偏硅酸钙及其制备方法

专利名称：偏硅酸钙及其制备方法
技术领域：
本发明涉及偏硅酸钙及其制备方法。
背景技术：
像保健和个人护理用品等许多消费品均以固体压制形式生产和包装。与其他产品形式相比，固体压制的产品形式具有很多优点，例如生产较为容易，运输耐久性好，以及对于零售商和消费者等来说便于保存。口服用的非处方药和营养品尤其适合采用固体片剂形式，因为实际上任何活性药物制剂均可被粒化及制成粉末形式而不影响其药效。此外，吞服后，片剂在胃的酸性环境中迅速崩解，片剂中的活性药剂被迅速消化并吸收入血。
然而，在有些情况下，片剂在口中崩解比较有利，这样，患者无须吞咽片剂就可使药物的活性成分释放入血。例如，儿童和老年(80岁以上)患者吞咽药丸通常较为困难，对于这类患者，可在口中溶解或迅速崩解的片剂就提供了一种方便而有效的固体给药方式。此外，对于那些需要药物治疗但拒绝吞服药片的智障患者，采用可在口中溶解或崩解的片剂比较有利。需要口腔崩解片的另一种情形是在不易得到辅助吞服片剂的水时，例如当人们在乘车旅行或处在特定的工作条件下时。
不幸的是，大多数片剂在口中不会立即溶解，而是以一种缓慢且不均匀的方式崩解，于是，如果该片剂未被吞咽，则释放到血流中的剂量显著低于有效治疗量。当施用药物片剂治疗细菌性疾病时，这个问题尤其严重，由于患者拒绝吞咽片剂，导致释放入血的抗生素低于有效治疗量，从而使细菌产生了对抗生素的抗性。鉴于上述问题，一直需要一种可快速崩解的固体形式的药物制剂。特别是需要在口中迅速崩解而无须吞咽片剂的片剂组合物。

发明内容
本发明包括偏硅酸钙，其长宽比(长轴平均直径/短轴平均直径)为约1∶1～约2.5∶1，吸油率为约20ml/100g～约220ml/100g。
本发明还包括形成脱水偏硅酸钙的方法，该方法包括以下步骤提供钙源和二氧化硅源，使所述钙源中的钙与所述二氧化硅源中的二氧化硅的摩尔比为约0.75～约1.3，优选约0.95～约1.05；混合所述钙源和二氧化硅源以形成均一的混合物；加热该均一的混合物形成脱水偏硅酸钙。
本发明还包括含有本发明所制备的偏硅酸钙的药物、食品、农产品和化妆品。
结合附图阅读本文将会更好地理解本发明的前述发明内容及下文详述的优选实施方式。为了描述本发明，附图中显示了当前优选的实施方式。然而应当理解，本发明并不局限于所显示的具体安排和手段。


图1是以下实施例4所制备的偏硅酸钙的扫描电子显微镜(SEM)显微照片；图2是以下实施例4所制备的偏硅酸钙的X射线衍射图。
具体实施例方式
除非另有说明，本文所用的“份”、“％”和“比”均以重量计。本文所引用的全部文献以参见的方式并入本发明。所谓“混合物”是指两种或两种以上的物质通过下列方式组合在一起，例如多相混合物、悬浮液、溶液、溶胶、凝胶、分散液或乳液，但所述混合物并不局限于这些形式。
本发明涉及用作药物、食品、农产品、个人护理用品、家庭护理用品及类似产品的添加剂的合成偏硅酸钙，当固体形式的产品(如片剂)中含有此偏硅酸钙，而且所形成的产品接触到基本上是水性的环境(例如哺乳动物的唾液或粘液)时，片剂的崩解速率显著增加。尽管不希望受理论的约束，但是，据信本发明所制备的偏硅酸钙之所以能够具有强的崩解性能，是由于其具有高吸油率和低长宽比。具体来说，吸油率高表明此偏硅酸钙可吸收大量的水，而纵横比低则表明此偏硅酸钙形成了具有高的颗粒内空隙体积的互连结构。于是，水被偏硅酸钙吸收并渗入颗粒内的空隙，从而将固体产品的颗粒胀裂。本发明的偏硅酸钙对于增大含有一种或多种崩解剂的片剂组合物的崩解速率特别有效，因为当此偏硅酸钙使团聚的颗粒初步分离并使之解缠时，随后崩解剂将为这些分离的颗粒提供更为显著的崩解作用。
本发明的偏硅酸钙特别适用于以固态制备的口服药品制剂。在这类产品中加入此偏硅酸钙时，片剂在口中易于崩解，因此不必吞服。此外，这些偏硅酸钙不但适合于人用的片剂，而且特别适合于宠物用的兽药，因为已知许多宠物不太情愿吞咽固体药物制剂。此外，这些偏硅酸钙可用于除片剂外的其他形式的产品，例如，某些固体形式的食品，如固体肉羹和酵母饼等；农产品如除草剂、杀菌剂、杀虫剂和肥料；个人和家庭护理用品，如野营和作水上运动时(这种情况下不便携带水溶液)用的沐浴颗粒、香精、肥皂和洗发用品；以及自动洗碗机清洁剂、洗衣剂、马桶清洁剂等。
下面将详细描述本发明所制备的偏硅酸钙及其制备方法。下面将描述含有这些成分的产品，特别是固体成形的药物制剂，并提供这些产品的实施例。
偏硅酸钙(CaSiO3)是指特征为钙与硅的摩尔比约为1.0的物质。天然形成的矿物形式的物质中CaO/SiO2的摩尔比约为0.8～1.3。更具体来说，术语偏硅酸钙更普遍地用来指化学上类似于硅灰石的各类矿物和合成(无定形的和结晶的)物质。已经知道，硅灰石矿有三种结晶型态，即1A型、2M型和7M型，但1A型是唯一普遍存在的硅灰石，2M型和7M型极为少见，而且不是自然界中通常天然存在的物质。1A型、2M型和7M型的具体说明见下表I。
表I 偏硅酸钙的常见种类

