本发明涉及一种2-芳基取代吡咯类化合物在制备杀小泡螺药物中的应用，属于血吸虫病防治技术领域。
背景技术：
血吸虫，又名裂体吸虫，属扁形动物门，主要指所有归类在裂体属下19个同属的物种。其中有6种可以寄生人类主要者有三种，分别流行于中东、亚洲和南美洲地区，分布范围较广，且是可以感染人类的主要三种血吸虫；另外三种则局限于北非、马来半岛、湄公河流域，由于多为动物株(zoophilicstrain)，对人的影响较小。血吸虫成长的过程都必须经过在淡水螺类体内的寄生阶段，才有能力感染其它宿主，而血吸虫寄生后多选择在宿主体内的静脉血管定居，所引起的症状表现各有不同，皆统称为血吸虫症(或血吸虫病)，被世界卫生组织公布在六大热带医学疾病之一。
埃及血吸虫是血吸虫的一种，水泡螺(bulinu，也称小泡螺)，是埃及血吸虫的中间宿主。埃及血吸虫寄生人体的最早的病原学依据是在19世纪中叶，由德国学者bilharz(1851)在埃及开罗kasrelainy医院内尸解l例血尿患者的门静脉中取出的白色小虫；1852年，vonsie.bold在医学会上代为宣读这一发现，将此虫定名为distomunhaematobium，并确认其为血尿的病原。1858年，weinland名之为schistosomahaematobium，并于1889年经在巴黎召开的第一届国际动物命名委员会认可。1910年，ruffer在埃及1250-1000b.c.的木乃伊肾脏内查到钙化的埃及血吸虫卵。leiper的研究小组阐明了其生活史。(1)形态①成虫：埃及血吸虫成虫寄生于人体膀胱或盆腔静脉丛的血管中，雌雄异体，活体两性虫体呈合抱状态，雌虫居于雄虫抱雌沟中。雄虫长7～14mm，腹吸盘前的体部呈圆筒状，腹吸盘后体两侧抱雌褶张开后呈扁平状，体宽为1mm，具有口吸盘及腹吸盘，口吸盘直径0.2～0.4mm，腹吸盘直径为0.25～0.53mm。在口吸盘及腹吸盘的内壁分布许多尖锐的小棘，吸盘的边缘长有感觉器。雄性生殖系统包括睾丸、输精管、储精囊及生殖孔。睾丸呈圆形，一般4～5个，位于腹吸盘下方靠近体的背部。在第1个睾丸的前方为储精囊，内储无数成熟精子。雌虫较雄虫细长而软弱，长16～20mm，宽0.25～0.30mm，吸盘细小无孑。雌性生殖系统包括卵巢、输卵管、卵黄腺、卵黄管、卵模、梅氏腺、子宫和生殖孔。卵巢长椭圆形，位于体中线之后，子宫中通常含数十个卵。②虫卵：虫卵呈纺锤形，无卵盖，一端具有棘样的小刺。从尿中排出的成熟卵，其内含有毛蚴。卵的大小变异范围大，长80～185μm，宽40—70μm，端刺长6.6～15μm。扫描电镜下，卵壳表面具有棘状的微棘，但它不如曼氏血吸虫卵的那样尖锐。透射电镜下，卵壳呈双层结构，内外两层相互紧贴。在外层表面有规则地分布着许多微棘，微棘平均大小为0.22μm×0.05μm，偶尔在卵壳上可见微孔结构。(2)生物学特征：埃及血吸虫排卵有一定规律性，排卵高峰在中午前后。这可能是埃及血吸虫排卵受患者体内体温变化的影响。埃及血吸虫毛蚴的运动方向和方式随季节的不同而不同，主要受温度和光线的影响，正常气温18℃时，毛蚴对光线出现负反应，而在冬天温度降至13℃时，则相反。这与小泡螺的季节行为相一致。冬天，小泡螺往往喜欢停留在水塘的水上层，而这时毛蚴也在这一水层中活动。
埃及血吸虫分布于非洲和东地中海，系由扁卷螺科中的小泡螺属(bulinus)所传播。埃及血吸虫与各种小泡螺间的相容性较为严格。如非洲热带地区的埃及血吸虫主要对非洲小泡螺易感，在地中海和中东地区，主要对截形小泡螺易感。来自北非和中东的埃及血吸虫不能在非洲小泡螺群中发育，反之，非洲热带地区的埃及血吸虫不能在截形小泡螺中发育。
对本病的防治对策可分为控制疾病、阻断传播与基本消灭3方面步骤进行。具体措施包括人群化学治疗、灭螺措施与粪便及水管理。灭螺措施可阻断传播，采用物理或化学方法。过去采用的灭螺药物，如五氯酚钠，有剂量较大、在日光暴露下灭螺效果降低、吸附在泥土与有机物质上、从水中流失与对鱼类有毒等缺点,在使用中不止一次发生施药人员中毒死亡事故，同时五氯酚酸钠有致畸、致癌、致突变作用，该药物已禁止应用于现场灭螺。氯硝柳胺对人畜毒性低，对皮肤无刺激作用，但对鱼类毒性很强，在有效灭螺浓度下，可引起鱼类大量死亡。溴乙酰胺灭螺作用强、对鱼类毒性低、易溶于水、使用方便，但是易潮解，遇热、酸和碱不稳定，还可引发皮炎等。烟酰苯胺在水中溶解度低，浸杀有小泡螺上爬现象，对螺卵杀灭作用差，而且价格贵、产量少，故使大面积推广应用受到一定限制。其他化学灭螺药物有生石灰、敌百虫、六六六、尿素和萘等，但因毒性大或对人体皮肤的刺激性较强等，未能被推广使用。因此，研制出一种杀螺效果好、少污染、价低廉的杀螺剂具有广阔的应用前景和巨大的市场价值。
技术实现要素：
鉴于以上所述现有技术中杀螺药物存在的缺点，本发明的目的在于提供2-芳基取代吡咯类化合物在制备杀小泡螺药物中的应用，其特征在于所述2-芳基取代吡咯具有如下式i的结构：
其中，r1选自氢、甲基、乙基、丙基、羟基、氰基、硝基、炔丙基、羟乙基、乙酰基、碘代炔丙基、甲氧基甲基、苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、
ar选自苯基、卤素取代的苯基、甲基取代的苯基、三氟甲基取代的苯基、硝基取代的苯基、羟基取代的苯基、甲氧基取代的苯基、
r3选自氢、氰基、硝基、乙酰基、三氟甲硫醚基、三氟甲砜基、乙氧甲酰基或苯胺甲酰基；
r4选自氢、氟、氯、溴、甲基、甲酰基、c1-c6烷基、噻吩基或
r5选自氢、氟、氯、溴、甲基、三氟甲基、-c3f7、-c2f5、三氟甲硫醚基、三氟甲砜基；
以及上述化合物在农药学上可接受的水合物或盐。
优选地，所述2-芳基取代吡咯类化合物具有式ii的结构：
其中，r2选自h、卤素、甲基、三氟甲基、硝基、羟基、甲氧基中的一种或多种；
r1、r3、r4、r5的定义如权利要求1所述；
以及上述化合物在农药学上可接受的水合物或盐。
优选地，所述2-芳基取代吡咯类化合物具有式iii的结构：
其中，r′2选自h、卤素、甲基、三氟甲基、硝基、羟基、甲氧基中的一种；
r1、r3、r4、r5的定义如权利要求1所述；
以及上述化合物在农药学上可接受的水合物或盐。
优选地，2-芳基取代吡咯类化合物具有下述结构：
