预防和/或治疗消化性溃疡的组合物的制作方法

专利名称：：预防和/或治疗消化性溃疡的组合物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及预防和/或治疗消化性溃疡的组合物。更具体地说，本发明涉及预防和/或治疗不是由幽门螺杆菌(//^^"^;^/on')引起的消化性溃疡的组合物，例如由NSAID或紧张引起的胃溃疡或十二指肠溃疡。
背景技术：
：在胃肠疾病中，消化性溃疡是最普遍的，并已发现影响普通健康检查参与者中的百分之几(％)。消化性溃疡是医生和患者都遭遇到的疾病。关于胃溃疡的原因，近年来显示，由于有关幽门螺杆菌(//./^/o的发现和研究，大多数消化性溃疡病例的原因是由于幽门螺杆菌(i/e/ZcoZ^cterpy/on')(在下文中，也称为幽门螺杆菌(if.j^/on'))。然而，不少患者经常独立地发生幽门螺杆菌(H;y/oW)性溃疡。即，许多未感染幽门螺杆菌(//."fon')的患者经常发生溃疡。这些患者的溃疡甚至不能用幽门螺杆菌(H"/on')根除疗法治愈，所以当幽门螺杆菌(/f.w/on〕根除疗法展开时，这造成了一个问题。NSAID(即非甾体抗炎药)在世界范围内广泛用于抗炎和镇痛作用。NSAID强烈抑制炎症反应，^f旦是导致作为并发症的消化性溃疡高发生率。十二指肠的消化性溃疡发生率据说是百分之几(％)，但是胃溃疡的发生率据说超过百分之十二-几十(％)。NSAID性溃疡据说也占消化性溃疡病例的20%-40%。NSAID具有镇痛作用，所以NSAID性溃疡经常不引人注意地发展，这可导致突然发现胃肠出血、胃穿孔等。阿司匹林是NSAID中最著名的实例。它广泛用作环加氧酶抑制剂、血小板聚集抑制剂、镇痛药等。阿司匹林引起的上部胃肠出血经常被证实。已报道，阿司匹林引起的胃粘膜损伤是剂量相关的。同时，有许多既不是幽门螺杆菌(H/少/on')也不是NSAID引起的溃疡病例。此类溃疡显示由遗传因素、酸分泌过多、防-卿功能降4氐、胃排空能力的延迟、紧张、吸烟、Zollimger-Ellison综合征等引起。此类原因引起的溃疡抗各种治疗方法，因此需要长期治疗。紧张引起的消化性溃疡，例如紧张引起的胃溃疡和十二指肠溃疡形成一组疾病，包括急性胃粘膜损害、出血性胃炎、急性糜烂性胃炎和急性胃溃疡，其中损害进展迅速。此类紧张引起的消化性溃疡经常在男性中发生。据认为，在高度社会紧张下的人或本身紧张的人中，胃液分泌或胃血流通过植物性神经受紧张的影响，所以形成了溃疡。因此，现今在巨大紧张下的人们可能重复地受应激性溃疡的影响，而这造成了严重的问题。此外，据报道，被称为食管溃疡的反流性食管炎或涉及未发现炎症但是显示主观症状例如胸痛的胃食管反流病由胃酸分泌增加、胃食管括约肌的张力减退等引起。也据说，当幽门螺杆菌(Z/:;^/on')根除时胃酸分泌恢复，引起反流性食管炎、胃食管反流病等。如上所描述，甚至在幽门螺杆菌(7/e/z'cokzcter;y/on')作为消化性溃疡的成因微生物发现后，有许多不是由幽门螺杆菌(//."/on')引起的消化性溃疡病例或在幽门螺杆菌(H;^/on')根除后发生的消化性溃疡病例。未向此类当前环境下的患者提供充分的预防和治疗方法。因此，当幽门螺杆菌(/^;^/on')根除技术发展时，不是由幽门螺杆菌(T/e"coZ)acterp少/oh)引起的消化性溃疡最先出现。各种治疗药物已用于消化性溃疡的治疗。然而，NSAID性溃疡和应激性溃疡均不能通过当前的主流疗法一幽门螺杆菌(H尸j/oW)根除法充分治愈。同样，其他药物的使用可引起睡意或副反应例如过敏性休克的出现。