全世界许多地方都可开采出天然存在的偏硅酸钙。开采之后，对偏硅酸钙进行选矿得到不同的等级，根据其具体等级的不同，将偏硅酸钙用于不同的工业用途，例如作为流变性调节剂和结构添加剂。这些天然存在的偏硅酸钙呈结晶形式，并且具有高长宽比(大于3∶1，有些情况下甚至大于20∶1)，这为偏硅酸钙提供了刚性和强度。所开采的常见的天然硅灰石的特性如下表II所示。
表II 市售的开采的天然硅灰石的特性

除天然存在的偏硅酸钙以外，还可以人工合成制得用于特种陶瓷和材料研究的偏硅酸钙。然而，这类偏硅酸钙是非结晶态的，因而具有玻璃态或无定形的微结构。此外，合成偏硅酸钙的吸油率差，其吸油率大约是天然偏硅酸钙的一半(如下表III所示)，这表明合成偏硅酸钙的颗粒内空隙容积很小。
表III 合成偏硅酸钙的物理性质

与上述天然的或合成的偏硅酸钙相比，本申请所公开的偏硅酸钙具有低长宽比，并形成了均一颗粒的结构化聚集体，从而产生了高的吸油或吸水特性。具体来说，偏硅酸钙的这种低长宽比(长轴平均直径/短轴平均直径)为约1∶1～约2.5∶1，优选约1∶1～约1.5∶1，其吸油率为约20ml/100g～约220ml/100g，优选为约20ml/100g～约100ml/100g。(下文将更为详细地叙述长宽比和吸油率的测定技术。长轴与短轴不一定共平面，但必须相互垂直。)优选偏硅酸钙是脱水的(或“煅制的”)。二氧化硅源可选自天然的纯态结晶二氧化硅或合成的无定形二氧化硅。优选的二氧化硅形式是无定形二氧化硅，例如题为“Dental-Type Silica，Silicon Dioxideand Colloidal Silicon Dioxide”的USP/NF专著中所述的沉淀二氧化硅、硅胶、煅制二氧化硅或胶体二氧化硅等。钙源可选自钙的硅酸盐、氧化物、碳酸盐、硫酸盐、氢氧化物和它们的盐类或混合物。优选的钙源是氢氧化钙。
混合在一起时，CaO/SiO2之比为约0.75～1.3，优选约0.95～1.05。在本发明中已发现，通过使混合时的CaO/SiO2之摩尔比保持在接近约1∶1(例如在上述范围之内)，可以防止在随后的高温脱水中形成结晶二氧化硅。
二氧化硅和钙的混合须持续到形成均一的混合物为止。优选使钙和二氧化硅与足量的水结合，以得到这些原料的易混的悬浮液。
一旦得到均一的混合物，就可将其干燥而除去过量的水。然后将该混合的固相均一混合物(干燥或未干燥的)脱水(或“锻制”)，脱水温度为约600℃～约1200℃，优选700℃～900℃，脱水时间为10～120分钟，优选约10～60分钟。
在本发明的一个特别优选的实施方案中，在搅拌良好的容器中将石灰浆乳液与无定形二氧化硅的悬浮液混合，得到CaO/SiO2之摩尔比为0.95～1.05的均一混合固体。从容器中取出该均一混合固体，在雾化喷雾干燥器中干燥得到一种粉末，该粉末中相当大比例的颗粒的粒径小于300μm。然后将这些颗粒在800℃的间接加热流动床煅烧炉中煅烧10～60分钟，优选10～30分钟，回收得到细颗粒状的硅灰石聚集体。选择性地，可以通过任何常规方法将所回收的颗粒粉碎至更小的粒径。