以及上述化合物在农药学上可接受的水合物或盐。
此外，本发明还提供了前面所述的2-芳基取代吡咯类化合物作为活性成分制备杀螺剂，所述杀螺剂的剂型选自悬浮剂、乳剂、微乳剂。
优选地，所述2-芳基取代吡咯类化合物作为杀螺剂活性成分时，浸杀的使用量为0.50mg/l-10.00mg/l，浸杀时间为24h-72h；喷洒的使用量为1g/m2-10g/m2。
优选地，所述的2-芳基取代吡咯类化合物在制备杀小泡螺药物中的应用，其特征在于：所述杀螺剂中还包括一种或多种剂型上可接受的辅料。
优选地，所述辅料包括制剂学领域常规的稀释剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体和润滑剂。
此外，本发明还提供2-芳基取代吡咯类化合物在灭螺中的使用方法，其特征在于将前面所述的2-芳基取代吡咯类化合物施用于小泡螺滋生地。
进一步地，上述灭螺的使用方法浸杀法的使用量为0.5mg/l-10.00mg/l，浸杀时间为24h-72h。
本发明的另一方面，提供了一种农用组合物，其特征在于，包含(a)上述任一项所述的化合物或其农药学上可接受的盐；以及(b)农药学上可接受的载体或赋形剂。
优选地，所述的农用组合物，所述组分(a)在所述农用组合物中的重量含量为0.0001％－99.99％，优选地0.001％-99.9％。
优选地，所述的农用组合物，所述组分(a)在所述农用组合物中的重量含量为0.01％-99％。
优选地，所述的农用组合物，，所述农用组合物还包含其它灭螺剂；所述其它灭螺剂市售可得。
优选地，所述其它灭螺剂选自下组：氯硝柳胺、荣宝、荣芽、茶树籽及其它市售的植物杀螺剂。
所述农药学上可接受的盐可以包括无机盐、有机酸盐、碱性氨基酸或酸性氨基酸的盐。本发明中无机酸盐包括例如：盐酸、氢硼酸、硝酸、硫酸或磷酸。本发明中有机酸包括例如：乳酸、甲酸、乙酸(即醋酸)、三氟乙酸、延胡索酸、草酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸、甲磺酸、苯磺酸、或对甲苯磺酸。酸性氨基酸包括例如：甘氨酸、天冬氨酸、或谷氨酸。
术语“本发明的活性物质”或“本发明的活性化合物”是指本发明化合物或其农药学上可接受的盐。
可将本发明的活性物质以常规的方法制备成杀虫剂组合物。这些活性化合物可做成常规的制剂，例如溶液剂，乳剂，混悬剂，粉剂，泡沫剂，糊剂，颗粒剂，气雾剂等制剂。
这些制剂可用已知的方法生产，例如，将活性化合物与扩充剂混合，这些扩充剂是液体的或液化气的或固体的稀释剂或载体，并可任意选用表面活性剂即乳化剂和/或分散剂和/或泡沫形成剂。例如在用水作扩充剂时，有机溶剂也可用作助剂。
用液体溶剂作稀释剂或载体时，基本上是合适的，如：芳香烃类，例如二甲苯，甲苯或烷基萘；氯化的芳香或氯化的脂肪烃类，例如氯苯，氯乙烯或二氯甲烷；脂肪烃类，例如环己烷或石蜡，例如矿物油馏分；醇类，例如乙醇或乙二醇以及它们的醚和脂类；酮类，例如丙酮，甲乙酮，甲基异丁基酮或环已酮；或不常用的极性溶剂，例如二甲基甲酰胺和二甲基亚砜，以及水。
就液化气的稀释剂或载体说，指的是在常温常压下将成为气体的液体，例如气溶胶推进剂，如卤化的烃类以及丁烷，丙烷，氮气和二氧化碳。固体载体可用磨碎的天然的矿物质，例如高岭土，粘土，滑石，石英，活性白土，蒙脱土，或硅藻土，和磨碎的合成的矿物质，例如高度分散的硅酸，氧化铝和硅酸盐。供颗粒用的固体载体是碾碎的和分级的天然告石，例如方解石，大理石，浮石，海泡石和白云石，以及无机和有机粗粉合成的颗粒，和有机材料例如锯木屑，椰子壳，玉米棒子和烟草梗的颗粒等。
非离子的和阴离子的乳化剂可用作乳化剂和/或泡沫形成剂。例如聚氧乙烯-脂肪酸酯类，聚氧乙烯-脂肪醇醚类，例如烷芳基聚乙二醇醚类，烷基磺酸酯类，烷基硫酸酯类，芳基磺酸酯类以及白蛋白水解产物。
分散剂包括，例如木质素亚硫酸盐废液和甲基纤维素。在制剂中可以用粘合剂，例如羧甲基纤维素和以粉末，颗粒或乳液形式的天然和合成的多聚物，例如阿拉伯胶，聚乙烯基醇和聚乙烯醋酸酯。
可以用着色剂例如无机染料，如氧化铁，氧化钻和普鲁士蓝；有机染料，如有机染料，如偶氯染料或金属钛菁染料；和用痕量营养剂，如铁，猛，硼，铜，钴，铝和锌的盐等。
本发明所述的2-芳基吡咯的合成路线选自包括但不限于以下几种：
(1)
卤代芳香化合物与硼酸频哪醇酯反应，生成芳香频哪醇酯，再与卤代吡咯化合物进行suzuki偶联，生成2-芳基取代的吡咯化合物。
(2)
芳香基硼酸直接与卤代吡咯化合物进行suzuki偶联，生成2-芳基取代的吡咯化合物。
(3)
首先用甲酸和醋酐的混合物对α-对氯苯基甘氨酸进行n-甲酰化反应，转换为相应的n-甲酰基衍生物，进一步在醋酐的存在下与2-氯丙烯腈进行1,3-偶极化加成反应，生成相应的n-甲酰基衍生物；进一步在醋酐存在下与2-氯丙烯腈进行1,3-偶极化加成反应，生成芳基吡咯腈作为主要产物。
在生成芳基吡咯腈后，可以通过其他取代反应进行进一步衍生，如在过量dmf中，将芳基吡咯腈进行vilsmeier甲酰化，得到相应的5-甲酰基芳基吡咯腈。
(4)
首先以a为原料，经过硫酸氢钾氧化，制得化合物b；以b为原料，在碱性条件下，经开环反应，制得化合物c；最后以c为原料，经酸酐催化，制得化合物d。
(5)
通过邻卤硝基苯类化合物(式vi)与吡咯类化合物(式v)在碱性条件下的类似亲核芳基取代反应，合成各种2-(2-硝基苯基)吡咯类化合物(式vii)。
本发明在实施例部分仅列举几种典型的2-芳基吡咯类化合物的合成方法，本发明中其他的化合物合成可以参考上述合成步骤或现有技术中公开的其他2-芳基吡咯类化合物的合成方法，通过本领域常用的技术手段获得或直接通过商购获得。
如上所述，本发明提供的2-芳基取代吡咯在杀小泡螺药物中的应用，具有以下有益效果：(1)合成方法简单，原料易得，来源广；(2)低毒，尤其是对水生生物毒性低，适宜在水产养殖地区、缺水山区使用；(3)高效，在1.0mg/l-10.00mg/l，可用于制备药物杀小泡螺药物使用，有效实现对小泡螺的杀灭，从而控制血吸虫的发生和传播。
具体实施方式