此外，长期摄取药品在安全和健康保健方面是有问题的，并需要反复地去医院，这造成很大的困难。为了预防和治疗幽门螺杆菌(Hw/on')引起的消化性溃疡(这是一4个社会问题)的目的，本发明人研究了抑制幽门螺杆菌(H"/on')粘附于胃粘膜的物质。本发明人发现，糖和蛋白质的褐变反应产物具有上述作用，并已申请了专利(国际专利公布WO03/063886小册子)。然而，如上所述，预防和治疗不是由幽门螺杆菌(//.w/o力感染引起的消化性溃疡的重要性在增长。因此，需要开发食物成分得到的消化性溃疡预防和治疗药物，此类药物可以方便地安全摄取，而没有引起任何不良反应。
发明内容本发明的目的是提供有效预防和/或治疗消化性溃疡的组合物，该消化性溃疡不是由幽门螺杆菌(//^0&"^"/oh)引起，该组合物不引起任何不良反应，因此是高度安全的。本发明人已发现，糖和蛋白质的褐变反应产物具有抑制幽门螺杆菌(/^/!'co^c^;j;/on')粘附于胃粘膜的作用。通过进一步的检查，本发明人已发现，糖和蛋白质的褐变反应产物对不是由幽门螺杆菌(/fe/Zco^cterw/on〕引起的消化性溃疡发挥了极其高的预防和治疗作用，因此他们完成了本发明。本发明如下。(1)一种预防和/或治疗不是由幽门螺杆菌(//￡/^06""^/7y/on〕引起的消化性溃疡的组合物，该组合物包含糖和蛋白质的褐变反应产物作为活性成分。(2)才艮据(1)的组合物，其中所述消化性溃疡是NSAID性溃疡或应激性溃疡。(3)根据(1)或(2)的组合物，其中所述糖和蛋白质的褐变反应产物的重均分子量的范围为4,000,000-12,000,000。根据本发明，提供了一种组合物，该组合物有效预防和/或治疗不是由幽门螺杆菌(i/e"co6a"er/^/on')引起的消化性溃疡，特别是NSAID性溃疡和应激性溃疡。本发明的组合物可以每天不断地纟聂取，因为它不引起副反应，具有高度安全性，并且是食物得到的成分。本说明书包括日本专利申请No.2007-119782的说明书和/或附图中所公开的部分或全部内容，该专利是本申请的优先权文件。实施发明的最佳方式预防和Z或治疗不是由幽门螺杆菌(/^fcoZ^cfer;^/oW)引起的消化性溃疡的本发明组合物将在下面详细描述。在本发明中，术语"不是由幽门螺杆菌(7/e"co^c/er;^/on')引起的消化性溃疡"指胃肠道中的溃疡，它不是由幽门螺杆菌(//e/z'c^a"w/7_y/oW)引起。该溃疡的实例包括其中没有幽门螺杆菌(//e//co6a"er;y/on')存在的胃肠道中的溃疡；已进行了幽门螺杆菌(//e"co6a"erp;;/on')根除的胃肠道中的溃疡；及不是由幽门螺杆菌(T7WcoZ)a"wpy/oh)引起，但是发生与由幽门螺杆菌(Z/e"co6acterpj/on')引起的消化性溃疡有关的消化性溃疡。消化性溃疡的实例包括食管溃疡、胃溃疡、十二指肠溃疡和小肠溃疡。术语"消化性溃疡"一般指其中胃肠粘膜的上皮组织的部分缺损达到了粘膜下层的病症。在本发明中，消化性溃疡的实例也包括前溃疡阶段症状，例如胃肠炎症和由于胃肠道(例如食管、胃、十二指肠和小肠)的粘膜损伤引起的症状，例如胸部不适、腹部不适、重胃感觉和腹部膨胀。不是由幽门螺杆菌(/^/^0^"^"/oh)引起的消化性溃疡的实例包括NSAID性溃疡、既不是幽门螺杆菌;少/on')也不是NSAID引起的溃疡，及幽门螺杆菌(//."/on')根除疗法后出现的消化性溃疡、反流性食管炎和胃食管反流病。术语"NSAID性溃疡"指由非甾体抗炎药(NSAID)的给药引起的消化性溃疡，并且特别是胃溃疡和十二指肠溃疡。