将本发明的偏硅酸钙与一种或多种药物活性成分一同加入固体成形的药物制剂中。适当的药物活性成分包括营养和促进健康的药剂、解热剂、止痛剂、消炎剂、安定药、抗焦虑药、抗抑郁药、催眠镇静剂、解痉药、影响中枢神经的药物、脑代谢改善药、抗癫痫药、拟交感神经剂、胃肠功能调节剂、抗酸剂、溃疡抑制剂、镇咳祛痰药、止吐药、呼吸兴奋剂、支气管扩张剂、抗过敏药、口腔含服药、抗组胺药、强心药、抗心律失常剂、利尿剂、降血压剂、血管收缩剂、冠脉扩张剂、外周血管扩张剂、抗高血脂剂、利胆药、抗生素、化疗剂、抗糖尿病药、用于骨质疏松症的药、骨骼肌松弛剂、抗眩晕药、激素、生物碱麻醉剂、磺胺类药、抗痛风药、抗凝血药、抗恶性肿瘤剂以及用于阿耳茨海默氏病的药物等。也可将此偏硅酸钙加入兽药制剂中。
这些固体药物制剂还可包括一种或多种崩解助剂。该崩解助剂优选通过溶胀或毛细作用吸水而发挥作用。适当的崩解剂包括天然的、改性的或预凝胶化的淀粉；天然的或化学改性的纤维素，特别是交联的羧甲基纤维素钠；胶，特别是琼脂胶和瓜耳胶；藻酸或其盐；乙酸盐和柠檬酸盐；糖(特别是乳糖、甘露醇和山梨醇)；氧化铝；合成聚合物，如交聚维酮，以及泡腾崩解体系。
如上所述，本发明的偏硅酸钙可用于各种不同的固体药品中，特别是用于片剂。通过将不同浓度的上述成分混合成均一的混合物而制得片剂。然后采用片剂压制方法制成片剂。可以采用标准的单冲程式或旋转式压片机。本发明所制备的片剂可以是任何形状，例如圆形或囊片形，并且可以是适合人或动物使用的任何尺寸。
本申请所公开的偏硅酸钙还可用于其他个人护理、家庭护理、农产品和食品等产品。
实施例下面将通过以下具体的、非限定性的实施例更为详细地描述本发明。
实施例1采用现有技术的常规方法制备偏硅酸钙，方法是在V形捣碎机中将10g的Hubersorb250无定形硅酸钙(可购自马里兰州Havre de Grace的J.M.Huber Corporation)与5.4g干燥的氢氧化钙粉末(弗吉尼亚州Strasburg的Chemstone Corporation)混合15分钟。然后在900℃的高压釜中将该混合物脱水(或“煅烧”)4小时。回收最终的脱水产物，通过粉末X射线衍射法测得其组成为偏硅酸钙，主要为硅灰石形态，同时具有少量结晶二氧化硅(方石英多晶型物)(见下表V)。实施例1的偏硅酸钙的性质如下表IV所示。
实施例2在本实施例的第一个步骤中，在一搅拌良好的容器中，将硫酸加入稀释的水玻璃溶液中以影响无定形水合二氧化硅的沉淀，从而制得适合用来制备偏硅酸钙的无定形二氧化硅。具体来说，是在95℃的搅拌条件下，向500加仑含有13％硅酸钠固体的水玻璃溶液(SiO2/Na2O的摩尔比为3.3)中，以4.7gpm(每分钟加仑数)的速率总共加入278加仑浓度为11.5％的硫酸。持续加入硫酸直到pH值达到5.5，将该反应混合物蒸煮1小时。过滤回收所得的二氧化硅颗粒悬浮液，洗涤并干燥，形成细微分散的反应性二氧化硅粉末。然后在搅拌容器中，将以上所得的反应性二氧化硅粉末的水溶液(固含量16％)90kg与105kg石灰浆(固含量18％)混合，直到得到均一的混合固体悬浮液。在95℃将该悬浮液蒸煮2小时，回收悬浮固体，然后在150℃的强制空气加热炉中干燥，使其水分含量低于5％。在900℃的窑炉中将干燥的无定形硅酸钙水合物脱水1小时，形成高度结构化的硅灰石。X射线衍射分析结果见表IV，结果显示，既没有偏硅酸钙的其他多晶型物相，也没有任何的结晶二氧化硅相。由实施例2所制备的偏硅酸钙的性质如下表IV所示。
表IV 由实施例1和2所制备的偏硅酸钙的物理性质

