生物传感器的制造方法
【专利摘要】本发明涉及一种生物传感器，包含空心线圈和可操作地连接到该线圈的电子电路元件，所述空心线圈包含平行盘绕的线材，其中该线材至少包括可用作对电极的第一盘绕线材，可用作工作电极的第二盘绕线材和可用作参比电极的第三盘绕线材，其中第二盘绕线材具有包含生物受体的生物相容层，其中该电子电路元件能够基于生物受体的活性生成收发器的输入信号并将输入信号无线发送至收发器，其中该电子电路元件封装在生物相容树脂中。
【专利说明】生物传感器
[0001]本发明涉及生物传感器，并涉及其制备方法。本发明还涉及包含该生物传感器的
医疗装置。
[0002]血糖监测是检测血液中葡萄糖浓度(血糖)的一种方法。其在糖尿病的护理中是重要的。
[0003]血糖测试通常通过以下方式进行:刺破皮肤(通常在指尖上)以抽取血液，随后将血液放置在通过改变颜色或改变电特性指示结果的化学活性一次性试纸上，后者通过电子计测得。
[0004]许多患有2型糖尿病的人每天测试至少一次(通常在早餐前)以评估他们的饮食与锻炼的效果。
[0005]许多患有2型糖尿病的人使用口服药物以抗击他们的胰岛素抵抗，并在早餐前后测试他们的血糖以评估他们的服药量的效果。使用胰岛素的糖尿病患者(所有I型糖尿病患者和许多2型糖尿病患者)通常更频繁地测试他们的血糖，如每天3至10次，以评估他们先前的胰岛素剂量的效果，并协助确定他们的下一次胰岛素给药的时间。
[0006]改进的测量血糖的技术迅速改变了所有糖尿病患者的护理标准。存在几种目前可用的血糖测试方法。
[0007]化学试纸条:化学试纸条是监控血糖的中等成本方法。将相当大的一滴血(通常取自指尖)放置在化学制备的试纸条上，称为血糖测试试纸。试纸中的化学物质与血液反应，根据葡萄糖的浓度改变颜色，随后可以通过将该颜色与试纸条容器一侧上的图表进行比较来读取该浓度。
[0008]血糖仪:血糖仪是用于测量`血糖含量的电子设备。相对小滴血液放置在与数字式仪表交界的一次性试纸条上。在几秒钟内，血糖水平将显示在数字显示器上。试样量为30至0.3μ I不等。测试时间为5秒至2分钟不等(现代仪表通常低于15秒)。
[0009]尽管更为昂贵，血糖仪似乎是糖尿病自护理方面的一个突破。由于血糖仪所需血滴较小，与测试相关的疼痛降低，改善了糖尿病人对测试方案的适应性。尽管使用血糖仪的成本看上去较高；相对于避免的糖尿病并发症的医疗成本,人们认为这是划得来的。
[0010]最近且受欢迎的优点是使用来自指尖之外位置的小血滴用于血糖测试。替代位置测试使用相同的试纸条和仪器，几乎无痛，并在指尖疼痛时给与其必要的休息。
[0011]由连续式血糖监测仪提供进一步的改进:连续式血糖检测仪在连续基础上(每数分钟)测定血糖水平。典型的系统由以下部分组成:
[0012]a)放置在皮肤下方的一次性葡萄糖生物传感器，其在更换前可佩带几天；
[0013]b)由传感器到非植入的发报机的连接，所述发报机传送信息至无线电接收机；
[0014]c)类似寻呼机(或胰岛素泵)的佩戴的电子接收器，其以几乎连续的方式显示血糖水平，并监控血糖波动的上升与下降趋势。
[0015]连续式血糖监测仪测量间质液的葡萄糖水平。连续监控可以检查血糖水平如何对胰岛素、锻炼、食品和其它因素起反应。附加数据可用于设定对食物摄入和高血糖症修正而言正确的胰岛素投药比。在通常不检查血糖的过程(例如隔夜)中的监控可以有助于确定胰岛素投药方面的问题(如胰岛素泵使用者的基础水平或采取注射的患者的长效胰岛素水平)。监控器还可以装有警报器以警告高血糖症或低血糖症的患者，以使患者可以采取纠正措施(如果必要的话，在指尖测试后)，即使在他们并未感觉到各病症的症状的情况下。
[0016]有研究表明，戴有连续传感器的患者经历较少的高血糖症，并且他们的糖基化血红蛋白水平降低。这种技术是努力开发连接基于来自传感器的即时血糖数据的胰岛素泵实时自动控制的闭环系统的重要部分。
[0017]本发明的目的在于提供一种更可靠、廉价和易于使用的生物传感器，优选连续监控生物传感器，更优选生物植入式连续监控生物传感器。
[0018]因此，本发明提供一种生物传感器，包含空心线圈和可操作地连接到该线圈的电子电路元件，所述空心线圈包含平行盘绕的线材(wires)，其中该线材包括可用作对电极的至少第一盘绕线材(coiled wire),可用作工作电极的第二盘绕线材和可用作参比电极的第三盘绕线材,其中第二盘绕线材具有包含生物受体(biorec印tor)的生物相容层，其中该电子电路元件能够基于生物受体的活性生成收发器的输入信号并将输入信号无线发送至收发器，其中该电子电路元件封装在生物相容树脂中。