NSAID的实例包括阿司匹林、双氯酚酸、二氟尼柳(diflusinal)、依托度酸、芬布芬、非诺洛芬、氟苯柳、氟比洛芬、布洛芬、消炎痛、酮洛芬、酮咯酸、曱氯芬那酸、曱芬那酸、美洛昔康、萘丁美酮、萘普生、尼美舒利、硝基氟6吡洛芬、奥沙拉秦、嗯丙嗪、苯基丁氮酮、吡罗昔康、柳氮磺胺吡啶、舒林酸、托美丁和佐美酸。因此，NSAID性溃疡的实例也包括由这些实例引起的消化性溃疡，例如胃肠出血和胃肠粘膜损伤。既不是幽门螺杆菌(Hp少/on〕也不是NSAID引起的溃疡的实例包括遗传性溃疡、酸分泌过多引起的溃疡、防御功能降低引起的溃痴、胃排空能力的延迟引起的溃疡、紧张引起的溃疡(应激性溃疡)、吸烟引起的溃疡和Zollimger-Ellison综合征。术语"应激性溃疡"指消化性溃疡，特别是指胃溃疡和十二指肠溃疡，它在胃液分泌或胃血流量通过植物性神经受紧张影响时形成。应激性溃疡的实例包括急性胃粘膜损伤、出血性胃炎、急性糜烂性胃炎和急性胃溃疡。糖和蛋白质的褐变反应产物(该产物是本发明组合物中的活性成分)是糖和蛋白质之间褐变反应(也称为氨基-羰基反应或Maillard反应)的产物。具体地说，该褐变反应产物是包含作为主要成分的大分子蛋白黑素的聚合物物质(糖-蛋白质聚合的产物)。蛋白质的氨基和还原糖之间进行Maillard反应产生不稳定的席夫碱。该反应进一步进行产生众多类型的化合物，例如a-酮醛、二酮、糠醛、呋喃酮和吡咯醛。这些化合物再与蛋白质的氨基反应，并重复聚合形成蛋白黑素。蛋白黑素是各种类型的色素聚合产物的总称。由于褐变反应进行，使产生的蛋白黑素的量增加，所以紫外吸收和可见光吸收增加，^使褐色加深。褐变反应可通过以下方法进行将含各种类型的糖和各种类型的蛋白质的混合物，例如糖和蛋白质悬浮于水溶液中，以便制备水悬浮液(含水溶液)，然后将该悬浮液加热。例如，褐变反应可以按照国际专利公布WO03/063886小册子中描述的褐变反应产物的产生方法进行。褐变反应可以在中性水溶液或碱性水溶液中进行。然而，因为褐变反应在i威性水溶液中加速，所以该褐变反应优选在i成性水溶液中进行。作为碱性水溶液，可使用各种碱性水溶液，例如氢氧化钠水溶液、氲氧化钾水溶液、碳酸氢钠水溶液(/wo)、碳酸钠水溶液和磷酸氢二钠水溶液。该碱性水溶液的浓度无特别限制。例如，可使用0.01-0.5N74^性水溶液。本文可采用任何量的^5威性水溶液，只要糖和蛋白质的混合物或含糖和蛋白质的原料可充分均匀地悬浮于其中。例如，该混合物或原料可悬浮于1-100倍其体积，并优选5-20倍其体积的碱性水溶液中。进行褐变反应，直到于405nm测定的水悬浮液(含水溶液)的吸收度达到0.01或更大，并优选0.1或更大，该水悬浮液含共5%质量的糖和蛋白质。405nm的吸收度为0.01或更大的事实表明褐变反应充分进行。吸收度通过用例如微量板阅读器，测定100iul的水悬浮液测定。当水悬浮液(含水溶液)进行测定时，该水悬浮液含共5%质量的糖和蛋白质，术语"405nm的吸收度"指按照含共5。/。质量的糖和蛋白质的水悬浮液，通过转化获得的吸收度。例如，当含共10%质量的糖和蛋白质的水悬浮液进行褐变反应时，该反应继续进行直到405nm的吸收度(该反应溶液已稀释两倍后测定的)达到上述水平。在此，含糖和蛋白质的水悬浮液的实例也包括含糖和蛋白质的原料，例如含糖和蛋白质的食品，和通过将该原料悬浮于水溶液中获得的水悬浮液。因此，当含糖和蛋白质的食品或其水悬浮液进行褐变反应时，类似地计算糖和蛋白质的总质量，然后按照含共5%质量的糖和蛋白质的水悬浮液，将总质量转化后测定吸收度。关于褐变反应的条件，当褐变反应在中性水溶液中进行时，反应温度为IO(TC或更高，并特别优选12(TC或更高，反应时间一般为20分钟或更长，并优选范围在30分钟-10小时。