采用刮刀混合法测定表V(及本申请全文)所示的吸油率。在该测试中，将油与粉末样品混合，用刮刀在光滑表面上摩擦，直到形成油灰状硬膏。通过测定为形成铺展时会起波纹的膏状混合物所需的油量，可以计算出该偏硅酸盐的吸油率的值，该值表示使单位重量的该偏硅酸盐的吸收容量完全饱和所需的油的体积。根据以下方程(I)计算吸油率的值

表IV所示的长宽比是指长轴平均直径/短轴平均直径，可以采用以下方法测定长宽比。首先，研磨偏硅酸钙材料的样品得到分离的单独颗粒。将该材料分散于异丙醇中，以制得不结成团块的单独颗粒试样。在采用标准扫描电子显微镜(SEM)拍摄之前，用碳涂覆该试样。拍摄1000×放大倍率的SEM显微照片，得到77mm×114mm的图像，所得的图像采用直接数字图像采集器或通过采用平板扫描仪数字化。采用IamgePro Plus 3.0软件对所得数字显微图像进行分析。采用140的阈像素灰度值将这些图像转化为双色高对比度数字图像。图像中单个像素的宽度和高度约为0.162微米。通过图象分析根据颗粒信息计算颗粒的宽度和长度，从而测定偏硅酸钙的长宽比。通过长宽比的直方图来确定占主导地位的长宽比。至少进行100次测定，以便确保统计显著性。
实施例3根据本发明的方法制备偏硅酸钙，方法是将10.5g干燥的纯Ca(OH)2(来自Chemstone Corporation)与由实施例2制备的56.25g反应性二氧化硅水浆(固含量16％)混合，得到均一的混合物。随后过滤该混合物以回收固体，然后在105℃干燥16小时，然后在一900℃的窑炉中脱水(煅烧)1小时。用X射线粉末衍射表征回收的产物，结果显示其为硅灰石2M型，其中丝毫不含结晶二氧化硅。实施例3的偏硅酸钙的性质如下表V所示。
实施例4以下是以商业规模制备本发明偏硅酸钙的方法的实施方案。首先，在40℃，在一带搅拌的容器中加入4688磅(约2131kg)由实施例2制备的反应性二氧化硅浆(固含量15.2％)。然后以25加仑/分钟(约95升/分钟)的速率加入424加仑(约1611升)石灰浆乳液(固含量20％)。持续混合20分钟，得到混合良好的均一悬浮液。采用旋转真空过滤装置使该悬浮液脱水，然后在雾化喷雾干燥机中干燥。然后在800℃的间接气体燃烧流动床煅烧炉中，将所回收的小粒径干燥粉末煅烧30分钟。通过X射线粉末衍射来分析所回收的小粒径偏硅酸钙。采用θ/2θ型衍射仪，其上装有铜阴极的X射线管。由该分析得到的衍射扫描图案如图2所示。该扫描图案表明存在2M型硅灰石，而且其中丝毫不含结晶二氧化硅。实施例4的偏硅酸钙的性质如下表V所示。
实施例5在该实施例中，采用实施例4的方法制得合成偏硅酸钙，不同之处在于，在700℃将回收的干燥粉末煅烧1小时。用X射线粉末衍射表征经煅烧的回收物质，其结果表明它是脱水的无定形偏硅酸钙。实施例5的偏硅酸钙的性质如下表V所示。
表V 实施例3～5所制备的偏硅酸钙的物理性质和结晶学性质

