，3-丙二醇，聚氧乙烯山梨醇、聚氧乙烯葡萄糖，聚丙烯酸、聚曱基丙烯 酸、聚羟乙基曱基丙烯酸酯、聚羟乙基丙烯酸酯、聚甲基烷基亚砜曱 基丙烯酸酯、聚曱基烷基亚砜丙烯酸酯、聚马来酸、聚丙烯酰胺、聚 曱基丙烯酰胺、聚二曱基丙烯酰胺、聚N-异丙基-丙烯酰胺，聚烯醇、 聚N-乙歸内酰胺、聚N-乙烯己内酰胺、聚乙二醇/聚N-异丙基丙烯酰 胺，聚噁唑啉、聚曱基噁唑啉、聚乙基噁唑啉、聚乙烯胺、聚丙烯酰 胺(PAA)、泊洛沙胺、羧曱基纤维素和幾烷基纤维素。
14、 如权利要求13所述的方法，其中可注射组织增强药剂组合 物包括聚乙二醇二丙烯酸酯和透明质酸。
15、 如^又利要求11所述的方法，其中所述至少一种止痛剂选自 利多卡因、甲哌卡因、丁哌卡因、普鲁卡因、氯普鲁卡因、依替卡因、 丙胺卡因、达克罗宁、海克卡因、普鲁卡因、可卡因、氯胺酮、吗啡、普莫卡因、异丙酚、苯酚、纳洛酮、曱基哌啶、布托啡诺或喷他佐辛、 或吗啡-6-葡糖苷酸、可待因、二氩可待因、二乙酰吗啡、右旋丙氧吩、 哌替啶、芬太尼、阿芬太尼、阿法罗定、丁丙诺啡、右吗拉胺、地芬 诺酯、地匹哌酮、海洛因(二醋吗啡)、氢可酮(二氢可待因酮)、氢吗 啡酮(二氢吗啡酮)、左啡诺、美普他酚、美沙酮、美托酮(甲基二氢吗 啡酮)、纳布啡、羟考酮(二氢羟基可待因酮)、羟吗啡酮(二氢羟基吗 啡酮)、苯吗庚酮、非那佐辛、瑞芬太尼、曲马多、丁卡因及其药物 上可接受的盐。
16、 如权利要求15所述的方法，其中所述至少一种止痛剂为利 多卡因或其药物上可接受的盐。
17、 如权利要求11所述的方法，其中增加可注射组织增强药剂 组合物的硬度是通过光源引发的。
18、 如权利要求17所述的方法，其中所述光源具有400-550nm 的波长。
19、 如权利要求11所述的方法，其中所述模具采用能够将预定 形状的三维坐标传输到制备出反映该三维坐标的实体模具的装置的 计算机程序进行预制备。
20、 一种制备用于面部塑型的美容或治疗用可注射组织增强药剂 组合物的方法，该组合物包4舌至少一种水凝胶； 至少一种皮肤填充剂；且其中塑型的面部的最终形状通过利用数字三维信息制备内表面 包含最终塑型的面部的精确外形尺寸的模具而预先确定，其中该模具 从外部置于可注射组织增强药剂上，且其中该组织增强药剂在发生生 理相容性的引发事件时被原位硬化。
21、 如权利要求20所述的方法，其中所述至少一种皮肤填充剂 选自胶原、透明质酸、弹性蛋白、层粘连蛋白、纤连蛋白、硫酸软骨 素、 >琉酸角蛋白、透明质酸、^琉酸乙酰肝素、裙iJ臾软骨素、直^t连淀粉、 麦芽糊精、支链淀粉、淀粉、葡聚糖、肝素、硫酸皮肤素、硫酸葡聚糖、戊聚糖多硫酸酯和壳聚糖。
