80] (5)将初乳转移至高压均质机中乳化，均质压力lOOObar，3个循环；
[0081] (6)过滤：将精乳经0.45 μ m微孔滤膜过滤，灌封；
[0082] (7)湿热灭菌（F0>12)，即得。
[0083] 实施例3
[0084]
[0085] 乳剂制备的一般步骤描述如下：
[0086] (1)取注射用水，加热至65°C，加入甘油溶解，作为水相；
[0087] (2)取大豆油，加热至65°C，加入磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油和氟比 洛芬酯，搅拌溶解，作为油相；
[0088] (3)在高速剪切下，将油相加入65°C的水相中，高速剪切速度lOOOOrpm，时间 10min，形成初乳；
[0089] (4)磷酸氢二钠枸橼酸缓冲液（磷酸氢二钠与枸橼酸摩尔比4 :1)调节初乳pH值 6. 0~6. 5,加注射用水至全量；
[0090] (5)将初乳转移至高压均质机中乳化，均质压力lOOObar，3个循环；
[0091] (6)过滤：将精乳经0.45 μ m微孔滤膜过滤，灌封；
[0092] (7)湿热灭菌（F0>12)，即得。
[0093] 实施例4
[0094]
[0095]
[0096] 乳剂制备的一般步骤描述如下：
[0097] (1)取注射用水，加热至65°C，加入甘油溶解，作为水相；
[0098] (2)取大豆油，加热至65°C，加入磷脂酰胆碱、磷脂酰甘油和氟比洛芬酯，搅拌溶 解，作为油相；
[0099] (3)在高速剪切下，将油相加入65°C的水相中，高速剪切速度lOOOOrpm，时间 lOmin，形成初乳；
[0100] (4)磷酸氢二钠枸橼酸缓冲液（磷酸氢二钠与枸橼酸摩尔比4 :1)调节初乳pH值 6. 0~6. 5,加注射用水至全量；
[0101] (5)将初乳转移至高压均质机中乳化，均质压力lOOObar，3个循环；
[0102] (6)过滤：将精乳经0. 45 μ m微孔滤膜过滤，灌封；
[0103] (7)湿热灭菌（F0>12)，即得。
[0104] 测试例1
[0105] 将实施例1~4以及对比例1~4的样品分别放置于60°C条件下0天，5天，10天 测定乳粒粒径以及水解杂质氟比洛芬的含量。
[0106] 影响试验结果如表1所示：
[0107] 表 1
[0110] 根据对比例1-2和实施例1-2的测试结果可以发现：水解杂质氟比洛芬的含量随 PE的增加而呈增加的趋势，在PE重容百分比大于0. 18% w/v时，氟比洛芬含量的增加更为 明显（对比例1氟比洛芬含量0天时为0.91%，10天时增加至1.81%)，因此将PE重容百 分比控制在0. 18% w/v以下，可以有效地降低水解杂质氟比洛芬的含量。根据平均粒径的 测试结果可以发现，当PE重容百分比低于0. 15% w/v时，乳粒的平均粒径超过300nm(对比 例2,平均粒径0天时为348. 5nm，30天时为356. 7nm)。根据水解杂质和平均粒径的检测结 果，PE重容百分比优选为0. 15-0. 18% w/v。
[0111] 根据对比例3和实施例3平均粒径以及氟比洛芬检测结果，可将PG下限定为 0. 02% w/v ;根据对比例4和实施例4可以发现随着PG量的增大，稳定效果没有增加并且 平均粒径略有增大，因此将PG上限定为0. 2% w/v。
[0112] 测试例2
[0113] 将对比例1，实施例2,实施例3所制得的样品在18°C条件下放置24个月，测定样 品在0,3,6,9,12,18,24个月时的平均粒径以及水解杂质氟比洛芬的含量，结果如表2所 不O
[0114] 表 2
[0115]
[0116] 由表2结果可得，在24个月时，实施例2和实施例3所制得的氟比洛芬酯脂肪乳 在放置过程中粒径稳定，并且水解杂质氟比洛芬的含量明显低于对比例1。