由实施例3～5制备的偏硅酸钙均为结构化和球状的，且其CaO/SiO2的摩尔比约为0.85，其中不含结晶二氧化硅。实施例3和4的偏硅酸钙分别在900℃和800℃下煅烧，均得到具有单斜晶体结构的2M型硅灰石，而在实施例5中是在700℃下煅烧，虽然发生了脱水，但它仍保持无定形状态。本发明所制备的偏硅酸钙具有独特的聚集球状结构，这种物质结构的高吸油率表明，它具有较大的颗粒内空隙体积。采用Brunaur等(J.Am.Chem.Soc.60，309(1938))所报道的BET氮气吸收法测定表V所示的BET法表面积。
根据TAPPI(纸浆与造纸工业技术协会)试验方法T452和T646以及ASTM标准D985，采用Technidyne亮度仪S-5/BC测定在实施例3～5中制得的粉末样品的亮度。Technidyne亮度仪具有双光束光学系统，在其中以45°的角度照射样品，在0°观察反射光。用足够的压力将粉末化的物质压为约1cm厚的团粒，以便得到光滑平整的团粒表面，而无疏松颗粒或失去光泽。
实施例6～7在实施例6中，将由实施例4制备的物质以15bar的轧制压力碾压成细密的可自由流动的颗粒物质，该颗粒物质的流动性好，其平均粒径约为300μm，密度为0.34g/cc。在实施例7中，将由实施例5制备的物质用实施例6所述的方法碾压，使其平均粒径约为300μm，密度为0.34g/cc。
实施例8为了证实本发明所制备的偏硅酸钙在压制的固体药物制剂中的用途，将此偏硅酸钙加入药物制剂中，使该制剂形成片剂，然后测定该片剂的功能特性。将含有本发明所制备的偏硅酸钙的片剂的功能特性与含有普通赋形剂如磷酸二钙二水合物(即“DCP”)的片剂的功能特性相比较。所用的DCP为购自纽约州Patterson的Mendell-Penwest Company的EmcompressX14CX。制备三种不同的片剂组合物，将其中一种不含偏硅酸钙的片剂作为对照，而在另外两种片剂组合物中，以5重量％和20重量％的实施例3所制备的硅酸钙替代磷酸二钙。该片剂的确切组成列于下表VI。(片剂的实际重量的差异反映了共混物的堆积密度。)在制备片剂组合物2和3的过程中，将Emcompress DCP与本发明的偏硅酸钙混合，直至得到均一的混合物。然后加入硬脂酸镁并继续再共混3分钟。在能够测定压制力和推片力的Stokes B-216测站旋转式压片机上，以7.5kN和12kN的不同压制力将所得粉末压制成片剂。
表VI 片剂组合物

以上述方法制备片剂后，测定其硬度和推片力。片剂硬度(或“破碎强度”，这两个术语可替换使用)表示为在端部压碎片剂所需的载荷，它可由片剂硬度测试仪测定，例如采用购自德国Solothurn的Dr.SchleunigerPharmatron AG的SCHLEUNIGERPharmatron片剂硬度测试仪。通常，片剂越大，硬度就越大。较小的片剂(1/4″圆形)的硬度通常小于约5kPa，而较大片剂的硬度通常小于约20kPa。
推片力是指使压制得到的片剂从用来形成该片剂的模具中脱出所需的力。推片力关系到能否高速压片，因此希望保持低的推片力，以便保持高速压片。推片力的大小与模具内产生的摩擦力及模具壁表面与被压制物质之间的摩擦力有关。本文所述片剂的推片力的单位是kg，在压片机上采用测压仪来测量推片力。所生成的曲线显示，起初片剂与模具壁脱离，之后经过一滑动期，这时测定模具壁与片剂之间的摩擦力，最终显示片剂从模具中露出，并与模具的冲头表面分离。
将每一片剂组合物1～3分别压制10片。其性质列于下表VII，表中数据为上述10个片中每一片测得的性质的平均值。
表VII 片剂的功能特性

由表VII可见，含有5％或20％偏硅酸钙的片剂的硬度(破裂强度)相似。用偏硅酸钙替代一部分DCP没有显著削弱片剂的功能特性。尽管当偏硅酸钙的浓度从5重量％增加到20重量％(同时降低DCP的含量)时推片力增加了，但推片力并未过度增加。类似地，与仅含有DCP的物质所形成的片剂相比，含有偏硅酸钙的DCP混合物的可压性仅略有下降。
实施例9采用实施例6所制备的偏硅酸钙研究了本发明的偏硅酸钙在固体压制药物制剂中的应用。在本实施例中，作为比较物的普通赋形剂是微晶纤维素(具体是Emcocel 90M，购自纽约州Patterson的Mendell-Penwest)。制备四种不同的片剂组合物，将其中一种不含偏硅酸钙的片剂组合物作为对照，另一含有5重量％的煅制二氧化硅(具体是Cab-O-Sil M5，购自马萨诸塞州Bellrica的Cabot Corporation)和微晶纤维素的片剂作比较之用。在其余两种片剂组合物中，用5重量％和20重量％的由实施例6所制备的偏硅酸钙置换微晶纤维素。片剂的确切组成列于下表VIII。在能够测定压制力和推片力的Stokes B-216测站旋转式压片机上，以7.5kN和12kN的不同压制力将所得粉末压制成片剂。对每一片剂组合物分别压制10个样品，下表IX列出了所测定的每个试样的性质和测量值的平均值。
表VIII 片剂组合物