以下仅列举有代表性的化合物的合成方法及药效试验，由特定的具体实施例说明本发明的实施方式，熟悉此技术的人士可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他化合物的合成方法、其优点及功效，下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
实施例1
化合物5的合成
(1)三异丙基吡咯的合成
量取200mlthf于1000ml三口瓶中，降温至0℃，缓慢添加12.0g(0.500mol)氢化钠，搅拌10min，向悬浊液中滴加17.0g(0.253mol)吡咯，控温0℃搅拌1.5h，然后缓慢滴加13.7g(0.259mol)三异丙基氯硅烷，加毕，搅拌2h，加入冰水，用乙酸乙酯萃取，萃取液经无水硫酸钠干燥、抽滤、浓缩，得51.7g油状物。
(2)3-甲醛基-1-h吡咯的合成
vilsmeier试剂的制备：称取3.9g(0.876mol)dmf于三口瓶中，降温至0℃，再称取89.6g(0.584mol)三氯氧磷缓慢滴加到dmf中，加毕，控温5℃搅拌1.5h。
量取适量二氯甲烷将所制得vilsmeier试剂完全溶解，降温至0℃，将上步所得油状物稀释后缓慢滴加，加毕，搅拌2h，过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤1次，将滤饼溶于100g水中，室温下用30％氢氧化钠调ph＝9，乙酸乙酯萃取，萃取液经干燥、抽滤、浓缩得21.0g油状物，重结晶后得17.2g白色固体，收率71.9％，纯度98.3％，m.p.60～61℃；1hnmr(cdcl3)，δ：6.68～6.70(m，1h)，6.83～6.85(m，1h)，7.44～7.46(m，1h)，9.09(br，1h)，9.81(s，1h)。
(3)5-溴吡咯-3-甲醛的合成
称取15.0g(0.158mol)3-醛基-1-h-吡咯和200.0g乙酸乙酯于三口瓶中，搅拌降温至-10℃，缓慢加入29.0g(0.163mol)nbs固体，加毕，搅拌反应30min，加入硫代硫酸钠饱和溶液100g，搅拌30min，用二氯甲烷萃取，萃取液经盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、抽滤、浓缩得油状物，油状物经柱层析v(乙酸乙酯)∶v(正己烷)＝1∶10洗脱得16.7g灰色固体5-溴吡咯-3-甲醛，收率69.3％，纯度99.1％，m.p.125～128℃；1hnmr(cdcl3)，δ：6.65～6.67(m，1h)，7.38～7.40(m，1h)，8.80(brs，1h)，9.71(s，1h)。
(4)5-(2-氟苯基)吡咯-3-甲醛的合成
分别称取15.0g(0.086mol)5-溴吡咯-3-甲醛、19.0g(0.136mol)2-氟苯硼酸、15.0g碳酸钾于四口瓶中，加入100gdmf和40g水，在氮气环境下加入催化量的四(三苯基膦)钯，升温至105℃，反应20h，反应结束后，降至室温，加水稀释，用乙酸乙酯萃取，萃取液经干燥、抽滤、浓缩、重结晶得13.5g灰色固体1，收率82.8％，纯度99.94％，m.p.130～131℃；1hnmr(cdcl3)，δ：7.07～7.28(m，4h)，7.52～7.54(m，1h)，7.61～7.67(m，1h)，9.49(brs，1h)，9.86(s，1h)。
实施例2
化合物7的合成
(1)2-苯基氮丙啶合成：
将苯乙烯10.4g(100mmol)溶于80ml四氯化碳中，16g(200mmol)液溴溶于60ml四氯化碳中，冰水浴保持苯乙烯溶液在15～20℃，将液溴溶液慢慢滴加到苯乙烯溶液中，搅拌2h后，水洗、干燥、减压旋蒸得白色固体(1)。
将白色固体(1)溶于140mldmso中，在氮气保护下加入9.8g(150mmol)叠氮化钠，常温搅拌一夜。然后向混合物中加入4ml含有4g氢氧化钠的水溶液，继续搅拌24h。将反应产物倒入400ml的2％(wt％)碳酸氢钠溶液中，用二氯甲烷萃取，有机层反复水洗，干燥后旋蒸得深红色油状物。经硅胶柱(溶剂为石油醚)分离后得浅黄色油状物(2)。
将浅黄色油状物(2)溶于200ml甲苯中，加热回流4～6h后停止反应，旋蒸后得8.35g红褐色液体2-苯基氮丙啶，总收率为71％，未经提纯直接用于2-苯基-4-噻吩吡咯的合成。
(2)2-苯基-4-噻吩吡咯的合成
将3.8g(30mmol)2-乙酰基噻吩液体与1.2g质量分数为60％的nah(30mmol)于冰浴条件下加入到30mldmso中。在不断搅拌下，滴加3.4g制备的中间体2-苯基-4-噻吩吡咯(30mmol)，反应液颜色迅速变为紫色。在常温下持续搅拌反应6h后，将混合液倒入500ml冰水中。抽滤，析出的固体用水洗涤3次后真空干燥。所得的粗产品固体用硅胶柱层析分离，用二氯甲烷/石油醚(1∶1，v/v)混合溶剂作为洗脱液，最终得白色固体5.52g，产率82％。1hnmr(400mhz，cdcl3):δ8.32(s，1h)，7.56(d，2h，j＝8.0hz)，7.35(t，2h，j＝8.0hz)，7.22～7.19(m，2h)，7.10～7.08(m，2h)，7.05～7.03(m，1h)，6.72～6.70(m，1h)。
实施例3
化合物12的合成
首先用甲酸和醋酐的混合物对α-对氯苯基甘氨酸进行n-甲酰化反应，转换为相应的n-甲酰基衍生物，进一步在醋酐的存在下与2-氯丙烯腈进行1,3-偶极化加成反应，生成相应的n-甲酰基衍生物；进一步在醋酐存在下与2-氯丙烯腈进行1,3-偶极化加成反应，生成芳基吡咯腈12作为主要产物，两步反应总收率为73.6％，产品为浅黄色固体粉末，熔点161-162℃，；1hnmrδ(inacetone-d6):6.59(t,j＝2.7hz,1h),7.05(t,j＝2.8hz,1h),7.55(d,j＝8.5hz,2h,ar-h),7.84(d,j＝8.3hz,2h,ar-h),11.30(bs,1h,n-h)。
实施例4
化合物18的合成
(1)4-(对-氯苯基)-2-三氟甲基-3-恶唑-5酮的合成
在配有搅拌器、回流冷凝器和温度计的250ml四口烧瓶中放入对氯苯甘氨酸50g(0.025mol),慢慢加入三氟乙酸42.7g(0.0375mol)，加入适量的催化剂三乙氨和三氯化磷，然后加热到65℃，保温5h，冷却到室温，减压蒸馏得到4-(对-氯苯基)-2-三氟甲基-3-恶唑-5-酮(中间体),收率95.2％。