同样，当褐变反应在碱性水溶液中进行时，反应温度的范围为室温-10(TC，并特别优选范围在40。C-10(TC，反应时间一般范围在30分钟-20小时，并优选范围在2-8小时。如上所述，褐变反应产物是通过糖和蛋白质的连续聚合获得的聚合物，所以它具有宽范围的分子量分布。优选用于本发明的原料含褐变反应产物，该褐变反应产物以一定比例或更高比例显示高的聚合度。例如，优选使用含60。/。质量或更多，优选70%质量或更多，更优选80%质量或更多的褐变反应产物的原料，该褐变反应产物的分子量为100,000或更大。同样，优选使用含50%质量或更多，优选60%质量或更多，更优选70%质量或更多褐变反应产物的原料，该褐变反应产物的分子量为l,OOO，OOO或更大。或者，优选使用重均分子量在4,000，000-12,000,000之间，优选在5,000,000-10,000,000之间，更优选在7,000，000-8，000,000之间的褐变反应产物。上面获得的褐变反应产物可原样使用，或用常规纯化手段例如超滤和离子交换树脂，进行低分子量组分的除去、脱盐等。同样，褐变反应产物可通过用于蛋白质选择性沉淀的一般手段，例如等电点沉淀、盐析和有机溶剂沉淀来沉淀。褐变反应产物优选用常^见方法例如冷冻干燥法或喷雾干燥法干燥，以便有利于其配制或将其加入到食品中等。当褐变反应在中性水溶液中进行时，褐变反应产物可直接干燥，但优选在未反应的糖除去和脱盐后干燥并使其粉末化。当褐变反应在碱性水溶液中进行时，反应溶液可用酸(无机酸和/或有机酸)中和。此外，在中和后，产物可直接干燥，或在低分子量组分除去和脱盐后干燥并使其粉末化。用于产生褐变反应产物的蛋白质没有限制，只要它们能口服摄取。植物蛋白质的实例包括豆衍生的蛋白质，例如白蛋白和球蛋白、小麦衍生的蛋白质，例如麦谷蛋白和白蛋白，及玉米衍生的蛋白质例如玉米蛋白。动物蛋白质的实例包括乳衍生的蛋白质例如酪蛋白或其盐、乳球蛋白、乳清蛋白、乳铁蛋白、白蛋白及免疫球蛋白，蛋衍生的蛋白质例如卵白蛋白、卵运铁蛋白、卵类粘蛋白、卵粘蛋白和溶菌酶，及鱼或肉衍生的蛋白质例如肌浆球蛋白和肌动蛋白。在本发明中，作为待用于褐变反应产物的蛋白质，优选乳衍生的并且特别是牛奶衍生的蛋白质，更优选酪蛋白或其盐，或优选豆衍生的蛋白质，更优选可采用白蛋白和球蛋白。作为酪蛋白的盐，可采用一般用于食品或饮料领域的其盐。该酪蛋白的盐的实例包括但不限于石威金属盐例如钠盐和钾盐，及碱土金属盐例如4丐盐和镁盐。优选，可使用钠盐。9这些各种蛋白质可通过常规方法纯化，然后使用，或者商业上可获得的此类蛋白质也可直接使用。这些蛋白质可独立使用或以其两种或多种类型組合使用。或者，本文可使用含这些蛋白质的食物原料，例如含乳衍生的蛋白质的蛋白质混合物(例如生牛奶、奶粉、粉末状脱脂乳、乳清和炼乳)。用于褐变反应产物的糖无特别限制，只要它们能与蛋白质形成褐变反应产物。此类糖可以是单糖、二糖、低聚糖和多糖中的任何糖。此类糖的实例包括各种还原糖，例如D-葡萄糖、D-果糖、D-甘露糖、D-半乳糖、D-木糖、L-阿拉伯糖、D-核糖、麦芽糖和乳糖。对于本发明中褐变反应产物的制备，可优选使用二糖，更优选乳糖。这些糖可独立使用，或以其两种或多种类型组合使用。或者，可使用含这些糖的食物原料，例如含乳糖的糖混合物(例如生牛奶、奶粉、粉末状脱脂乳、乳清和炼乳)。在上述实例中，在生产能力和生产效率方面，特别优选通过作为蛋白质的酪蛋白或其盐与作为糖的乳糖的反应制备的褐变反应产物(乳糖酪蛋白聚合产物)。褐变反应产物中糖与蛋白质的质量比可任意地确定。