22、 如权利要求21所述的方法，其中所述至少一种水凝胶选自 聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)及其共聚物、聚乳酸-乙醇酸共聚物 (PLGA)、聚乙二醇二丙烯酸酯(PEG-DA)、聚环氧乙烷(PEO)、聚环氧 丙烷-环氧乙烷加聚物(PEO-PPO-PEO)、聚环氧乙烷二丙烯酸酯 (PEODA)、聚环氧烷、聚乙二醇、聚环氧乙烷、部分或完全水解的聚 乙烯醇、聚乙婦吡咯烷酮、聚t-乙基噁唑啉、聚环氧乙烷-聚环氧丙烷 嵌段共聚物(泊洛沙姆和美罗沙波)、丙二醇、1，3-丙二醇、单-、二-和 三-聚氧乙烯甘油、单-和二-聚氧乙烯丙二醇及单-和二-聚氧乙烯1，3-丙二醇，聚氧乙烯山梨醇、聚氧乙烯葡萄糖，聚丙烯酸、聚曱基丙烯 酸、聚羟乙基曱基丙烯酸酯、聚羟乙基丙烯酸酯、聚甲基烷基亚砜曱 基丙烯酸酯、聚曱基烷基亚砜丙烯酸酯、聚马来酸、聚丙烯酰胺、聚 曱基丙烯酰胺、聚二曱基丙烯酰胺、聚N-异丙基-丙烯酰胺，聚烯醇、 聚N-乙烯内酰胺、聚N-乙烯己内酰胺、聚乙二醇/聚N-异丙基丙烯酰 胺，聚噁唑啉、聚曱基噁唑啉、聚乙基噁唑啉、聚乙烯胺、聚丙烯酰 胺(PAA)、泊洛沙胺、羧甲基纤维素和羟烷基纤维素。
23、 如权利要求22所述的方法，其中所述可注射组织增强药剂 组合物包括聚乙二醇二丙烯酸酯和透明质酸。
24、 如权利要求20所述的方法，其中所述生理相容性引发事件 是光。
25、 如权利要求24所述的方法，其中所述光具有400-550nm的 波长。
26、 如权利要求20所述的方法，其中所述模具采用能够将预定 形状的三维坐标传输到制备出反映该三维坐标的实体模具的装置的 计算机程序进行预制备。
27、 一种制备用于将鼻梁的形状改变成预定形状的美容或治疗用 模压组织增强组合物药剂的方法，该药剂包括水凝胶；皮肤填充剂；和任选的止痛剂，其中鼻梁的形状通过利用具有预定形状的模具对所述药剂施加 外部压力而确定，且其中该组织增强组合物的硬度增加以保持模具内 表面的形状。
28、 如权利要求27所述的方法，其中所述皮肤填充剂选自胶原、 透明质酸、弹性蛋白、层粘连蛋白、纤连蛋白、硫酸软骨素、硫酸角 蛋白、透明质酸、硫酸乙酰肝素、硫酸软骨素、直链淀粉、麦芽糊精、 支链淀粉、淀粉、葡聚糖、肝素、硫酸皮肤素、硫酸葡聚糖、戊聚糖 多硫酸酯和壳聚糖。
29、 如权利要求28所述的方法，其中水凝胶选自聚乳酸(PLA)、 聚乙醇酸(PGA)及其共聚物、聚乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)、聚乙二醇 二丙烯酸酯(PEG-DA)、聚环氧乙烷(PEO)、聚环氧丙烷-环氧乙烷加聚 物(PEO-PPO-PEO)、聚环氧乙烷二丙烯酸酯(PEODA)、聚环氧烷、聚 乙二醇、聚环氧乙烷、部分或完全水解的聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、 聚t-乙基噁唑啉、聚环氧乙烷-聚环氧丙烷嵌段共聚物(泊洛沙姆和美 罗沙波)、丙二醇、1,3-丙二醇、单-、二-和三-聚氧乙烯甘油、单-和二 -聚氧乙烯丙二醇及单-和二-聚氧乙烯1,3-丙二醇，聚氧乙烯山梨醇、 聚氧乙烯葡萄糖，聚丙烯酸、聚曱基丙烯酸、聚羟乙基曱基丙烯酸酯、 聚羟乙基丙烯酸酯、聚曱基烷基亚砜曱基丙烯酸酯、聚甲基烷基亚砜 丙晞酸酯、聚马来酸、聚丙烯酰胺、聚甲基丙烯酰胺、聚二甲基丙烯 酰胺、聚N-异丙基-丙烯酰胺，聚烯醇、聚N-乙烯内酰胺、聚N-乙烯 己内酰胺、聚乙二醇/聚N-异丙基丙烯酰胺，聚噁唑啉、聚甲基噁唑 啉、聚乙基噁唑啉、聚乙烯胺、聚丙烯酰胺(PAA)、泊洛沙胺、羧曱 基纤维素和羟烷基纤维素。