表IX 片剂的功能特性

由表IX可见，含有5％或20％实施例6的偏硅酸钙的片剂的硬度或破裂强度相近。尽管偏硅酸钙从5％增加到20％时推片力增加了，但推片力并未过度增加。
可以看到一个特别有意思的现象。由表IX可见，作为微晶纤维素对照的片剂4同样含有1％的硬脂酸镁，当在12kN下压制时不能成功制得片剂。对照试样(片剂4，仅含有纤维素而不含偏硅酸钙)在12kN下压制时，由于顶裂(片剂在从压片机中脱模的过程中或脱模后发生分层)而不能成功地制得片剂。然而，当片剂组合物含有5％或20％实施例6的偏硅酸钙(分别为片剂5和片剂6)时，不会发生顶裂，而且多数片剂的破裂强度很高，在12kN的压制力下达20kPa以上。
这些结果表明，硬脂酸镁对微晶纤维素(“MCC”)产生了不利影响，而压制的偏硅酸钙则对微晶纤维素提供了一种保护手段，而使之免受这种不利影响。众所周知，硬脂酸镁可显著降低MCC的可压性。这通常不是一个严重的问题，因为MCC的可压性很高，以致由硬脂酸镁所导致的破裂强度的损失通常不影响含有硬脂酸镁和MCC的组合物的性能。然而，如果加入的浓度相对较高且以足够的力进行压制，则含有MCC和硬脂酸镁的片剂会发生顶裂，而且事实上，在药物片剂研究中已经采用这种体系作为“顶裂”体系的模型。
此前人们已经注意到，在片剂组合物中“过度混合”硬脂酸镁时会导致含有MCC的片剂“松散”，而煅制二氧化硅对于防止“松散”有类似的效果。据信，过度混合导致了硬脂酸镁分层，从而在混合物中产生了过量颗粒，这些颗粒过度地覆盖了填料的表面，因而产生了在过度混合中所观察到的松散。
关于煅制二氧化硅(在本申请案中为偏硅酸钙)所提供的防止片剂松散的效果的解释还没有得到深入的研究，但在使用煅制二氧化硅的情况下，据信这是煅制二氧化硅与自由的硬脂酸镁颗粒相互作用的结果。在本实施例中，已经证实了5％的Cab-O-Sil二氧化硅具有防止松散作用。然而，同时得到证实的还有，当把实施例6所制备的偏硅酸钙加入片剂组合物中时，能够提供比加入煅制二氧化硅材料时更好的防止片剂松散作用。由表IX可见，含有本发明所制备的偏硅酸钙(5重量％实施例6的偏硅酸钙)的片剂的破裂强度比含有煅制二氧化硅(5重量％的Cab-O-Sil二氧化硅)的常规片剂组合物更高。此外，含有实施例6的偏硅酸钙的片剂的推片力显著低于含有Cab-O-Sil煅制二氧化硅的片剂组合物的推片力。
实施例10为了进一步测试本发明所制备的偏硅酸钙的压片性能，采用Heckel分析法比较了含有本发明所制备的偏硅酸钙的片剂和含有常规赋形剂如微晶纤维素和磷酸二钙二水合物的片剂的可压性。
Heckel分析法是一种描述和确定药物粉末和片剂的重要性质如屈服强度的方法。R.W.Heckel，221 Trans.Metall.Soc.A.I.M.E.671(1961)和R.W.Heckel，221 Trans.Metall.Soc.A.I.M.E.1001(1961)中较为详细地描述了Heckel分析法。
Heckel分析法中采用了一种能够测定压制力的压丸机，例如Colton321单测站压丸机。在压制粉末时，颗粒经历弹性形变，这可降低粉末层的孔隙率。Heckel分析法通过计算片剂的孔隙率来分析弹性形变效应。方程2用数学式表示了由密度变化表示的孔隙率小变化对Heckel分析法的影响Ln[1/(1-D)]＝KP+A (方程2)其中D＝压制密度/真密度；P是所施加的压制力；和A是与颗粒重排所引起的致密化有关的常数。
在本申请案中，在200±20MPa的压制力下制备直径为8.8mm的压制品。标出各压制压力下压制品孔隙率的倒数的自然对数，从而创建Heckel图。对曲线的线性部分进行回归分析。根据方程3的关系式将所得斜率(K)换算为平均形变屈服压力(Py)Py＝1/K (方程3)在Heckel图中，弹性形变导致正偏差，因此得到低于真值的屈服强度。粉末的弹性模量越低，相对于真值的偏差越大。Py值低表明粉末的特性是易于延展，而Py值高则说明粉末由脆性颗粒组成。用Heckel曲线下面的面积来表示材料在整个压制压力范围内的体积减少量(即可压性)。
分别采用实施例4～6所制备的偏硅酸钙制备单独的片剂。另外还单独制备两种含有常规赋形剂DCP和微晶纤维素的对照片剂。制备得到齐整的片剂。在Heckel分析的预备阶段，必须知道待测材料的真密度。制备每种片剂粉末和赋形剂的试验样本，采用1305型Micromeritics多体积比重瓶测定每种片剂粉末的3～9个试样的真密度，求出所测得的真密度的平均值。平均真密度的结果列于下表X。
表X 真密度和Heckel参数