(2)2-(对-氯苯基)-5-氟甲基吡咯-3-腈的合成
加中间体7.1g(0.025mol)于烧瓶中，加2-氯丙烯腈5.3g(0.06mol),滴加定量的催化剂，加完后回流2～2.5h，冷却到室温，加入适量冷水，过滤固体产物得到粗产品，用二氯甲烷重结晶，干燥得白色固体；收率为86.1％；熔点为239～241℃。
实施例5
化合物33的合成
2-(对氯苯基)-4，5-双(三氟甲基)吡咯-3-腈的制备：将4-(对氯苯基)-2-(三氟甲基)-2-噁唑啉-5-酮(2.0g，7.59mmol)和2-溴-4，4，4-三氟丁烯腈(0.81g，4.05mmol)溶解于乙腈(10ml)中。往所得到的黄色溶液中逐滴加入三乙胺(0.45g，4.46mmol)，同时，水浴冷却反应烧瓶。在25℃下搅拌过夜后，将反应混合物倾倒入水中，用乙酸乙酯萃取含水相，并相继用水，5％硫代硫酸钠溶液和盐水洗涤合并的有机萃取物，通过无水硫酸镁干燥并真空浓缩而给出黄色固体，将该固体进行硅胶色谱层析并用己烷/乙酸乙酯(3∶1)洗脱而获得呈黄色晶体的标题化合物(1.26g，熔点208℃)。
实施例6
化合物34的合成
(1)2-对氯苯基-1-甲基-5-三氟甲基-2-吡咯-3-腈(2)的制备
在装有回流冷凝管、无水cacl2干燥管、恒压滴液漏斗的250ml三颈瓶中，加入4.0g(14mmol)化合物(1)与200mlccl4,加热至回流状态下，由恒压滴液漏斗逐滴加入1ml(19mmol)br2与50mlccl4所组成的溶液；滴毕，保温反应2h，冷却至室温后，反应液用10％na2s2o3洗，水洗至中性；无水na2so4干燥；蒸除ccl4，得白色固体，用乙醇重结晶得产品2.9g，收率为72.7％。熔点:115～228℃。1hnmr(cdcl3)δ:3.65(s,3h,ch3),6.96(s,1h,h4),7.36～7.51(dd,4h,arh)。
(2)4-溴-2-对氯苯基-1-甲基-5-三氟甲基吡咯-3-腈(34)的制备
在装有回流冷凝管、无水cacl2干燥管、恒压滴液漏斗的250ml三颈瓶中,加入3.43g(12.1mmol)化合物(2)、0.7g铁粉及70mlccl4,室温搅拌下由恒压滴液漏斗逐滴加入1.3ml(24.4mmol)br2与20mlccl4所组成的溶液；滴毕,保温反应2h,再加热回流反应5h；冷却至室温后抽滤；滤饼用ccl4洗涤，滤液用10％na2s2o3洗，水洗至中性，无水na2so4干燥；蒸除ccl4得黄色固体，乙醇重结晶得产品3.1g，收率为70.6％。溶点:120～122℃。1hnmr(cdcl3)δ∶3.65(s,3h,ch3),7136～7.51(dd,4h,arh)。
实施例7
化合物52的合成
在过量dmf中，将芳基吡咯腈12进行vilsmeier甲酰化，得到相应的5-甲酰基芳基吡咯腈52，收率为81.4％，产品为灰白色固体粉末，熔点209-210℃，1hnmrδ(indmso-d6):7.58(d,j＝2.3hz,1h,pyrrole-h),7.60(d,j＝8.8hz,2h,ar-h),7.89(d,j＝8.7hz,2h,ar-h),9.58(s,1h,cho),13.4(bs,1h,n-h)。
实施例8
化合物58的合成
(1)2-羟亚胺-3-氧代丁酸乙酯的制备
将乙酰乙酸乙酯，冰醋酸放入三口烧瓶中，控制温度在0～5℃，在搅拌下滴加亚硝酸钠溶液，滴毕，反应2h，然后放置一段时间除去溶剂得黄色油状液体。
(2)4-甲基-2-苯基-5-乙氧羰基吡咯的制备
将苯乙酮，冰乙酸，无水乙酸钠依次加入三口烧瓶中，控制温度在75～85℃，在搅拌下滴加2-羟亚胺-3-氧代丁酸乙酯，同时分批次加入锌粉，滴毕，在100～105℃下回流反应1h。反应结束后，冷却至70℃倾入冰水中，放置20min后，蒸出水和苯乙酮，得到的粗产品用氯仿溶解，再用氯仿和乙酸乙酯的体积比为3∶1的洗脱液进行柱层层析，分离出最终产品目标化合物。
实施例9
化合物93的合成
向三口瓶中加入35克4-溴-2-(4-氯苯基)-5-三氟甲基吡咯-3-腈、9克氢氧化钠、200ml环己酮，搅拌20分钟，滴加20克氯甲基氯乙基醚，升温至40℃，并于此温度下反应3小时，取样监测，反应完全，降至室温下，加入200ml水，用10％稀盐酸调ph至5，分层，脱溶，加入150ml80％的甲醇重结晶得化合物93。
实施例10
化合物107、化合物108、化合物109的合成
(1)2-(4-氯代苯基)-3-氰基-5-五氟乙基吡咯的制备
47g4-(4-氯代苯基)-2,5-二氢-5-氧代-2-五氟乙基
(2)4-溴-2-(4-氯代苯基)-3-氰基-5-五氟乙基吡咯
将20g2-(4-氯代苯基)-3-氰基-5-五氟乙基吡咯和12.8g醋酸钠加入到400ml醋酸中。搅拌混合物15分钟(形成一个澄清的溶液)，然后在室温下及一个小时内将含有49.8克溴的100m1醛酸滴加到上面得到的溶液中，在室温下拌搅拌2小时，再倒入2升10％的亚硫酸氢钠溶液，过滤。用水洗涤得到的无色结晶，在50℃和真空下干燥。得到标题化合物。其熔点213-215℃(分解)。
(3)4-溴-2-(4-氯代苯基)-3-氰基-1-乙氧基甲基-5-五氟乙基吡咯
5g4-溴-2-(4-氯代苯基)-3-氰基-5-五氟乙基吡咯溶于50ml干燥的四氢呋喃中，在室温下用2.7g叔丁醇钾处理上面的溶液。再滴入2.7g氯代甲基乙基醚。反应混合物搅拌22小时后加入400ml水，用乙醚萃取三次。合并有机相，用nacl溶液洗涤，经na2so4干燥，真空下蒸发，将得到的黄色结晶在10ml己烷中重结晶。得到标题化合物，熔点69-70.5℃。
按照上述相类似的步骤和条件，对反应原料做替换，可制备得到化合物108和化合物109，其中化合物108的熔点79-80℃，化合物109的熔点199-201℃。
实施例11
化合物110、化合物111、化合物112的合成
将化合物a和溴素作为原料，经二溴代后，得到化合物110，然后在间氯过苯甲酸的作用下，依次氧化生成化合物111和化合物112。化合物111：1h-nmr(cdcl3)δ：1.10(3h，t),3.40(2h,dq),5.32(1h,d),5.55(1h,d),7.45(4h)；化合物112：1h-nmr(cdcl3)δ：1.15(3h，t),3.42(2h,q),5.40(2h,s),7.42(2h,d),7.52(2h,d)。