30、 如权利要求29所述的方法，其中所述模压组织增强材料包 括聚乙二醇二丙烯酸酯和透明质酸。
31、 如权利要求27所述的方法，其中增加组织增强材料的硬度 是通过光源引发的。
32、 如权利要求27所述的方法，其中所述光源具有400-550nm 的波长。
33、 如权利要求27所述的方法，其中所述至少一种止痛剂选自利多卡因、曱哌卡因、丁哌卡因、普鲁卡因、氯普鲁卡因、依替卡因、 丙胺卡因、达克罗宁、海克卡因、普鲁卡因、可卡因、氯胺酮、吗啡、 普莫卡因、异丙酚、苯酚、纳洛酮、曱基哌啶、布托啡诺或喷他佐辛、或吗啡-6-葡糖苷酸、可待因、二氢可待因、二乙酰吗啡、右旋丙氧吩、哌替啶、芬太尼、阿芬太尼、阿法罗定、丁丙诺啡、右吗拉胺、地芬 诺酯、地匹哌酮、海洛因(二醋吗啡)、氢可酮(二氢可待因酮)、氢吗 啡酮(二氢吗啡酮)、左啡诺、美普他酚、美沙酮、美托酮(曱基二氢吗 啡酮)、纳布啡、羟考酮(二氢羟基可待因酮)、羟吗啡酮(二氢羟基吗 啡酮)、苯吗庚酮、非那佐辛、瑞芬太尼、曲马多、丁卡因及其药物 上可接受的盐。
34、 如权利要求33所述的方法，其中所述止痛剂为利多卡因或 其药物上可接受的盐。
35、 如权利要求33所述的方法，其中所述模具采用能够将预定 形状的三维坐标传输到制备出反映该三维坐标的实体模具的装置的 计算机程序进行预制备。
36、 一种制备美容或治疗用的可注射组织增强药剂组合物的方 法，该组合物包4舌适于在光照射时发生交联的含未交联水凝胶的组分；和 透明质酸组分；且其中增强的组织的形状通过在所述药剂上施加外部压力，然后将 该组合物暴露于光中以交联含有水凝胶的组分而确定。
37、 如权利要求36所述的方法，其中所述水凝胶选自聚乳酸 (PLA)、聚乙醇酸(PGA)及其共聚物、聚乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)、 聚乙二醇二丙烯酸酯(PEG-DA)、聚环氧乙烷(PEO)、聚环氧丙烷-环氧 乙烷加聚物(PEO-PPO-PEO)、聚环氧乙烷二丙烯酸酯(PEODA)、聚环 氧烷、聚乙二醇、聚环氧乙烷、部分或完全水解的聚乙烯醇、聚乙烯 吡咯烷酮、聚t-乙基噁唑啉、聚环氧乙烷-聚环氧丙烷嵌段共聚物(泊 洛沙姆和美罗沙波)、丙二醇、1,3-丙二醇、单-、二-和三-聚氧乙烯甘 油、单-和二-聚氧乙烯丙二醇及单-和二-聚氧乙烯1,3-丙二醇，聚氧乙 烯山梨醇、聚氧乙烯葡萄糖，聚丙烯酸、聚曱基丙烯酸、聚羟乙基曱 基丙烯酸酯、聚羟乙基丙烯酸酯、聚曱基烷基亚砜甲基丙烯酸酯、聚 甲基烷基亚砜丙烯酸酯、聚马来酸、聚丙烯酰胺、聚曱基丙烯酰胺、聚二甲基丙烯酰胺、聚N-异丙基-丙烯酰胺，聚烯醇、聚N-乙烯内酰 胺、聚N-乙烯己内酰胺、聚乙二醇/聚N-异丙基丙烯酰胺，聚噁唑啉、 聚曱基噁唑啉、聚乙基噁唑啉、聚乙烯胺、聚丙烯酰胺(PAA)、泊洛 沙胺、羧甲基纤维素和羟烷基纤维素。