质量比的范围一般在1:100-10:1,并优选范围在1:9-1:1。在本发明中，褐变反应产物也可通过以下方法获得在含糖和蛋白质的食品，并优选以上述质量比含糖和蛋白质的食品，例如生牛奶、粉末状牛奶、粉末状脱脂乳、乳清、炼乳等的水溶液中，直接热处理或热处理，从而进行褐变反应，而不是将分别获得的糖和蛋白质混合，然后在水溶液中引起褐变反应。在该情形中，当使用食物原料时，水悬浮液或水溶液形式的食物原料可直接进行褐变反应。然而，优选将干燥形式的食物原料悬浮或溶解于水溶液中，然后进行热处理。例如，粉末状脱脂乳含各种主要由酪蛋白和糖例如乳糖组成的乳蛋白。粉末状脱脂乳可通过以下方法获得根据常规方法，通过离心将脂肪从原料乳中分离并除去，然后将如此产生的脱脂乳粉末化。也10可使用商业上可获得的粉末状脱脂乳。一般通过将粉末状脱脂乳悬浮于水溶液中，然后加热该悬浮液，来进行褐变反应。上述褐变反应产物是食物原料的成分。本发明的组合物可以不仅作为药用组合物，而且作为食品广泛并普遍地提供。因此，本发明的组合物形式无特别限制。例如，组合物可以作为药用组合物或食品(包括饲料)制备。本发明中消化性溃疡的预防实例包括抑制和延迟疾病的发作。不仅包括在疾病发生前的预防，而且包括在治疗后防止疾病复发的预防。本发明中消化性溃疡的治疗实例包括症状的治愈、症状的改善和症状进一步发展的抑制。本发明的组合物可给予各种动物，优选哺乳动物。术语"哺乳动物"指温血动物。其实例包括灵长类动物例如人和猴子，啮齿类动物例如小鼠、大鼠和兔子，宠物动物例如狗和猫，及家畜例如牛、马和猪。本发明的组合物优选给予灵长类动物，特别优选给予人。特别优选，将本发明的组合物给予受不是由幽门螺杆菌(7/e"co^c^pj;/on')引起的消化性溃疡折磨的人，及可能受该消化性溃疡折磨的人。或者，本发明的组合物也优选给予无幽门螺杆菌(//6&0^"";y/on')但是受消化性溃疡折磨的人，或已进行幽门螺杆菌(/^//^"^;^/on')根除的人。以基于糖和蛋白质的褐变反应产物(它是活性成分)的干质量计，本发明的组合物以0.01g-20g，优选0.1g-10g，更优选lg-3g范围的量，每天给予成人。剂量可进一步增加，因为本发明组合物的活性成分衍生自食物原料，因此具有高度的安全性。优选按照作用和其他条件，适当地增加或减少剂量。每天的剂量可优选一次，或以几个分开的剂量给予或摄取。当本发明的组合物以药用组合物的形式制备时，一般而言，组合物以药物制剂制备，该药物制剂包含为活性成分的褐变反应产物和药上可接受的载体。一般而言，术语"药学上可接受的载体"指不与本发ii明的活性成分反应的非活性、无毒及固体或液体的增量剂、稀释剂、嚢化材料等。其实例包括水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇或液体聚乙二醇)、其任何适当的混合物及溶剂或分散介质例如植物油。同样，必要时，可加入通常用于药用组合物制备的添加剂，例如溶剂、分散剂、乳化剂、緩冲剂、稳定剂、赋形剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂。药用组合物的剂型无特别限制，并可采用任意剂型。其实例包括用于口服给药的剂型，例如固体制剂(例如片剂(糖衣片剂、薄膜衣片剂等)、丸剂、颗粒剂、粉剂制剂、细颗粒剂、胶嚢剂、软胶嚢剂和粉状药物)，半固体制剂(例如凝胶剂和糊剂)、液体制剂例如糖浆剂、可饮用制剂、溶液剂、混悬液、流体食物和乳化溶液以及胶嚢剂(例如硬胶嚢和软胶嚢)，和用于肠胃外给药的剂型，例如舌下片剂、鼻喷雾剂、注射制剂和栓剂。