专利名称：用于减轻全身性炎症和/或血管炎症的n-乙酰半胱氨酸(nac)的控释的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种改性形态的D-NAC和/或L-NAC (包括其盐和/或溶剂化物)的组合物连同控释组合物，其用于在延长的时段内提供产生治疗效果的血浆浓度的N-乙酰半胱氨酸。_
背景技术：
动脉粥状硬化是一种长期慢性炎症性疾病，它与包括肝源性C-反应肽(“CRP” ) 在内的各种炎性标记物的浓度增加有关(Zambon等人，2006年)。C-反应肽不仅已被确定为动脉粥状硬化的非常敏感的标记物和危险因素，而且也被确定为与导致斑块破裂和心肌梗死的内皮细胞功能紊乱、氧化应激和内膜增生有关的促炎症介质(proinflammatory mediator) (Wilson 等人，2006 年；Mora 等人，2006 年；Paffen 等人，2006 年；Inoue，2006 年；de Ferranti 等人，2007 年；Gotto 等人，2007 年；Bisoendial 等人，2007 年；以及 Gonzalez-Gay 等人，2005 年)。C-反应肽是动脉粥状硬化的直接致病原因的证据包括其能够经由Fc伽玛受体 II (Fe gamma RII)和细胞外信号相关激酶途径(出现于U937细胞中)来诱导基质金属蛋白酶-1( “MMP-1”)的表达。相应地，MMP-I与斑块的不稳定性有关。另外，C-反应肽显示出在人主动脉内皮细胞内可经由核因子-kappa B来上调白细胞介素_1、白细胞介素_6和白细胞介素_8。C-反应肽还可通过上调CC-趋化因子受体2在人单核细胞中的表达，来促进单核细胞趋化蛋白-ι-介导的趋化作用。C-反应肽亦显示可减弱内皮祖细胞的生存、分化和功能(Venugopal等人，2005年)。C-反应肽的其他的对内皮细胞的促炎症、促粥样化效应包括以下方面内皮源性一氧化氮和前列环素的降低，同时内皮素-1、细胞粘附分子、单核细胞趋化蛋白-ι和纤溶酶原激活剂抑制因子-ι (导致发生血块的可能性较高)增加。在单核细胞-巨噬细胞中，C-反应肽可诱导组织因子分泌、增加活性氧和促炎性细胞因子(roinflammatory cytokine)的释放、促进单核细胞的趋化作用和黏附作用，并且增加氧化低密度脂蛋白的摄取。而且，已显示C-反应肽在血管平滑肌细胞中增加可诱导的一氧化氮产生(这与内皮源性一氧化氮相反，被认为是有害的)、增加核转录因子NFkappa-b和丝裂原激活蛋白激酶的活性，并且重要的是上调血管紧张素1型受体，从而导致活性氧的增加和血管平滑肌细胞增殖(Jialal等人，2004年；以及Chang等人，2005年)。N-乙酰半胱氨酸(NAC)是抗氧化剂和巯基供体。目前，N-乙酰半胱氨酸在临床上用于治疗由于对乙酰氨基酚过剂量引起的肝中毒、用于治疗并发粘性分泌物产生的慢性支气管炎和其他肺疾病，并且用于治疗心脏搭桥手术期间的再灌注损伤。在各种脑损伤的动物模型中也显示出N-乙酰半胱氨酸对炎症/氧化应激的保护作用(Fu等人，2006年； Hicdonmez 等人，2006 年 Jara-I^rado 等人，2003 年；Karageorgos 等人，2006 年；Penugonda 等人，2005年；Price等人，2006年；Siea，2007年；以及iTchantchou等人，2004年)、肝损伤 (Kaya等人，2008年；Liu等人，2007年；以及Alipour等人，2007年)、和肺损伤(例如脂多糖引起的、肿瘤坏死因子介导的髓过氧化物酶增加和细胞凋亡)(Koksel等人，2004年； Chuang等人，2007年；以及Chen等人，2007年)。在体外，N-乙酰半胱氨酸亦抑制对低密度脂蛋白的氧化修饰(Van Antwerpen等人，2005年)。