38、 如权利要求36所述的方法，其中所述水凝胶形成组分包括 聚乙二醇二丙烯酸酯。
39、 如权利要求36所述的方法，进一步包括曙红。
40、 如权利要求36所述的方法，其中所述光具有约400-550nm 的波长。
41、 如权利要求36所述的方法，其中施加外部压力是通过模具进行的。
42、 如权利要求36所述的方法，其中所述模具采用能够将预定 形状的三维坐标传输到制备出反映该三维坐标的实体模具的装置的 计算机程序进行预制备。
43、 一种可注射组织增强组合物，包括a)能够在发生第一生理 相容性引发事件时选择性硬化的至少第 一流体生物相容性组分；b)任 选地能够在发生第二生理相容性引发事件时选择性硬化的至少第二 流体生物相容性组分，其中如果所述第二流体生物相容性组分能够发 生所述的选择性硬化，则不能够在所述的第 一 生理相容性引发事件的 条件下发生选择性硬化；和c)有效量的至少一种止痛剂。
44、 如权利要求43所述的可注射组织增强组合物，其中所述第 一流体生物相容性组分在光存在的情况下发生选择性硬化。
45、 如权利要求43所述的可注射组织增强组合物，其中所述光 是紫外光或可见光。
46、 如权利要求45所述的可注射组织增强组合物，其中所述光具有约400-550nm的波长。
47、 如权利要求43所述的可注射组织增强组合物，其中所述第 一流体生物相容性组分为选自聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)及其共聚 物、聚乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)、聚乙二醇二丙烯酸酯(PEG-DA)、 聚环氧乙烷(PEO)、聚环氧丙烷-环氧乙烷加聚物(PEO-PPO-PEO)、聚 环氧乙烷二丙烯酸酯(PEODA)、聚环氧烷、聚乙二醇、聚环氧乙烷、 部分或完全水解的聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚t-乙基噁唑啉、聚 环氧乙烷-聚环氧丙烷嵌段共聚物(泊洛沙姆和美罗沙波)、丙二醇、1,3-丙二醇、单-、二-和三-聚氧乙烯甘油、单-和二-聚氧乙烯丙二醇及单-和二-聚氧乙烯1,3-丙二醇，聚氧乙烯山梨醇、聚氧乙烯葡萄糖，聚丙 蜂酸、聚曱基丙烯酸、聚羟乙基甲基丙烯酸酯、聚羟乙基丙烯酸酯、 聚甲基烷基亚砜曱基丙烯酸酯、聚曱基烷基亚砜丙烯酸酯、聚马来酸、 聚丙烯酰胺、聚甲基丙烯酰胺、聚二曱基丙烯酰胺、聚N-异丙基-丙 烯酰胺，聚烯醇、聚N-乙烯内酰胺、聚N-乙烯己内酰胺、聚乙二醇/ 聚N-异丙基丙烯酰胺，聚噁唑啉、聚曱基噁唑啉、聚乙基噁唑啉、 聚乙烯胺、聚丙烯酰胺(PAA)、泊洛沙胺、羧曱基纤维素和羟烷基纤 维素的水凝胶形成组分。