实施例12
化合物114的合成
(1)3-(4-氯-苯氨基)-3-苯基丙烯酸乙酯(2)的制备
将0.68g(4mmol)对甲基苯磺酸、7.68g(40mmol)3-苯基-3-氧代丙酸乙酯、5.10g(40mmol)对氯苯胺溶解在装有200ml环己烷三口烧瓶中，混合物加热回流反应24h后，将反应物中溶剂蒸干得到油状物，然后用50ml二氯甲烷溶解油状物并加以过滤，滤液减压蒸馏后减压浓缩得固体，粗品用正己烷重结晶共得3.30g，产率29.5％，熔点111-117℃，hnmr(cdcl3，400mhz)，δ：10.22(br，1h，nh)；7.24～7.36(m，5h，arh)；6.74～6.80m，2h，arh)；6.61-6.64(s，2h，arh)；4.98(s，1h，c-ch)；4.17-4.24(m，2h，ch2)；1.30-1.34(m，3h，ch)。ms，m/z：291(m+h)。
(2)3-甲基-1-硝基丁烯的制备
将6.10g(85mmol)异丙醛、5.16g(85mmo1)硝基甲烷溶解在装有25ml甲醇的三口瓶中，在冰浴条件下冷却至0℃，然后将5ml(50％)氢氧化钠水溶液逐滴加入到上述溶液中，滴加完成后，反应体系温度升至室温，继续搅拌反应1h，加入30ml蒸馏水和10ml(6mol/l)盐酸溶液搅拌15min，所得溶液用二氯甲烷萃取(20ml×3)，合并有机相并用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏后除去溶剂得到粗产品，粗品用柱层析分离，共得到3.2g黄色液体，产率43％，其核磁氢谱hnmr(cdcl3，400mhz)，δ7.11～7.19(m，1h)；6.84～6.91(d，1h，j＝2.81hz)；2.49～2.61(m,1h)；1.01～1.09(d，6h，j＝3.2hz，2ch)。
(3)l-(4-氯-苯基氨基)-4-异丙基-2-苯基吡咯-3-羧酸乙酯(3)的制备
在氮气保护下，将2.85g3-甲基-1-硝基丁烯、1.15g化合物2溶解在装有50ml无水乙醇的三口烧瓶中，混合物加热到65℃，保持该温度反应3d，减压蒸馏后除去乙醇得到粗产品，粗品用柱层析分离，共得到0.68g黄色固体化合物3，产率19％，熔点123-126℃，其核磁氢谱hnmr(cdcl，400mhz)，δ：6.89～7.24m，9h，ar-h)；6.65(s，1h，ch-c)；4.05～4.12(m，2h，ch2)；3.45～3.49(m，1h，ch)；1.27～1.30(d，6h，j＝1.2hz，2ch)；1.04-1.08(m，3h，ch)。
(4)1-(4-氯苯基氨基)-4-异丙基-2-苯基吡咯-3-羧酸(4)的制备
将0.8g(10mmol)固体化合物3、1.8g(45.6mmol)氢氧化钠、50ml甲醇、5ml水加入至100ml烧瓶中，直接加热回流24h后，将溶剂蒸干加入100ml蒸馏水，然后用稀盐酸调至ph1～2，有大量白色沉淀生成，静置过滤得到0.7g白色固体4，产率90％，熔点139～143℃，其核磁氢谱hnmr(dmso，400mhz)，δ：11.7(br，1h，cooh)；7.08～7.20(m，9h，ar-h)；6.84(s，1h，ch-c)；3.57(m，1h，ch)；1.11～1.20(d，6h，j＝3.6hz，2ch)。
(5)化合物114的制备
将0.2g(0.6mmo1)化合物4溶解在5ml无水二氯甲烷中，然后逐滴加入至10ml装有0.2g(1.8mmo1)草酰氯的圆底烧瓶中，滴加期间冰盐浴始终保持0～5℃，滴加完成后反应体系升温至室温，然后继续搅拌反应3h，反应完成后将此反应液转移到恒压漏斗逐滴滴加到50ml装有0.075g(08mmo1)苯胺、1mln，n-二异丙基乙胺、10ml无水二氯甲烷的圆底烧瓶中，滴加期间冰浴始终保持0～5℃，滴加完成后反应体系温度升至室温，继续搅拌反应12h，减压蒸馏除去溶剂加入50ml(5％)稀盐酸，水相用乙酸乙酯萃取(20ml×3)，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤除去溶剂得到粗品，粗产品用柱层析分离((石油醚)：v(乙酸乙酯)＝20：1)，共得到0.15g白色固体化合物5，产率51％，熔点167～171℃，其核磁氢谱1hnmr(dmso，400mhz)，δ：9.71(s,1h，nh)；7.47～7.50(d，2h，arh)；7.10～7.24(m，11h，arh)；6.94～7.01(m，1h，arh)；6.88(s，1h，ch-c)；3.04-3.10(m，1h，ch)；1.20～1.23(d，6h，j＝1.21hz，2ch)。
实施例13
化合物131(溴虫腈)的合成
(1)2-对氯苯基-4-溴-5-(三氟甲基)吡咯-3腈的合成
6.8g(0.025mol)的2-对氯苯基-5-(三氟甲基)吡咯-3-腈(即化合物18)溶于30ml四氯化碳中，在室温下缓慢加入5.8g(0.036ml)的溴，滴完后回流反应6h，至反应完全。真空脱出溶剂，残留物用水及偏亚硫酸钠洗涤、过滤得黄色固体7.9g，收率90％。用正己烷/乙酸乙酯混合溶剂重结晶，得白色固体，熔点：246～249℃。ir(cm-1)：3218，3046，2235，1604，1588，1466，1207，1183，1110，976，827；1hnmr(dmso，400mhz)δ：13.74(s，1h)，7.81(d，j＝8.4hz，2h)，7.66(d，j＝8.4hz，2h)；13cnmr(dmso,100mhz)δ：95.00，101.59(q，j＝3.3hz)，114.57，119.37(q，j＝39hz)，120.16(q，j＝267hz)，126.8，129.25，129.38，135.09，140.7。
(2)目标化合物131的合成