尤其是，前被氧化的低密度脂蛋白对低密度脂蛋白的二次氧化被明显抑制(Rattan等人，1998年)，这是在其他抗氧化剂中未见的效应。N-乙酰半胱氨酸亦显示可降低脂载巨噬细胞(泡沫细胞)降解血管基质的能力 (Galis 等人，1998 年)。已有一些动物模型真实地显示了 N-乙酰半胱氨酸对动脉粥状硬化的抑制(Fujii 等人，2006 年；Krieger 等人，2006 年；Ivanovski 等人，2005 年；以及 Wagberg 等人，2001 年)。基于上述资料，C-反应肽对于减轻动脉粥状硬化而言可能是合适的治疗靶点。然而， 目前尚没有降低C-反应肽浓度的特异性疗法。尽管他汀类药物疗法、一些血管紧张素转化酶抑制剂和血管紧张素受体阻断剂、抗炎药物、以及也许鱼油会具有某些益处O^asad等人，2006年；Devarai等人，2007年；和Nissen, 2005年)，但是它们的益处是有限的，并且由于它们的其他生物化学效应而难以评估，而且许多与不良的副作用有关。除了细胞培养研究(上述的)显示了 N-乙酰半胱氨酸在对C-反应肽介导的炎症的保护作用以外，最近的研究已显示速释型的N-乙酰半胱氨酸可降低C-反应肽的血清浓度。给接受腹部外科手术的患者静脉注射N-乙酰半胱氨酸。与安慰剂输注相比，外科手术后的C-反应肽水平下降了 30%(Molnar等人，2003年)。更加令人印象深刻的是，在慢性阻塞性肺部疾病(COPD)恶化的患者中显示C-反应肽浓度增加，但是口服N-乙酰半胱氨酸可导致C-反应肽下降(在600毫克/日的患者中标准化的C-反应肽浓度下降为52%，在600 毫克的剂量每天两次的患者中标准化的C-反应肽浓度下降为90%)。口服N-乙酰半胱氨酸与静脉注射N-乙酰半胱氨酸相比具有明显更高的效果，这可能是与经由口服途径的N-乙酰半胱氨酸的肝脏传递增加有关(^iin等人，2005年)。因此，N-乙酰半胱氨酸是一个实现C-反应肽浓度降低并由此减轻炎症和氧化损伤并且用于预防/治疗动脉粥状硬化并有可能用于其他疾病例如帕金森氏病中的其他炎性和/或氧化损伤(注意其在由MPTP(1-甲基-4-苯基-1 6-四氢吡啶)引起的帕金森氏病和其他模型中的益处)的非常具有吸引力的治疗剂(Penugonda等人，2005年；Aoyama等人，2007年；Shavali等人，2007年；以及 Kim-Han 等人，2007 年)。
发明内容
在一个实施例中，本发明提供一种包含缓释(SR)组分的组合物，其中缓释组分包含N-乙酰半胱氨酸、或者其盐、溶剂化物、前体药物和/或衍生物；其中该组合物，采用口服给药的形式，在给药后大约2小时到大约M小时内提供产生治疗效果的血浆浓度的N-乙酰半胱氨酸。该前体药物和/或衍生物降低了 N-乙酰半胱氨酸的极性，从而增加其在下消化道(例如大肠)中的吸收，并且可进一步被原本存在的血清酶(例如血清酯酶和酰胺酶) 分裂或分解成原来的N-乙酰半胱氨酸。在另一个实施例中，本发明提供一种包含速释(IR)组分和缓释(SR)组分的组合物；其中速释组分包含N-乙酰半胱氨酸、或者其盐、溶剂化物、前体药物和/或衍生物；其中缓释组分包含N-乙酰半胱氨酸、或者其盐、溶剂化物、前体药物和/或衍生物；其中该组合物，采取口服给药的形式，在给药后大约30分钟到大约M小时内提供产生治疗效果的血浆浓度的N-乙酰半胱氨酸。在另一个实施例中，本发明提供一种在哺乳动物中降低血管炎性标记物或介质的方法，该方法包括给哺乳动物口服本发明的组合物。在另一个实施例中，本发明提供一种减轻哺乳动物中的全身性炎症、特定器官的炎症和/或血管炎症的方法，该方法包括给哺乳动物口服本发明的组合物。在另一个实施例中，本发明提供一种治疗哺乳动物中的与全身性炎症和/或血管炎症有关的疾病、病情或症状的方法，该方法包括给哺乳动物口服本发明的组合物。在另一个实施例中，本发明提供一种治疗哺乳动物中与全身性炎症和/或血管炎症有关的疾病、病情或症状的方法，该方法包括给哺乳动物联合使用(a)N-乙酰半胱氨酸、或者其盐、溶剂化物、前体药物和/或衍生物；以及(b)至少一个其他活性药剂。在另一个实施例中，本发明提供一种组合物，该组合物包含(a)N-乙酰半胱氨酸、或者盐、溶剂化物、前体药物和/或其衍生物；以及(b)至少一个其他活性药剂。在另一个实施例中，本发明提供一种制备包含N-乙酰半胱氨酸、或者其盐、溶剂化物、前体药物和/或衍生物的颗粒剂的方法，其中该方法不使用溶剂。