用于本发明药用组合物给药的技术实例包括一般用于药物给药的给药技术，例如除了口服给药外还有静脉内给药、肌内给药和皮下给药。同样，可采用涉及通过除胃肠道以外的粘膜吸收的给药技术，例如直肠、舌下或鼻内给药。在该情形中，药用组合物可以例如栓剂、舌下片剂或鼻喷雾剂的形式给药。药用组合物中褐变反应产物的含量根据其剂型而变化。基于干基计，含量一般是1%质量或更多，优选3%质量或更多，更优选5%质量或更多，进一步优选20%质量或更多。基于干基计，含量也一般是90%质量或更少，优选80%质量或更少，更优选70%质量或更少。剂型优选适用于维持每天的剂量，以便实现上述供成人的每天剂量。因为褐变反应产物具有高度安全性，所以其含量可以进一步增加。当本发明的组合物以食品的形式制备时，其形式无特别限制。食品的实例包括饮料、健康食品、用于特定健康用途的食物和功能性食品。特别是，健康食品、用于特定健康用途的食物和功能性食品可以各种药物制剂的形式制备，例如片剂(例如糖衣片和薄膜衣片)、片状糖果、咀嚼片、丸剂、颗粒剂、粉剂制剂、精细颗粒剂、粉末状药物、12凝胶剂、糊剂、胶嚢剂、软胶嚢剂、糖浆剂、可饮用制剂、溶液剂、混悬液、乳化溶液、栓剂和流体食品。食品的具体实例还包括但不限于茶饮料例如绿茶、乌龙茶和红茶，饮料例如软饮料、果冻饮料、运动饮料、乳饮料、碳S吏饮料、果汁饮料、乳酸菌饮料、发酵的乳饮料、粉末状饮料、可可饮料和纯化水，涂抹物例如黄油、果酱、顶层物及人造黄油、蛋黄酱、起酥油、乳蛋糕乳脂、调P木品、面包、熟米、面条、意大利面食、味增汤、豆腐、乳、酸乳、汤或调味汁，及糖果(例如饼干或小甜点、巧克力、糖果、蛋糕、水淇淋、口香糖和片剂)。食品形式的本发明组合物可以通过除了糖和蛋白质的褐变反应产物外，加入常规用于食品的成分来制备，这些成分有例如各种脂肪和油、生药、氨基酸、多元醇、天然存在的聚合物、维生素、矿物质、饮食纤维、表面活性剂、纯化水、赋形剂、稳定剂、pH调节剂、抗氧化剂、甜味剂、味觉组分、酸化剂、着色剂和芳香化学品。食品形式的本发明组合物也可通过将糖和蛋白质的褐变反应产物与一般食品混合制备。药物制剂形式的该食品可以类似于用于上述药用組合物的方式制备。例如，食品可通过加入适当的载体(例如淀粉、加工淀粉、乳糖、葡萄糖或水)，然后用常规技术制备。此外，本发明组合物的实例不仅包括用于人的食品，而且包括用于家畜和赛马的饲料和宠物食物。祠料几乎与食品相同，不同之处在于它们用于人以外的受试者。因此，本说明书中涉及食品的描述可类似地应用于饲料。关于食品形式的本发明组合物，糖和蛋白质的褐变反应产物含量根据食品的形式而不同，并且基于干基计，一般是1%质量或更多，优选5%质量或更多，还优选10%质量或更多，还更优选20%质量或更多，并且一般是80%质量或更少，优选70%质量或更少，还优选60%质量或更少。因为糖和蛋白质的褐变反应产物具有高度的安全性，所以其含量可以进一步增加。每天的剂量可优选一次或以几个分开的剂量摄取。剂型优选适用于维持每天的剂量，以便实现上述供成人的每天剂量。在本发明的组合物中，为了提高效果，可掺入或组合使用用作消化性溃疡的有效成分的食物原料或药物。此类食物原料或药物的实例包括药西瓜、吕宋豆、石松子、马钱子、白藜芦、姜、甘菊环磺酸钠、藻酸钠、L-谷氨酰胺、哌仑西平盐酸盐、雷尼替丁盐酸盐、奥美拉唑、法莫替丁、淀粉酶制剂、千酵母、淀粉酶、橙皮酊剂、胰酶制剂、獐牙菜、干氢氧化铝凝胶、硅酸镁和氢氧化镁。实施例在下文中，本发明将参考实施例详细描述，但是本发明不限于此。实施例1-3描述了本发明组合物中所包含的"糖和蛋白质的褐变反应产物"的实例及其制备方法。(实施例1)酪蛋白和乳糖的褐变反应将乳糖(170g)和1500g酪蛋白置于反应容器中。