将含有7g(0.02mol)2-对氯苯基-4-溴-5-(三氟甲基)吡咯-3-腈的20ml四氢呋喃溶液，缓慢滴入含有0.72g(0.03mol)氢化钠的25ml四氢呋喃中，在室温下搅拌30min，然后滴加2.8g(0.03mol)的氯甲基乙基醚，缓慢加热回流反应5h。降温过滤后脱去溶剂，残留物用正己烷/乙酸乙酯重结晶得白色固体7.4g，收率90％，熔点：93～94℃。ir(cm-1)：2983，2898，2231，1598，1545，1482，1438，1171，1125，1097，1055，1031，832；1hnmr(cdcl3，400mhz)δ：7.54(d，j＝8.6hz，2h)，7.47(d，j＝8.6hz，2h)，5.19(s，2h)，3.39(q，j＝7.0hz，2h)，1.17(t，j＝7.0hz，3h)；13cnmr(cdcl3，100mhz)δ：14.68，64.57，75.41，99.18，103.57(q，j＝3hz)，113.39，120.05(q，j＝269hz)，120.63(q，j＝39hz)，125.26，129.62，131.20，137.27，144.27。
此外，化合物131还可由以下方法制备：三口瓶中加入35克4-溴-2-(4-氯苯基)-5-三氟甲基吡咯-3-腈、8克氢氧化钠、200ml甲基异丁基甲基酮，搅拌20分钟，滴加20克氯甲基乙基醚，升温至60℃，并于此温度下反应2小时，取样监测，反应完全，降至室温下，加入200ml水，用10％稀盐酸调ph＜7，分层，脱溶，干燥，得45.0克化合物131。含量90％，收率99％。在脱溶后的物料中，加入150ml80％的叔丁醇进行重结晶，得38克98％的化合物131。
由以下方法亦可以获得化合物131：
(1)中间体4-(对氯苯基)-2-三氟甲基-3-恶唑啉-5-酮体的合成
在250ml圆底烧瓶中加入乙腈50ml，加入对氯苯甘氨酸5.0g(0.025mol,1.0eq)，磁力搅拌均匀，滴加三氟乙酸2.9ml(0.0375mol,1.5eq)，约5min。混合均匀后，慢慢滴加催化剂三乙胺3.5ml(0.025mol,1.0eq)，再缓慢滴加三氯化磷2.4ml(0.0275mol,1.1eq)，0.5h内滴加完即可。最后升温到65℃，并维持反应4h。反应完全后，冷却至室温，旋转蒸发浓缩，并加入适量甲苯旋干。得到黄色粘稠油状产物，即中间体1—(4-(对氯苯基)-2-三氟甲基-3-恶唑啉-5-酮体)。
(2)中间体2-(对氯苯基)-5-(三氟甲基)-吡咯-3-腈的合成
第一步反应使用后的250ml圆底烧瓶直接用于下一步反应，加入乙腈50ml，其中中间体1的量约为5.3g(0.02mol,1.0eq)。室温下搅拌后，加入2-氯代丙烯腈3.5g(0.04mol，2.0eq)。滴加定量的催化剂三乙胺7.2ml(0.05mol,2.5eq)，控制滴加速度6-7min/ml。滴加完毕，78℃左右回流1h。反应完全后，冷却至室温，在反应液中加入适量冷水，有淡黄色固体析出，减压抽滤得到产物，即中间体2—(2-(对氯苯基)-5-(三氟甲基)-吡咯-3-腈)，产物用乙醇进行重结晶。置于真空干燥箱中50℃左右烘干，用于下一步反应。第一步和第二步的总收率高达93.5％。中间体2熔点234-238℃；1hnmr(400mhz,dmso)δ(ppm)δ:13.43(s,1h),7.83(d,j＝8.6hz,2h),7.67(d,j＝8.7hz,2h),7.32(d,j＝0.9hz,1h)；13cnmr(100mhz,dmso)δ(ppm)140.5,134.4,129.3,128.70,127.4,120.9,116.1,114.9,90.0。
(3)中间体4-溴2-(对氯苯基)-5-(三氟甲基)-吡咯-3-腈的合成
在250ml两颈烧瓶中加入乙酸75.0ml，加入中间体25.4g(0.020mol,1.0eq)，磁力搅拌均匀，加入无水乙酸钠1.97g(0.024mol,1.2eq)，完全溶解后，缓慢加热至90.0℃，搅拌10min。在90.0℃恒温下滴加溴单质(6.4g,0.040mol,2.0eq)的乙酸溶液20.0ml，滴加速度根据冷凝管中有无橙红色的溴蒸气来调节。滴加完毕后继续搅拌30min，然后升温到110.0℃，维持反应3.0h。反应完全后，体系冷却至室温，加入等量的冰水，有大量白色固体析出，减压抽滤后可得到产物，即中间体3—(4-溴2-(对氯苯基)-5-(三氟甲基)-吡咯-3-腈)。经干燥处理后，产率高达92.7％中间体3的1hnmr(400mhz,dmso)δ(ppm)δ:13.76(s,1h),7.81(d,j＝8.6hz,2h),7.67(d,j＝8.6hz,2h)；13cnmr(100mhz,dmso)δ(ppm)140.4,134.9,129.2,129.0,126.6,121.3,119.3,118.9,114.4,101.5,94.8。
(4)目标产物4-溴2-(对氯苯基)-1-乙氧基甲基-5-(三氟甲基)-吡咯-3-腈的合成
在250ml圆底烧瓶中加入甲苯50ml，加入中间体35.2g(0.015mol,1.0eq)，磁力搅拌溶解后，再加入二乙氧基甲烷3.12g(0.030mol,2.0eq)，混合均匀，缓慢加热至97.0℃。恒温下慢慢滴加三氯化磷0.8ml(0.015mol,1.0eq)，搅拌回流下反应超过0.5h。慢慢滴加三乙胺1.05ml(0.030mol,2.0eq)，继续在97.0℃恒温下反应5h。反应完全后，体系冷却至室温，加入冰水，剧烈搅拌之后，用甲苯萃取，有机相旋干可得黄色固体，即目标产物溴虫腈—(4-溴2-(对氯苯基)-1-乙氧基甲基-5-(三氟甲基)-吡咯-3-腈)，干燥后产率约为92.3％。熔点93-94℃；
实施例14
化合物132的合成
(1)2-(4-氯代苯基)-3-氰基-4,5-二氢-1-甲基-5-五氟乙基吡咯
将15gn-羧基-4-氯代苯基-甲基-n-甲基-n-五氟乙基羧基胺，100ml乙睛，4.2ml丙烯睛，11g醋酸醉和15滴三乙基胺的混合物加热回流5.5小时，然后蒸发至干。残渣经柱层析纯化，得到标题化合物，熔点113-116℃。
(2)4-氯-2-(4-氯代苯基)-3-氰基-1-甲基-5-五氟乙基吡咯