图1是说明双峰片剂的一个具体实施例的流程图，该流程图示意性地描述了该药物是如何构成、被吸收和脱酯化从而在循环系统中获得高浓度的母体化合物。最后的实施例是由二层或更多层构成。一层中含有速释的N-乙酰基-L-半胱氨酸或N-乙酰基-D-半胱氨酸，其他层中含有含化合物C到化合物K(在下文中描述)中的任一化合物的缓释制剂。该剂型还可用肠溶包衣包覆以防止在胃内释放，从而使对胃的刺激最小化。速释层快速地在小肠中被吸收，由此使系统前(肝脏)的结合位点饱和。含有化合物C到化合物K 的缓释前体药物被运送至末端肠道/结肠。由于极性降低，故在末端肠道和结肠处对缓释部分的吸收增强。吸收后，该前体药物被血清酯酶分解，从而将其转变回N-乙酰基-L-半胱氨酸或N-乙酰基-D-半胱氨酸。整个过程导致较高的N-乙酰半胱氨酸的全身性血药浓度。
图2是N-乙酰半胱氨酸控释口服剂型的一个实施例的示意图，该剂型被设计成基质传递系统。该剂型是由二层或更多层构成，一层含有速释型的N-乙酰基-L-半胱氨酸、 N-乙酰基-D-半胱氨酸或者同时含有两者，该速释层可在胃和小肠中相当快地释放。缓释制剂的任何其他层含有化合物C到化合物K(在下文中描述)，其他层是以缓慢持续的方式释放，从而在大约12小时至大约M小时内提供持续水平的血药浓度。其他细节将在实例 1中描述。图3是N-乙酰半胱氨酸的控释口服剂型的一个实施例的示意图，该剂型被设计成渗透性传递系统。该渗透性传递系统包含三层(速释层、缓释层和渗透性推挤层)，并紧附上带有一个孔的速率控制覆盖膜。当液体穿过该膜进入胶囊壁中时，渗透性推挤层膨胀并推挤第一速释层然后推挤缓释层经过孔。其他细节将在实例14中描述。图4是N-乙酰半胱氨酸的控释口服剂型的一个实施例的示意图，该剂型被设计成为多颗粒传递系统。该剂型包含在速释颗粒中的N-乙酰基-L-半胱氨酸和/或N-乙酰基-D-半胱氨酸、以及在缓释颗粒中的化合物C到化合物K (在下文中描述)中的任意化合物。该片剂在胃液中崩解。在崩解之后，速释颗粒快速溶解从而释放出含有N-乙酰基-L-半胱氨酸和/或N-乙酰基-D-半胱氨酸的速释部分。缓释颗粒移动到末端肠道和结肠，并在大约12小时到大约M小时内缓慢溶解。其他细节将在实例15中描述。
具体实施例方式本发明提供可以在较长时段内获得持续的全身性血药浓度的N-乙酰半胱氨酸、 或者其盐、溶剂化物、前体药物和/或衍生物，并且由此持续地抑制全身性、器官特异性和/ 或血管性炎症的控释组合物。该组合物可被设计成提供单峰的或双峰的释放特性。“单峰的”表示包含缓释(SR)成分的组合物。术语“缓释”表示在一定时段内以受控制或被改变的方式释放活性药剂。“双峰的”表示组合物同时包含速释(IR)成分和缓释(SR)成分的组合物。该双峰组合物提供N-乙酰半胱氨酸、或者其盐、溶剂化物、前体药物和/或衍生物的初次突释，用以快速建立起全身性水平的N-乙酰半胱氨酸以便例如使系统前的代谢酶饱和， 接着缓慢释放N-乙酰半胱氨酸、或者其盐、溶剂化物、前体药物和/或衍生物，用以维持治疗水平。在速释组分在1小时内快速释放N-乙酰半胱氨酸、或者其盐、溶剂化物、前体药物和/或衍生物之后，缓释组分在此之后在较长时段内释放药物，例如大约1小时到约48小时，优选的是大约2小时到36小时，更优选的是大约小时3小时到大约M小时，用以维持治疗水平的N-乙酰半胱氨酸。该组合物的剂型可以是每日服用必需多的次数，但优选的是每天两次或者更优选的是每天一次。