[0117] 实施例5
[0118]
[0119] 乳剂制备的一般步骤描述如下：
[0120] (1)取注射用水，加热至65°C，加入甘油溶解，作为水相；
[0121] (2)取橄榄油，加热至65°C，加入磷脂酰胆碱、DSPE和氟比洛芬酯，搅拌溶解，作为 油相；
[0122] (3)在高速剪切下，将油相加入65°C的水相中，高速剪切速度lOOOOrpm，时间 lOmin，形成初乳；
[0123] (4)磷酸氢二钠枸橼酸缓冲液（磷酸氢二钠与枸橼酸摩尔比4 :1)调节初乳pH值 6. 0~6. 5,加注射用水至全量；
[0124] (5)将初乳转移至高压均质机中乳化，均质压力lOOObar，3个循环；
[0125] (6)过滤：将精乳经0.45 μ m微孔滤膜过滤，灌封；
[0126] (7)湿热灭菌（F0>12)，即得。
[0127] 经测试，氟比洛芬含量为0. 15%，乳粒的平均粒径为315. 7nm。
[0128] 实施例6
[0130] 乳剂制备的一般步骤描述如下：
[0131] (1)取注射用水，加热至65°C，加入甘油溶解，作为水相；
[0132] (2)取橄榄油和中链甘油三酯，加热至65°C，加入磷脂酰胆碱、DSPE、DSPG和氟比 洛芬酯，搅拌溶解，作为油相；
[0133] (3)在高速剪切下，将油相加入65°C的水相中，高速剪切速度lOOOOrpm，时间 lOmin，形成初乳；
[0134] (4)磷酸氢二钠枸橼酸缓冲液（磷酸氢二钠与枸橼酸摩尔比4 :1)调节初乳pH值 6. 0~6. 5,加注射用水至全量；
[0135] (5)将初乳转移至高压均质机中乳化，均质压力1000bar，3个循环；
[0136] (6)过滤：将精乳经0.45 μ m微孔滤膜过滤，灌封；
[0137] (7)湿热灭菌（F0>12)，即得。
[0138] 经测试，氟比洛芬含量为0. 18%，乳粒的平均粒径为220. 8nm。
[0139] 实施例7
[0140]
[0141] 乳剂制备的一般步骤描述如下：
[0142] (1)取注射用水，加热至65°C，加入甘油溶解，作为水相；
[0143] (2)取大豆油和中链甘油三酯，加热至65°C，加入磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷 脂酰甘油和氟比洛芬酯，搅拌溶解，作为油相；
[0144] (3)在高速剪切下，将油相加入65°C的水相中，高速剪切速度lOOOOrpm，时间 lOmin，形成初乳；
[0145] (4)磷酸氢二钠枸橼酸缓冲液（磷酸氢二钠与枸橼酸摩尔比4 :1)调节初乳pH值 6. 0~6. 5,加注射用水至全量；
[0146] (5)将初乳转移至高压均质机中乳化，均质压力1000bar，3个循环；
[0147] (6)过滤：将精乳经0. 45 μ m微孔滤膜过滤，灌封；
[0148] (7)湿热灭菌（F0>12)，即得。
[0149] 经测试，氟比洛芬含量为0. 30%，乳粒的平均粒径为239. 8nm。
[0150] 实施例5-7所得样品经稳定性考察结果表明，其乳粒粒径稳定，氟比洛芬含量明 显低于同期对比例1样品中的氟比洛芬。
【主权项】
1. 一种氟比洛芬酯药物组合物，含有氟比洛芬酯，磷脂酰胆碱，磷脂酰乙醇胺，注射用 油，注射用水；其中各组分的重容百分比如下： 氟比洛芬醋 0. 1-1 %w/v 磷脂酰胆碱 0. 4-1.6 %w/v 磷脂酰乙醇胺 < 0. 18 %w/v 注射用油 10 -30%w/v。2. 根据权利要求1所述的氟比洛芬酯药物组合物，其特征在于，磷脂酰乙醇胺的重容 百分比为 〇? 15%-0. 18%w/v。3. 根据权利要求1所述的氟比洛芬酯药物组合物，其特征在于，磷脂酰乙醇胺的重容 百分比小于0. 15%w/v，且含有重容百分比为0. 02-0. 