将含12gn-氯代琥珀酰亚胺的n,n-二甲基甲酰胺饱和溶液用30分钟的时间加入至由10g2-(4-氯代苯基)-3-氛基-4,5-二氢-1-甲基-5-五氟乙基吡咯和10mln,n-二甲基甲酰胺形成的混合物中。反应混合物加热至100℃，为期30分钟，然后在搅拌下倒入1升水中。油状沉淀物溶到乙酸乙酯中，用水洗涤乙酸乙酯几次，干燥，蒸发至干。残渣在乙酸乙酯/己烷中重结晶得到标题化合物，熔点120℃。
实施例15
化合物133的合成
(1)3-(4-氯苯基)环氧乙烷-2-羧酸钾(化合物133b)的合成
将4-氯肉桂酸133a(9.15g,0.05mol)，在丙酮内溶解，依次加入15g碳酸氢钠(0.178mol)和75ml水，加20g过硫酸氢钾(0.132mol)搅拌，28℃条件下反应4小时，过滤，溶液调至酸性，用乙酸乙酯萃取，旋干，干燥，得产物133b约6.8克；
(2)3-((羧基甲基)氨基)-3-(4-氯苯基)-2-羟基丙酸钾(化合物133c)的合成
将化合物133b(7.5g,0.038mol)和甘氨酸(2.9g，0.038mol)，用15％的koh溶液溶解，并调节ph至碱性，然后回流反应2.5小时，冷却至室温，用二氯甲烷萃取，收集水层旋干，用98％的乙醇重结晶，过滤，干燥，得化合物133c约8.5克；
(3)1-乙酰基-5-苯基-(4-氯)-1h-吡咯-3-基乙酸酯(化合物133)的合成
将化合物133c(5g，0.014mol)，溶解在15ml吡啶中，加入20ml乙酸酐，于75-100℃反应5小时，冷却至室温，加100ml乙酸乙酯和100ml水，分液，酯层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，旋干溶剂，在无水乙醇中重结晶，收集，干燥，得到化合物133约3.9克。
实施例16
化合物134的制备
(1)3-(4-氟苯基)环氧乙烷-2-羧酸钾(化合物134b)的合成
将4-氟肉桂酸(134a)(10g,0.06mol)在丙酮内溶解，依次加入30g碳酸氢钠(0.354mol)和100ml水，加入30g过硫酸氢钾(0.197mol)/120ml，搅拌，于30℃条件下反应2小时，过滤，溶液调至酸性，用乙酸乙酯萃取，旋干，干燥，得化合物134b约7.2克。
(2)3–((羧基甲基)氨基)-3-(4-氟苯基)-2-羟基丙酸钾(化合物134c)的合成
将化合物134b(11.9g,0.065mol)和甘氨酸(4.8g，0.064mol)用15％的koh溶液溶解，并调节ph至碱性，然后于回流反应2小时，冷却至室温，用二氯甲烷萃取，收集水层旋干，用95％乙醇重结晶，过滤，干燥，得化合物134c约9.6克。
(3)1-乙酰基-5-(4-氟苯基)-1h-吡咯-3-基乙酸酯(化合物134)的合成
将化合物134c(5g，0.015mol)溶解在15ml吡啶中，加入20ml乙酸酐，于80-100℃反应
5小时，冷却至室温，加100ml乙酸乙酯和100ml水，分液，酯层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，旋干溶剂，在无水乙醇中重结晶，收集，干燥，得到化合物134约2.8克。
实施例17
化合物135的合成
(1)3-(3-氯苯基)环氧乙烷-2-羧酸钾(化合物135b)的合成
将3-氯肉桂酸135a(20g,0.1mol),在丙酮内溶解，依次加入84g碳酸氢钠(1mol)和120ml水，加入98.5g过硫酸氢钾(0.65mol)/426ml,搅拌，于28℃条件下反应2.5小时，过滤，溶液调至酸性，过滤，水洗，干燥，得化合物135b约16g；
(2)3-((羧基甲基)氨基)-3-(3-氯苯基)-2-羟基丙酸钾(化合物135c)的合成
将化合物135b为原料(7.2g,0.036mol)和甘氨酸(2.6g，0.035mol)，用15％koh溶液溶解，并调节体系ph至碱性，然后于回流反应3.5小时，冷却至室温，用二氯甲烷萃取，收集水层旋干，用98％的乙醇重结晶，干燥，得化合物135c约5.1克；
(3)1-乙酰基-5-苯基-(3-氯)-1h-吡咯-3-基乙酸酯(化合物5)的合成
将化合物135c(5g，0.014mol)溶解在30ml吡啶中，加入40ml乙酸酐，于80-100℃反应5小时，冷却至室温，加120ml乙酸乙酯和120ml水，分液，酯层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥后，旋干溶剂，在无水乙醇中重结晶，收集，干燥，得到化合物135约3.2克。
实施例18
化合物136的制备
将吡咯(0.54g，8.0mmol)、2-碘硝基苯(0.50g，2.0mmol)、cs2co3(1.30g，4mmol)和乙腈(30ml)的混合体系在氮气保护下回流搅拌。用tlc检测反应结束后，将体系冷至室温，过滤除去体系中的固体，收集滤液。将滤液在减压蒸去溶剂后经快速柱层析[硅胶，pe(石油醚)/dcm(二氯甲烷)]进行洗脱，减压浓缩得到黄色固体2-(2-硝基苯基)吡咯0.25g(产率为66％)。mp：40-41℃13cnmr：δ147.8，132.2，130.4，126.9，126.7，126.0，124.1，120.4，110.5，109.8。元素分析：calcd.forc10h8n2o2：c，63.82；h，4.28；n，14.89.found：c，63.87；h，4.23；n，14.83。
实施例19
化合物137的制备
制备方法同前实施例，n-甲基吡咯与2-溴硝基苯反应，得到产物2-(2-硝基苯基)-n-甲基吡咯，产率为70％。mp：26-28℃(pe/ea)。13cnm：δ149.7，133.2，132.2，128.6，128.1，127.7，123.9，123.5，109.4，107.9，34.1。元素分析：calcd.forc11h10n2o2：c，65.34；h，4.98；n，13.85.found：c，65.60；h，4.93；n，13.81。
实施例20
化合物138的制备