速释组分可含有从大约10毫克到1500毫克的N-乙酰半胱氨酸、或者其盐、溶剂化物、前体药物和/或衍生物，例如大约10毫克、大约20毫克、 大约30毫克、大约40毫克、大约50毫克、大约75毫克、大约100毫克、大约150毫克、大约 200毫克、大约250毫克、大约300毫克、大约350毫克、大约400毫克、大约450毫克、大约 500毫克、大约550毫克、大约600毫克、大约650毫克、大约700毫克、大约750毫克、大约 800毫克、大约850毫克、大约900毫克、大约950毫克、大约1000毫克、大约1100毫克、大约1200毫克、大约1300毫克、大约1400毫克、或者大约1500毫克的N-乙酰半胱氨酸，或者其盐、溶剂化物、前体药物和/或衍生物；而缓释组分可以含有大约50毫克到大约MOO 毫克的N-乙酰半胱氨酸、或者其盐、溶剂化物、前体药物和/或衍生物，例如大约50毫克、大约75毫克、大约100毫克、大约150毫克、大约200毫克、大约250毫克、大约300毫克、 大约350毫克、大约400毫克、大约450毫克、大约500毫克、大约550毫克、大约600毫克、 大约650毫克、大约700毫克、大约750毫克、大约800毫克、大约850毫克、大约900毫克、 大约950毫克、大约1000毫克、大约1100毫克、大约1200毫克、大约1300毫克、大约1400 毫克、或者大约1500毫克、大约1600毫克、大约1700毫克、大约1800毫克、大约1900毫克、大约2000毫克、大约2100毫克、大约2200毫克、大约2300毫克、或者大约MOO毫克的 N-乙酰半胱氨酸、或者其盐、溶剂化物、前体药物和/或衍生物。可将该组合物设计成各种传递系统，包括基质传递系统(美国专利4，871，M8)、 渗透性传递系统(美国专利4，612，08)、和多颗粒传递系统(美国专利4，894，40)。基质传递系统在药物传递领域是公知的(美国专利3，870，790、4，140, 755,4, 167，588、 4，226，849,4, 259，314,4, 357，469,4, 369，172,4, 389，393,4, 540，566 和 4，839，177，它们的全部公开内容在此引入作为参考)。已有一些专利报道了渗透性传递系统(美国专利 4，111，202,4, 327，725,4, 612，008，4，765，989,4, 783，337,5, 082，668,6, 919，373，它们的全部公开内容在此引入作为参考)。多颗粒传递系统通常涉及含有经薄膜包衣的球体或珠粒的硬明胶胶囊或压制片，例如美国专利2，996，431,3, 492，397,3, 835，221,4, 138，475、 4，415，547,4, 894，240和6，419，958中所述，它们的全部公开内容在此引入作为参考。将离子交换树脂用于药剂的缓释也已在美国专利四90332、3，138，525,3, 499，960,3, 594，470 和4，894，239得到公开，它们的全部公开内容在此引入作为参考。此外，在美国专利 7，101,912中公开了用于治疗帕金森氏病的卡比多巴/L-多巴的前体药物的控释，其全部公开内容在此引入作为参考。本文中使用的术语“一”并不表示对数量的限制，而是表示至少一个所述物件的存在。术语“或”表示“和/或”，术语“包含”、“具有”、“包括”、和“含有”应当被理解成开放性的术语(即，表示“包括但不限于”)除非另有注释。术语“可替代的”和“可替代地”表示可能/可能地，但是不表示必须/必须地。N-乙酰半胱氨酸和改性N-乙酰半胱氨酸