2%w/v的磷脂酰甘油。4. 根据权利要求3所述的氟比洛芬酯药物组合物，其特征在于，磷脂酰乙醇胺的重容 百分比0. 06~0. 14%w/v，磷脂酰甘油重容百分比为0. 05-0. 1%w/v。5. 根据权利要求1所述的氟比洛芬酯药物组合物，其特征在于，所述的磷脂酰胆碱为 天然来源的磷脂酰胆碱及其盐比如大豆或者蛋黄中提取的磷脂酰胆碱及其盐，合成的磷 脂酰胆碱及其盐或它们的任意组合；所述合成的磷脂酰胆碱选自二硬脂酰基磷脂酰胆碱， 二油酰基磷脂酰胆碱，二棕榈酰基磷脂酰胆碱，二肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱，二癸酰基磷脂 酰胆碱，二月桂酰基磷脂酰胆碱，二芥酰基磷脂酰胆碱，1-硬脂酰基-2-油酰基磷脂酰胆 碱，1-棕榈酰基-2-油酰基磷脂酰胆碱，1-肉豆蔻酰基-2-油酰基磷脂酰胆碱，1-硬脂酰 基-2-棕榈酰基磷脂酰胆碱，1-硬脂酰基-2-肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱，1-棕榈酰基-2-硬 脂酰基磷脂酰胆碱，1-棕榈酰基-2-肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱，1-肉豆蔻酰基-2-硬脂酰基 磷脂酰胆碱，1-肉豆蔻酰基-2-棕榈酰基磷脂酰胆碱或其组合。6. 根据权利要求1所述的氟比洛芬酯药物组合物，其特征在于，所述的磷脂酰乙醇胺 为天然来源的磷脂酰乙醇胺及其盐，合成的磷脂酰乙醇胺及其盐或它们的任意组合；所述 合成的磷脂酰乙醇胺选自二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺，二油酰基磷脂酰乙醇胺，二棕榈酰基 磷脂酰乙醇胺，二肉豆蔻酰基磷脂酰乙醇胺，二芥酰磷脂酰乙醇胺，二月桂酰磷脂酰乙醇胺 或其组合。7. 根据权利要求3所述的氟比洛芬酯药物组合物，其特征在于，所述的磷脂酰甘油为 天然来源的磷脂酰甘油及其盐、合成的磷脂酰甘油及其盐或它们的任意组合；所述合成的 磷脂酰甘油选自二硬脂酰基磷脂酰甘油，二油酰基磷脂酰甘油，二棕榈酰基磷脂酰甘油，二 肉豆蔻酰基磷脂酰甘油，1-棕榈酰基-2-油酰基磷脂酰甘油，二芥酰磷脂酰甘油，二月桂酰 磷脂酰甘油或其组合。8. 根据权利要求1所述的氟比洛芬酯药物组合物，其特征在于，所述的注射用油选自 精制大豆油、红花油、棉籽油、橄榄油、椰子油、蓖麻油、鱼油、中链甘油单酯、中链甘油双酯、 中链甘油三酯、油酸乙酯、乙酰化单甘油酯、丙二醇双酯、亚油酸甘油酯、聚乙二醇月桂酸甘 油酯或其组合；优选为橄榄油和中链甘油三酯，两者重量比为1:1。9. 根据权利要求1所述的氟比洛芬酯药物组合物，其特征在于，还包含pH调节剂，所述 pH调节剂选自氢氧化钠、盐酸、磷酸、磷酸盐、枸橼酸、枸橼酸盐、醋酸、醋酸盐或其组合。10. 根据权利要求1所述的氟比洛芬酯药物组合物，其特征在于，还包含等渗调节剂， 所述等渗调节剂选自甘油、葡萄糖、甘露糖醇、丙二醇或其组合。
【专利摘要】本发明提供一种稳定的氟比洛芬酯药物组合物，含有氟比洛芬酯，磷脂酰胆碱，磷脂酰乙醇胺，注射用油，注射用水；其中各组分的重容百分比为：氟比洛芬酯0.1-1% w/v，磷脂酰胆碱0.4-1.6 % w/v，磷脂酰乙醇胺≤0.18 % w/v，注射用油10 -30% w/v。该组合物具有更好的稳定性，水解杂质氟比洛芬的含量更低，与市售品相比，将保质期从18个月延长至24个月。
【IPC分类】A61P29/00, A61K31/222, A61K9/107
【公开号】CN104922065
【申请号】CN201510319464
【发明人】林静文, 其他发明人请求不公开姓名
【申请人】北京蓝丹医药科技有限公司
【公开日】2015年9月23日
【申请日】2015年6月11日