制药工业中熟知的是，微晶纤维素是用于固体剂型的可压性最好的赋形剂。但由表X可见，对于采用实施例5和6的偏硅酸钙制备的片剂，其破裂力远大于用磷酸二钙制备的对照片剂的的破裂力。本领域的普通技术人员不可能预料到其性能有如此巨大的改善。
实施例11在本实施例中，将实施例4所制备的偏硅酸钙与其他常规赋形剂和崩解剂结合使用，以便促进片剂快速崩解。在Angstrom压丸机上以1.3kN的压力直接压制而得到500mg的片剂。模具是直径为1.4cm的圆形。片剂的组成列于下表XI。为了进行比较，崩解试验中采用了普通的阿司匹林片剂。将片剂浸入37℃的去离子水中，片剂开始破裂所需的时间及崩解的动态列于下表XI。
表XI 片剂性质

所用的阿司匹林片剂购自新泽西州Morriston的Bayer Corporation，是一种325mg剂量的非处方药。Explotab是购自纽约州Patterson的PenwestPharmaceuticals的NF级(美国药典级)羟基乙酸淀粉钠，Satialgine H8是同样购自Penwest Pharmaceuticals的NF级藻酸。AmberliteIRP 88是购自宾夕法尼亚州费城的Rohm and Haas的NF级聚克立林钾。NymcelZSX是购自荷兰Nijmegen的Noviant Ltd.的NF级微晶纤维素。Super-Tab是购自宾夕法尼亚州费城FMC，Inc.的NF级喷雾干燥一水合乳糖，Ac-Di-Sol是同样购自FMC，Inc.的NF级交联羧甲基纤维素钠。
如上表所示，当把本发明的偏硅酸钙与数种常用崩解剂结合使用时，结果得到了快速崩解的片剂。硅酸钙不论其在崩解剂中作用的机理如何，它总是有效的，而且除一种情形外其余片剂的崩解时间均小于20秒。本领域的普通技术人员不可能预见到崩解性能有如此显著的提高。
实施例12在一系列直接压制压力(见表XIII)下将一系列片剂组合物(根据下表XII所列配方制备)压制成片剂。将赋形剂级的填料和崩解剂与DCP、MCC或实施例4所制备的偏硅酸钙混合，得到均一的混合物。然后在该混合物中加入硬脂酸镁润滑剂，再继续共混3分钟。在Angstrom压丸机上，以3.6、4.4和8.9kN的力将每种混合物制成500mg的片剂。Angstrom压丸机的模具为直径1.4cm的圆形。每种片剂的组成作为配方1～5列于下表XII。每种片剂中的赋形剂、崩解剂、填料和润滑剂的相对含量相同，但每种片剂中具体所用的赋形剂、崩解剂和填料不同，如下表XII所示。以相同的浓度将同一润滑剂即硬脂酸钠用于所有的5个配方。将片剂浸入37℃的去离子水中，片剂开始破裂所需的时间及崩解的动态列于下表XIII。
表XII 片剂组合物

DCP是购自新泽西州Cranbury的Rhodia Corporation的磷酸氢钙。
MCC是购自纽约州Patterson的Mendell-Penwest的微晶纤维素。
表XIII 在实施例12中采用不同赋形剂和压制力制备的片剂的崩解速率