本文中使用的术语“N-乙酰半胱氨酸”亦称为2-乙酰胺基-3-硫烷基丙酸或NAC，是指具有图解1中所示结构的化合物，包括N-乙酰基-L-半胱氨酸(化合物A)，即(2R)-2-乙酰胺基-3-硫烷基丙酸；N-乙酰基-D-半胱氨酸(化合物B)，即0 -2-乙酰胺基-3-硫烷基丙酸；以及任意比例的N-乙酰基-L-半胱氨酸与N-乙酰基-D-半胱氨酸的混合物。 类似地，本文中使用的术语“半胱氨酸”包括L-半胱氨酸、D-半胱氨酸、以及其混合物。与N-乙酰基-L-半胱氨酸相比，N-乙酰基-D-半胱氨酸更加能够耐受消化道降解或生物代谢，因此在本发明组合物中使用D型的N-乙酰基-D-半胱氨酸是有益的。在本发明组合物的一个实施例中，速释和/或缓释组分包含N-乙酰基-D-半胱氨酸、或者其盐、 溶剂化物、前体药物和/或衍生物。图解1
权利要求
1.一种包括缓释(SR)组分的组合物，其中所述缓释组分包括N-乙酰半胱氨酸、或者其盐、溶剂化物、前体药物和/或衍生物；其中该组合物，采取口服给药，在给药之后在大于约2小时的时间内提供产生治疗效果的血浆浓度的N-乙酰半胱氨酸。
2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，还包括速释(IR)组分，其中所述速释组分包括N-乙酰半胱氨酸、或者其盐、溶剂化物、前体药物和/或衍生物；其中该组合物，采取口服给药方式，在给药之后在大约30分钟到大约M小时内提供产生治疗效果的血浆浓度的N-乙酰半胱氨酸。
3.根据权利要求1或2所述的组合物，其特征在于，所述缓释和/或速释组分包括极性小于N-乙酰半胱氨酸并且可以在哺乳动物的下消化道被吸收的N-乙酰半胱氨酸的前体药物或衍生物。
4.根据权利要求1或2所述的组合物，其特征在于，所述缓释和/或速释组分包括具有大约4或更大的log P的N-乙酰半胱氨酸的前体药物。
5.根据权利要求1或2所述的组合物，其特征在于，所述缓释和/或速释组分包括含有疏水性部分的N-乙酰半胱氨酸的前体药物。
6.根据权利要求1或2所述的组合物，其特征在于，所述缓释和/或速释组分，包括 N-乙酰半胱氨酸的前体药物，该前体药物选自酯前体药物、酰胺前体药物、和酸酐前体药物。
7.根据权利要求1或2所述的组合物，其特征在于，所述N-乙酰半胱氨酸的衍生物述氨基酸衍生物。
8.根据权利要求1或2所述的组合物，其特征在于，所述N-乙酰半胱氨酸的衍生物是选自二 N-乙酰半胱氨酸；N-乙酰半胱氨酸L-赖氨酸；羧甲基半胱氨酸；谷胱甘肽；S-亚硝基-N-乙酰半胱氨酸；S-亚硝基硫醇-N-乙酰半胱氨酸；S-烯丙基-半胱氨酸；S-烷基-半胱氨酸；N-乙酰基-S-法尼基-半胱氨酸；N-乙酰基-L-精氨酸-N-乙酰半胱氨酸； N-乙酰基-L-赖氨酸-N-乙酰半胱氨酸；N-乙酰基-L-组氨酸-N-乙酰半胱氨酸；N-乙酰基-L-鸟氨酸-N-乙酰半胱氨酸；N-乙酰半胱氨酸与水杨酸形成的硫酯；N-乙酰半胱氨酸的2’ 4’ - 二氟-4-羟基-(1，1’ - 二苯基)-3-羧酸衍生物；S-烯丙基硫基-N-乙酰半胱氨酸(ASSN-乙酰半胱氨酸)；N，N- 二酰基-L-胱氨酸；N-S- 二酰基-半胱氨酸；异硫氰酸苯乙酯(PEITC-N-乙酰半胱氨酸)的N-乙酰半胱氨酸共轭体；S-羧基甲基-L-半胱氨酸； 对异丁基苯基丙酸的反应性衍生物与N-乙酰半胱氨酸反应而成的衍生物(例如，酰胺)； N-乙酰半胱氨酸对异丁基酯；以及其组合。
9.根据权利要求1或2所述的组合物，其特征在于，所述缓释和/或速释组分包括 N-乙酰基-D-半胱氨酸、或者其盐、溶剂化物、前体药物和/或衍生物。
10.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述缓释组分包括基质，其中所述基质包括N-乙酰半胱氨酸、或者其盐、溶剂化物、前体药物和/或衍生物；以及释放速率控制聚合物。
11.根据权利要求2所述的组合物，其特征在于，包括速释组分的层，和缓释组分的层， 其中所述缓释组分包括基质以及释放速率控制聚合物，所述基质包括N-乙酰半胱氨酸、或者其盐、溶剂化物、前体药物和/或衍生物。
12.根据权利要求10或11所述的组合物，其特征在于，所述控制聚合物是亲水性聚合物。