[0019]本发明的传感器具有大致为圆柱形的形状并基本上由两个部件组成:空心线圈和连接到该线圈上的电子电路元件。电子电路元件在其相关点处连接到该盘绕线材上。电子电路元件优选连接到线圈端部。该电子电路元件可以放置在线圈内部或线圈外部。在其中电路元件放置在线圈外部的情况下，电路元件优选在线圈的轴线方向上延伸，以使传感器的直径基本不会因电路元件在径向上从传感器上突出而增大。本文中所用的传感器直径理解为该传感器垂直于线圈轴线方向的最大尺寸。该传感器优选具有0.1至3毫米的直径。该传感器优选具有5至20毫米的长度。本文中所用的传感器长度被理解为是在线圈轴线方向上该线圈与该电子电路元件总体的尺寸。
[0020]本文中所用术语“空心线圈”被理解为空的筒状体，所述筒状体由环绕该体的圆周的一条或多条线材限定，即该线材未围绕另一电极、心轴或其它元件缠绕。
[0021]空心线圈的优点在于该传感器是柔性的，并可以遵循放置该传感器的周边环境的形状。
[0022]在使用过程中，该传感器放置在含有生物标志物的水性环境中，所述生物标志物与传感器中的生物受体相互作用。该水性环境可以例如是血管系统、泌尿道或体内的其它位置，例如腹内或关节内，囊内或眼内。特别地，本发明的传感器可以佩戴在上眼睑或下眼睑下方以方便地允许自监控泪液中的葡萄糖水平，并由此提供血液中葡萄糖水平的指示。适用于该环境的本发明的传感器包含葡萄糖氧化酶作为生物受体。
[0023]
【权利要求】
1.一种生物传感器，包含空心线圈和可操作地连接到该线圈的电子电路元件，所述空心线圈包含平行盘绕的线材， 其中该线材至少包括可用作对电极的第一盘绕线材，可用作工作电极的第二盘绕线材和可用作参比电极的第三盘绕线材， 其中第二盘绕线材具有包含生物受体的生物相容层， 其中该电子电路元件能够基于生物受体的活性生成收发器的输入信号并将输入信号无线发送至收发器，并且 其中该电子电路元件封装在生物相容树脂中。
2.如权利要求1所述的传感器，其中该第二盘绕线材具有Pt表面。
3.如权利要求1或2所述的传感器，其中包含该生物受体的生物相容层是导电的。
4.如权利要求3所述的传感器，其中该生物相容层包含由式(I)的任选取代的五元杂环合成的导电聚合物:
5.如前述权利要求任一项所述的传感器，其中该线圈封装在生物相容材料的顶层中。
6.如权利要求5所述的传感器，其中该生物相容材料是亲水性材料。
7.如权利要求6所述的传感器，其中该亲水性材料选自:疏水性反应性单体与亲水性反应性单体的共聚物；聚醚的嵌段共聚物，其中各嵌段在脂族区中相差至少一个碳，和多糖的均聚物。
8.如前述权利要求任一项所述的传感器，其中该生物相容树脂是UV固化医用粘合剂。
9.如前述权利要求任一项所述的传感器，其中该第三盘绕线材是银/氯化银参比电极。
10.如前述权利要求任一项所述的传感器，其中该线材进一步包括涂有绝缘层的第四盘绕线材，其可以用作天线。
11.如前述权利要求任一项所述的传感器，其中该线材进一步包括涂有绝缘层的第五盘绕线材，其可以用作隔离物。
12.如权利要求10或11所述的传感器，其中该绝缘层由以下材料制成:聚对二甲苯；聚四氟乙烯；氟化乙烯丙烯；全氟烷氧基共聚物；聚苯硫醚；聚醚嵌段酰胺；聚醚酮；聚酰胺；聚酰亚胺；聚酯酰亚胺；聚乙烯如高密度聚乙烯和低密度聚乙烯；聚偏二氟乙烯；或聚氨酯或其共聚物。
13.如前述权利要求任一项所述的传感器，包含具有生物相容层的一根或多根其它盘绕线材，所述生物相容层包含生物受体，该其它盘绕线材可以用作其它工作电极。
14.如前述权利要求任一项所述的传感器，其中该生物受体是氧化还原酶。
15.如前述权利要求任一项所述的传感器，其中该生物受体是酶学委员会组ECl.X.3的氧化还原酶，其中X=l_17。
16.如权利要求1-14任一项所述的传感器，其中该生物受体选自葡萄糖氧化酶、乳酸脱氢酶、丙酮酸脱氢酶和丙酮酸氧化酶。
17.如前述权利要求任一项所述的传感器，其中该传感器具有0.1至3毫米的直径。
18.医疗装置，包含如前述权利要求任一项所述的传感器，以及远距离接收器。
19.制造如权利要求1-17任一项所述的传感器的方法，包括以下步骤: I)提供空心线圈， 2)将该线圈与电子电路元件连接，和 3)用生物相容树脂封装该电子电路元件。
20.如权利要求1-17任一项所述的传感器或如权利要求18所述的医疗装置用于测量眼睛中葡萄糖水平的用途。
21.通过使用如权利要求1-17任一项所述的传感器或如权利要求18所述的医疗装置诊断糖尿病的方法。`
【文档编号】G01N33/543GK103687958SQ201280018965
【公开日】2014年3月26日 申请日期:2012年4月18日 优先权日:2011年4月18日
【发明者】约翰尼斯·海杰库斯·里奥纳杜斯·汉森, 罗伯特·特威胡森 申请人:诺威奥森斯有限公司