制备方法同前实施例，n-苯基吡咯与2-溴硝基苯反应，得到产物2-(2-硝基苯基)-n-苯基吡咯，产率为80％。mp：104-105℃(pe/ea)。13cnmr：δ149.0，139.3，132.8，132.1，129.1，128.0，127.8，126.7，125.1，124.3，123.9，111.7，109.6。元素分析：calcd.forc16h12n2o2：c，72.72；h，4.58；n，10.60.found：c，72.77；h，4.56；n，10.61。
实施例21
悬浮剂的制备
称取化合物131共10kg，分散剂烷基酚聚氧乙烯醚磷酸酯2kg，润湿剂改性烷基硫酸钠1kg、烷基酚聚氧乙烯醚1kg，有机硅烷消泡剂0.2kg，增稠剂白炭黑3kg、黄原胶0.2kg，防冻剂丙二醇4kg，水补足到100kg。将原药、分散剂、润湿剂、稳定剂、消泡剂、白炭黑经过高速分散后研磨到2～5μm，再加入黄原胶、防冻剂剪切分散均匀即得悬浮剂。
实施例22
微乳剂的制备
称取化合物131共2g，用7g二甲苯和17g乙酸乙酯溶解，然后加入苄基酚聚氧乙烯基聚氧丙烯基醚、十二烷基苯磺酸钙混合乳化剂18g，氮酮1g，乙二醇1g，加入月桂醇硫酸钠1g，加热至40-50℃并搅拌溶解后将计量好的60g水加入其中，强烈搅拌均匀，维持15-20分钟，然后恢复到室温，得到100g化合物131的微乳剂。
实施例23
乳剂的制备
将17g乙酸乙酯和23g丙酮放入反应器混匀，加入20g化合物131，不断搅拌，直至化合物131完全溶解其中，制成油剂备用；将26g水放入反应器中，然后加入苄基酚聚氧乙烯基聚氧丙烯基醚和苯乙基酚聚氧乙烯醚甲醛缩合物混合乳化剂、聚乙烯醇、丙二醇、消泡剂不断搅拌，直至各物质完全溶解形成均匀的液体，制成助剂复合水剂备用；将上步所得的助剂复合水剂置于装有剪切机的容器中，在高速搅拌下，加入上步所得的油剂，控制转速1000转/分，搅拌60分钟，即成乳白色不透明状液体，得本实施例的乳剂。
实施例24
悬浮剂的制备
以质量百分比计，称取1份化合物91，8份四聚乙醛，10份木质素磺酸钠，10份烷基酚聚氧乙烯醚，10份黄原胶，61份水，混合后，加入球磨罐中研磨，在行星球磨机上，以500r/min，研磨1h，使粒径小于5μm，得到本实施例的复配悬浮剂。
实施例25
微乳剂的制备
在装有搅拌器的1000毫升三口瓶内，在高速搅拌下依次加入化合物91共20g、无水乙醇80g、正丁醇80g、dbs-ca100g和np-10100g，混匀后，加入620g去离子水混合均匀，在50～60℃高速搅拌至呈均相透明液体后，冷却至室温，过滤即得本实施例的微乳剂。
实施例26
悬浮剂的制备
以质量百分比计，称取1份化合物112，8份四聚乙醛，10份木质素磺酸钠，10份烷基酚聚氧乙烯醚，10份黄原胶，61份水，混合后，加入球磨罐中研磨，在行星球磨机上，以500r/min，研磨1h，使粒径小于5μm，得到本实施例的复配悬浮剂。
实施例27
微乳剂的制备
在装有搅拌器的1000毫升三口瓶内，在高速搅拌下依次加入化合物112共20g、无水乙醇80g、正丁醇80g、dbs-ca100g和np-10100g，混匀后，加入620g去离子水混合均匀，在50～60℃高速搅拌至呈均相透明液体后，冷却至室温，过滤即得本实施例的微乳剂。
实施例28
药效和毒性实验
(1)以小泡螺(bulinus)为测试对象，采用浸泡法测试
操作过程：准确称量各种样品(实施例1-20中任一化合物，包括化合物5、7、12、18、33、34、52、58、93、107、108、109、110、111、112、114、131、132、133、134、135、136、137、138)，用0.2ml二甲基亚砜(dmso)溶解，用脱氯自来水将其稀释成至0.25mg/l和0.5mg/l的两种药液。每只烧杯中放入30只小泡螺，分别倒入100毫升上述配置的药液，将上述装有药液和小泡螺的烧杯置于在25℃恒温条件下，湿度保持在60％，光照充分的培养箱内，分别浸杀24h后倒去药液，用清水洗涤3次，加入15ml脱氯自来水复苏1h，24h再次复苏1h，于24h后观察小泡螺死活。每一样品设3次重复。
用0.25mg/l、0.5mg/l氯硝柳胺(阳性对照)和含0.25mg/l、0.5ml/ldmso的清水(空白对照)分别作比对。统计小泡螺的死亡数，并计算死亡率(％)(结果见表1)。
死亡率(％)＝(空白对照活螺数-处理活螺数)/空白对照活螺数×100％。
表1实施例1-20中的化合物杀螺活性结果
(2)对水生生物急性毒性的研究
试验鱼种：斑马鱼，体长18±1mm，体重0.3±0.1g。
试验过程：有效药物(实施例1-20中任一化合物，包括化合物5、7、12、18、33、34、52、58、93、107、108、109、110、111、112、114、131、132、133、134、135、136、137、138)浓度分别为0.01mg/l、0.05mg/l、0.20mg/l、0.50mg/l、2mg/l、20mg/l、40mg/l、60mg/l、80mg/l共9个组。
试验前在连续曝气的稀释水中驯养7天，驯养时的水质条件和照明条件与试验时的条件一致。试验前24h停止喂食，驯养期间的死亡率不超过10％，试验时水温恒定在23±1℃，试验中溶解氧含量应高于空气饱和值的60％，ph值为7.0±0.2，试验周期为48h，试验开始后3到6小时内随时观察并记录受试鱼的中毒症状及死亡率，其后48h观察并记录不同浓度下受试鱼的中毒症状及死亡率。死鱼的判断标准为用玻璃轻敲鱼的尾部，没有反应即为死亡。
实施例1-20制得的化合物对鱼的毒性结果见表2。
表2实施例中的化合物48小时对斑马鱼毒性lc50值测定
结果表明：(1)本发明化合物的灭螺效果明显，大部分化合物在0.5mg/l的浓度下的杀灭效果达到了100％以上；(2)本发明化合物48h的lc50值大部分大于5mg/l，而氯硝柳胺48h的lc50只有0.189mg/l，而且氯硝柳胺在0.2mg/l浓度下施用1小时即导致鱼类几乎全部死亡。可见，本发明化合物对鱼类的毒性很低。因此，对水生生物比较安全，有望进一步研究开发成安全有效的氯硝柳胺替代药物。
上述实施例仅例示性说明本发明的原理及其功效，而非用于限制本发明。任何熟悉此技术的人士皆可在不违背本发明的精神及范畴下，对上述实施例进行修饰或改变。因此，举凡所属技术领域中具有通常知识者在未脱离本发明所揭示的精神与技术思想下所完成的一切等效修饰或改变，仍应由本发明的权利要求所涵盖。