13.根据权利要求12所述的组合物，其特征在于，所述亲水性聚合物是选自聚氧乙烯、 羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、甲基纤维素、聚丙烯酸、麦芽糊精、预胶化淀粉、瓜尔胶、海藻酸钠、聚乙烯醇、壳聚糖、刺槐豆胶、 淀粉酶、以及其组合。
14.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，其包括释放速率控制膜，所述释放速率控制膜布置在包括N-乙酰半胱氨酸、或者其盐、溶剂化物、前体药物和/或衍生物的推挤层以及渗透性推挤层上；其中所述释放速率控制膜具有紧邻所述推挤层的孔。
15.根据权利要求14所述的组合物，其特征在于，所述推挤层还包括释放速率控制聚合物。
16.根据权利要求2所述的组合物，其特征在于，其包括释放速率控制膜，所述释放速率控制膜布置于包括所述速释组分的第一推挤层、包括所述缓释组分的第二推挤层和渗透性推挤层上；其中所述释放速率控制膜具有紧邻所述第一推挤层的孔。
17.根据权利要求16所述的组合物，其特征在于，所述缓释组分包括基质以及释放速率控制聚合物，所述基质包括N-乙酰半胱氨酸、或者其盐、溶剂化物、前体药物和/或衍生物。
18.根据权利要求15或17所述的组合物，其特征在于，所述释放速率控制聚合物是亲水性聚合物。
19.根据权利要求18所述的组合物，其特征在于，所述亲水性聚合物是选自聚氧乙烯、 羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、甲基纤维素、聚丙烯酸、麦芽糊精、预胶化淀粉、瓜尔胶、海藻酸钠、聚乙烯醇、壳聚糖、刺槐豆胶、 淀粉酶及其组合。
20.根据权利要求14或16所述的组合物，其特征在于，所述释放速率控制膜包括水不溶性和非溶蚀性聚合物。
21.根据权利要求20所述的组合物，其特征在于，所述水不溶性和非溶蚀性聚合物是选自纤维素酯、纤维素醚、纤维素酯-醚、以及其组合。
22.根据权利要求20所述的组合物，其特征在于，所述水不溶性和非溶蚀性聚合物是选自纤维素酰化物、纤维素二酰化物、纤维素三酰化物、醋酸纤维素、二醋酸纤维素、三醋酸纤维素、单纤维素烷基化物、二纤维素烷基化物、三纤维素烷基化物、一纤维素芳基化物、 二纤维素芳基化物、三纤维素芳基化物及其组合。
23.根据权利要求14或16的组合物，其中所述渗透性推挤层包括渗透性聚合物。
24.根据权利要求23所述的组合物，其特征在于，所述渗透性聚合物是选自具有从大约30，000到大约5，000，000的分子量的聚甲基丙烯酸羟基烷基酯；聚乙烯吡咯烷酮具有从大约10，000到大约360，000的分子量；阴离子的和阳离子的水凝胶；聚电解质复合物；聚乙烯醇；甲基纤维素、交联琼脂、和羧甲基纤维素的混合物；苯乙烯、乙烯、丙烯、丁烯或异丁烯与马来酸酐的共聚物；N-乙烯基内酰胺；聚羧乙烯；具有大约450，000到大约 4，000, 000的分子量的酸性羧基型聚合物；聚羧乙烯的钠盐；酸性羧基型聚合物和/或其金属盐；聚氧乙烯聚合物具有从大约100，000到大约7，500, 000的分子量；以及其组合。
25.根据权利要求14或16所述的组合物，其特征在于，所述推挤层包括渗透剂。
26.根据权利要求25所述的组合物，其特征在于，所述渗透剂是选自硫酸镁、氯化镁、 氯化钠、氯化钾、氯化锂、硫酸钾、硫酸钠、硫酸锂、磷酸锂、磷酸钠、磷酸钾、磷酸二氢钾、乳酸钙、甘露醇、尿素、肌醇、琥珀酸镁、酒石酸、碳水化合物例如棉籽糖、蔗糖、葡萄糖、乳糖一水合物、以及果糖与葡萄糖的混合物。
27.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述缓释组分包括一个或多个颗粒， 并且每个颗粒包括包括N-乙酰半胱氨酸、或者其盐、溶剂化物、前体药物和/或衍生物的活性核心；和被布置在所述核心的外面的释放速率控制聚合物。