上表所列数字表示目测片剂达到基本完全崩解的时间点所需的时间(秒)。
这些试验表明，本发明的偏硅酸钙可使药物配方设计师在结合使用其他常用赋形剂、崩解剂和填料的情况下得以设计出快速崩解的片剂，这种片剂既具有优异的片剂整体性，又可快速崩解。
本领域的技术人员应当注意，在不背离本发明广义的发明思想的前提下，可以对上述实施方式进行变化。因此应当理解，本发明并不局限于所公开的具体实施方式
，而是意图覆盖在所附的权利要求书中限定的本发明的精神和范围之内的变型。
权利要求
1.一种偏硅酸钙，其长宽比即长轴平均直径/短轴平均直径为约1∶1～约2.5∶1，吸油率为约20ml/100g～约220ml/100g。
2.如权利要求1所述的偏硅酸钙，其中，所述偏硅酸钙的CaO/SiO2之摩尔比为0.75～1.3。
3.如权利要求1所述的偏硅酸钙，其中，所述偏硅酸钙的CaO/SiO2之摩尔比为0.95～1.05。
4.如权利要求1所述的偏硅酸钙，其中，所述偏硅酸钙是脱水的。
5.如权利要求1所述的偏硅酸钙，其中，所述偏硅酸钙是煅制的。
6.如权利要求1所述的偏硅酸钙，其中，所述偏硅酸钙是硅灰石。
7.如权利要求1所述的偏硅酸钙，其中，所述偏硅酸钙是具有单斜晶癖的硅灰石。
8.如权利要求1所述的偏硅酸钙，其中，所述偏硅酸钙含有少于0.5％的结晶二氧化硅。
9.如权利要求1所述的偏硅酸钙，其中，所述偏硅酸钙是无定形的。
10.一种兽药制剂，其含有权利要求1的偏硅酸钙。
11.一种成形的食品，其含有权利要求1的偏硅酸钙。
12.一种成形的农产品，其含有权利要求1的偏硅酸钙。
13.一种成形的家庭护理用品，其含有权利要求1的偏硅酸钙。
14.一种成形的药品，其含有(a)药物活性成分；和(b)偏硅酸钙赋形剂，该偏硅酸钙赋形剂的长宽比即长轴平均直径/短轴平均直径为约1∶1～约2.5∶1，吸油率为约20ml/100g～约220ml/100g。
15.如权利要求14所述的成形的药品，其中所述药品是片剂形式。
16.如权利要求14所述的成形的药品，其中所述药品是粒剂形式。
17.如权利要求14所述的成形的药品，所述药品还含有选自如下物质的崩解剂淀粉、改性淀粉、预凝胶化淀粉；纤维素、化学改性的纤维素；胶，琼脂胶、瓜耳胶、刺槐豆胶、刺梧桐树胶、果胶、黄芪胶；藻酸或藻酸盐；乙酸盐、柠檬酸盐；糖；氧化铝；交聚维酮、交联羧甲基纤维素以及泡腾崩解剂。
18.如权利要求14所述的成形的药品，所述药品还含有选自如下物质的崩解剂淀粉、改性淀粉、预凝胶化淀粉；纤维素、化学改性的纤维素；胶，琼脂胶、瓜耳胶、刺槐豆胶、刺梧桐树胶、果胶、黄芪胶；藻酸或藻酸盐；乙酸盐、柠檬酸盐；糖；氧化铝；交聚维酮、交联羧甲基纤维素以及泡腾崩解剂。
19.形成脱水偏硅酸钙的方法，该方法包括以下步骤提供钙源和二氧化硅源，其中，所述钙源中的钙与所述二氧化硅源中的二氧化硅的摩尔比为约0.75约1.3，优选约0.95约1.05；混合所述钙源和二氧化硅源形成均一的混合物；和加热该均一的混合物以形成脱水偏硅酸钙。
20.如权利要求19所述的方法，其中，所述钙源选自氧化钙、氢氧化钙、硅酸钙或氯化钙，所述二氧化硅源选自合成二氧化硅或天然二氧化硅。
21.如权利要求20所述的方法，其中，所述合成二氧化硅选自煅制二氧化硅、硅胶、沉淀二氧化硅、硅溶胶或硅酸。
22.如权利要求19所述的方法，其中，在步骤(a)中提供水，以便使所述均一的混合物成为悬浮液形式。
23.如权利要求19所述的方法，其中，在步骤(b)之后，所述方法还包括干燥所述悬浮液的步骤(b’)。
24.如权利要求19所述的方法，其中，在步骤(c)中，在约600℃～1200℃的温度下发生所述脱水。
25.如权利要求19所述的方法，其中，步骤(c)所述的脱水是一煅烧过程。
26.如权利要求19所述的方法，所述方法包括使所述均一混合物脱水约10～约120分钟，优选约10～约60分钟。
27.一种化妆品，其含有一种或多种化妆品成分；和脱水偏硅酸钙赋形剂，其长宽比即长轴平均直径/短轴平均直径为约1∶1～约2.5∶1，吸油率为约20ml/100g～约220ml/100g。
28.一种成形制品，其含有崩解剂；和脱水偏硅酸钙赋形剂，其长宽比即长轴平均直径/短轴平均直径为约1∶1～约2.5∶1，吸油率为约20ml/100g～约220ml/100g；其中，当所述成形制品浸入37℃的水中时，该制品在短于约30秒内崩解。
全文摘要
本发明公开了一种偏硅酸钙，其长宽比(长轴平均直径/短轴平均直径)为约1∶1～约2.5∶1，吸油率为约20ml/100g～约220ml/100g。
文档编号A23L1/059GK1615272SQ02827396
公开日2005年5月11日 申请日期2002年11月26日 优先权日2001年11月28日
发明者迈克尔·C·威辛阿姆, 唐纳德·P·科尔尼, 爱德华·T·扬努 申请人:J·M·哈博公司