48、 如权利要求47所述的可注射组织增强组合物，其中所述水 凝胶形成组分包括聚乙二醇二丙烯酸酯。
49、 如权利要求43所述的可注射组织增强组合物，其中所述至 少第二流体生物相容性组分选自胶原、透明质酸、弹性蛋白、层粘连 蛋白、纤连蛋白、硫酸软骨素、硫酸角蛋白、透明质酸、硫酸乙酰肝 素、硫酸软骨素、直链淀粉、麦芽糊精、支链淀粉、淀粉、葡聚糖、 肝素、硫酸皮肤素、硫酸葡聚糖、戊聚糖多硫酸酯和壳聚糖。
50、 如^L利要求43所述的可注射组织增强组合物，其中所述至 少第二流体生物相容性组分是透明质酸。
51、 如权利要求43所述的可注射组织增强组合物，进一步包括 一种或多种选自颗粒物质、治疗成分、医疗装置、电子装置、活细胞、 颜料、酶抑制剂和酶的部分。
52、 如权利要求43所述的可注射组织增强组合物，进一步包括 选自4-苯曱酰苯曱酸、[(9-氧代-2-硫噻吨基)-氧]乙酸、2-羟基噻吨酮、 乙烯基氧曱基二苯乙醇酮曱基醚，吖啶橙、乙曙红、曙红Y、曙红B、 赤藓红、荧光黄、亚曱绿、亚曱蓝、焰红染料、核黄素、玫瑰红、硫 堇、黄嘌呤染料、4,4，-偶氮双(4-氰基戊)酸和2,2-偶氮双[2-(2-咪唑啉 -2-基)丙烷]二盐酸盐的交联引发剂。
53、 如权利要求52所述的可注射组织增强组合物，进一步包括 曙红。
54、 如权利要求43所述的可注射组织增强组合物，其中组合物 中第一流体生物相容性组分与第二流体生物相容性组分的比率在约 1:2至约l:10w/w的范围内。
55、 如权利要求43所述的可注射组织增强组合物，其中所述至 少一种止痛剂选自利多卡因、曱哌卡因、丁哌卡因、普鲁卡因、氯普 鲁卡因、依替卡因、丙胺卡因、达克罗宁、海克卡因、普鲁卡因、可 卡因、氯胺酮、吗啡、普莫卡因、异丙酚、苯酚、纳洛酮、曱基哌啶、 布托啡诺或喷他佐辛、或吗啡-6-葡糖苷酸、可待因、二氢可待因、二 乙酰吗啡、右旋丙氧吩、哌替啶、芬太尼、阿芬太尼、阿法罗定、丁 丙诺啡、右吗拉胺、地芬诺酯、地匹哌酮、海洛因(二醋吗啡)、氢可 酮(二氢可待因酮)、氬吗啡酮(二氢吗啡酮)、左啡诺、美普他酚、美 沙酮、美托酮(曱基二氢吗啡酮)、纳布啡、羟考酮(二氢羟基可待因酮)、 羟吗啡酮(二氢羟基吗啡酮)、苯吗庚酮、非那佐辛、瑞芬太尼、曲马 多、丁卡因及其药物上可接受的盐。
56、 如权利要求55所述的可注射组织增强组合物，其中所述至 少一种止痛剂为利多卡因或其药物上可接受的盐。
全文摘要
本发明涉及用于在输送到限定的区域后增强组织的组合物和方法。该组合物包括水凝胶和皮肤填充剂，水凝胶能够在发生第一触发事件时聚合和/或交联，皮肤填充剂也能够任选地在发生第二触发事件时交联。
文档编号B60C1/00GK101400327SQ200780008904
公开日2009年4月1日 申请日期2007年3月12日 优先权日2006年3月13日
发明者N·E·戴维 申请人:凯塞拉生物药品公司