28.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述缓释组分包括一个或多个颗粒， 并且每个所述颗粒包括惰性核心、包括N-乙酰半胱氨酸、或者其盐、溶剂化物、前体药物和 /或衍生物且布置在所述惰性核心外面的活性层，以及布置在所述活性层外面的释放速率控制聚合物。
29.根据权利要求2所述的组合物，其特征在于，所述速释组分包括一个或多个颗粒， 并且所述缓释组分包括一个或多个颗粒，缓释组分的每个颗粒包括包括N-乙酰半胱氨酸、或者其盐、溶剂化物、前体药物和/或衍生物的活性核心；以及布置在所述核心的外面的释放速率控制聚合物。
30.根据权利要求2所述的组合物，其特征在于，所述速释组分包括一个或多个颗粒， 并且所述缓释组分包括一个或多个颗粒，并且所述缓释组分的每个颗粒包括惰性核心、 布置在惰性核心外面的包含N-乙酰半胱氨酸、或者其盐、溶剂化物、前体药物和/或衍生物活性层、以及布置在所述活性层外面的释放速率控制聚合物。
31.根据权利要求27至30所述的组合物，其特征在于，所述释放速率控制聚合物包括成膜的水不溶性聚合物，连同成膜的水溶性聚合物。
32.根据权利要求31所述的组合物，其特征在于，所述成膜的，水不溶性聚合物是选自乙基纤维素、醋酸纤维素、丙酸纤维素(低、中等、或高分子量)、醋酸不丙酸纤维素、醋酸丁酸纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素、三醋酸纤维素、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸乙酯、 聚甲基丙烯酸丁酯、聚甲基丙烯酸异丁基酯、聚(甲基丙烯酸己酯、聚甲基丙烯酸酯异癸基酯、聚甲基丙烯酸酯十二酯、聚甲基丙烯酸苯酯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚丙烯酸异丙酯、聚丙烯酸异丁酯、聚丙烯酸十八酯、聚乙烯、低密度聚乙烯、高密度聚乙烯、聚丙烯、聚氧乙烯、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚乙烯基异丁基醚、聚醋酸乙烯酯、聚氯乙烯、聚氨酯、以及其组合。
33.根据权利要求31所述的组合物，其特征在于，所述成膜的水溶性聚合物是选自聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和聚乙二醇、聚醚F108、聚醚F127、聚醚F68、以及其组合。
34.根据权利要求四或30所述的组合物，其特征在于，所述速释组分的每个颗粒包括 惰性核心、和布置在所涉及惰性核心外面的包衣，其中所述包衣包括N-乙酰半胱氨酸、或者其盐、溶剂化物、前体药物和/或衍生物。
35.一种包括缓释组分的组合物其中所述缓释组分包括改性的N-乙酰半胱氨酸、或者其盐和/或溶剂化物；以及释放速率控制聚合物；其中改性的N-乙酰半胱氨酸的极性小于N-乙酰半胱氨酸。
36.根据权利要求35所述的组合物，其中所述改性的N-乙酰半胱氨酸是N-乙酰半胱氨酸、或者其盐和/或溶剂化物的前体药物或衍生物。
37.一种减少哺乳动物中的血管炎性标记物或介质的方法，包括给哺乳动物口服根据权利要求1或2所述的组合物。
38.根据权利要求37所述的方法，其特征在于，所述血管炎性标记物或介质是选自 C-反应蛋白(C-反应肽)；脂蛋白关联磷脂酶A2 (LP-PLA2)；脂蛋白Lp(a)；髓过氧化物酶 (MPO)；巨噬细胞趋化蛋白1 (MCP-I)；白细胞介素(IL)例如IL-1、6、8、10 ；氧化低密度脂蛋白(oxidized LDL)、脂联素、基质金属蛋白酶(MMP)，例如MMP-9、1、2 ;CD40 ；高半胱氨酸；心血管危险因素(CVRF)；纤溶酶原激活剂抑制因子(PAI-I)；前列腺素(PG)；组织多肽抗原(TPA)；血管假性血友病因子(vWF)；血小板聚集；纤维蛋白原；凝血因子7 ；凝血因子 71 ；组织因子；磷酸葡萄糖(PGIl)；内皮素；金属蛋白酶；脂氧合酶；血管紧张素；以及其组合 O
39.一种缓减哺乳动物中的全身性、器官特异性和/或血管性炎症的方法，该方法包括给哺乳动物口服根据权利要求1或2所述的组合物。
40.一种治疗哺乳动物中的与全身性炎症和/或血管炎症有关的疾病、病情、或症状的方法，包括给哺乳动物口服根据权利要求1或2所述的组合物。
41.根据权利要求40所述的方法，其特征在于，所述疾病、病情、或症状与所述哺乳动物的循环系统有关。
42.根据权利要求40所述的方法，其特征在于，所述疾病、病情或症状是选自肝脏炎症；肝炎；胰腺炎；心肌肥厚；肺纤维化；内毒素休克；葡萄膜炎；痴呆症；帕金森氏病；脑毒性；由于造影燃料引起的肾脏损害；癌症药物毒性；AIDS ；动脉粥状硬化；关节炎；糖尿病； 结肠炎；多发性硬化症；急性冠脉综合征；急性心肌梗死；以及其组合。
43.根据权利要求40所述的方法，其特征在于，所述疾病、病情或症状是由乙酰氨基酚引起的肝脏炎症。
44.一种制备包括N-乙酰半胱氨酸、或者其盐、溶剂化物、前体药物和/或衍生物的颗粒的方法，包括对包括N-乙酰半胱氨酸、或者其盐、溶剂化物、前体药物和/或衍生物松散的固体施加压力，由此获得固体薄片；并且减小所述固体薄片的尺寸，由此获得颗粒。
45.根据权利要求44所述的方法，其特征在于，所述方法不使用溶剂。
46.根据权利要求45所述的方法，其特征在于，所述施加力的步骤是通过对2个相对的旋转辊之间松散的固体施加压力而完成。
47.一种组合物，包括(a)N-乙酰半胱氨酸、或者其盐、溶剂化物、前体药物和/或衍生物；以及(b)至少一个其他的活性药剂。
48.根据权利要求47所述的组合物，其特征在于，所述至少一个其他的活性药剂是他汀类药物。
49.根据权利要求48所述的组合物，其特征在于，所述他汀类药物是选自阿伐他汀、西伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、普伐他汀、普伐他汀、罗苏伐他汀、辛伐他汀、以及其组合。
50.一种用于治疗哺乳动物中与全身性炎症和/或血管炎症有关的疾病、病情或症状的方法，包括给哺乳动物联合服用(a)N_乙酰半胱氨酸、或者其盐、溶剂化物、前体药物和/ 或衍生物；与(b)至少一个其他的活性药剂。
51.根据权利要求50所述的组合物，其特征在于，所述的至少一个其他的活性药剂是他汀类药物。
52.根据权利51所述的组合物，其特征在于，所述他汀类药物是选自阿伐他汀、西伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、普伐他汀、普伐他汀、罗苏伐他汀、辛伐他汀、及其组合。
53.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，该组合物，采取口服给药的形式，在给药后提供产生治疗效果的血浆浓度的N-乙酰半胱氨酸达大于大约4小时。
54.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述组合物，采取口服给药的显示，在给药后的大约2小时到大约M小时内提供产生治疗效果的血浆浓度的N-乙酰半胱氨酸。
全文摘要
本发明提供一种控释组合物，该控释组合物在延长的时段内提供产生治疗效果的血浆浓度的N-乙酰半胱氨酸。本发明还包括单独使用所述控释组合物，或者与至少一个其他的活性药剂组合使用，用于降低血管炎症标记物以及与患者全身性炎症和/或血管炎症相关的疾病、病情和/或症状的治疗。此外，本发明提供一种制备颗粒剂的方法，该颗粒物包括N-乙酰半胱氨酸、或者其盐、溶剂化物、前体药物和/或衍生物。
文档编号A01N37/12GK102316730SQ200980115963
公开日2012年1月11日 申请日期2009年5月11日 优先权日2008年5月9日
发明者亚东阿拉德, 董良昶 申请人:天雅瑞药业有限公司