向其中加入15L纯化水，然后将它们溶解后，用NaOH将pH调到9。褐变反应于90°C下进行8小时，同时搅拌该溶液。反应完成后，将所得物中和，然后冷冻干燥，从而得到1680g变成褐色的粉末。该褐变反应产物占该粉末约90%。如此获得的褐变反应产物的重均分子量为7,400,000。同样，当测定分子量分布时，得到下列结果。10,000,000或更大36.0%10,000,000-1,000,00042.2%l，OOO，OOO-100,00010.1%100，000或更小11.6%〖实施例2)酪蛋白钠和乳糖的褐变反应将酪蛋白酸钠(60g)、40g乳糖和42g碳酸氢钠加入到1L蒸馏水中，然后搅拌溶解。褐变反应于9(TC下进行5小时。通过超滤14(Biomax-50，Millipore)进行脱盐，接着冷冻干燥，从而得到131g棕色粉末。(实施例3)乳球蛋白和葡萄糖的褐变反应将乳球蛋白(3g)和2g葡萄糖溶解于50mLO.lN-NaOH溶液中，然后于4(TC下加热3小时。将反应溶液用1N-HC1中和。用超滤膜(AmiconUltra-15离心过滤器装置，分子量截止值100,000Da)除去反应溶液中的低分子量组分，然后将所得物冷冻干燥，从而得到2.5g褐变反应产物。(试验实施例1)对NSAID(阿司匹林)性溃疡的作用(单剂量)将SD大鼠随机取样分组(IO只SD大鼠/组)，以便各组的平均体重和离差几乎相同。然后进行试验。将大鼠从试验前一天禁食18小时或更长。将以120mg/mL浓度溶解在注射用水(OtsukaPharmaceuticalFactoryCo.,Ltd.)的实施例1的褐变反应产物，用口腔探测装置经口给予，以便褐变反应产物的剂量为1.2g/kg体重。三十(30)分钟后，将阿司匹林混悬液(通过用0.5%曱基纤维素以30mg/mL阿司匹林悬浮制备)用口腔探测装置，以5mL/kg体重经口给予。一组给予注射用水(OtsukaPharmaceuticalFactoryCo.，Ltd.)而不是褐变反应产物的大鼠指定作为对照组。阿司匹林混悬液给予后5小时，将大鼠安乐处死，然后将其胃切除。将如此切除的胃用福尔马林固定，然后沿更大的曲率切开。测定粘膜表面的溃疡。关于溃疡长度，长轴的长度从各溃疡的长轴/短轴中测定，以便发现各大鼠的溃疡长度。结果以各组的平均值显示于表l。表1组褐变反应产物的剂量(g/kg)溃疡的长轴长度(mm)对照0108.95实施例11.291.0715(试验实施例2)对NSAID(阿司匹林)性溃疡的作用(重复剂量)将SD大鼠随机取样分组(IO只大鼠/组)，以便各组的平均体重和离差几乎相同。然后进行试验。将大鼠从试验前一天禁食18小时或更长。将实施例1的褐变反应产物用口腔探测装置，分别以0.1g/kg体重(以10mg/mL溶于注射用水中)、0.3g/kg体重(以30mg/mL溶于注射用水中)、1g/kg体重(以100mg/mL溶于注射用水中)和1.2g/kg体重(以120mg/mL溶于注射用水中)经口给予，持续8天，每天一次。在第8天给予褐变反应产物三十(30)分钟后，将阿司匹林混悬液(通过用0.5%曱基纤维素以30mg/mL阿司匹林悬浮制备)用口腔探测装置，以5mL/kg体重经口给予。一组给予注射用水(OtsukaPharmaceuticalFactoryCo,,Ltd.)而不是褐变反应产物的大鼠指定作为对照组。阿司匹林混悬液给予后5小时，将大鼠安乐处死，然后将其胃切除。将如此切除的胃用福尔马林固定，然后沿更大的曲率切开。测定粘膜表面的溃疡。关于溃疡长度，长轴的长度从各溃疡的长轴/短轴中测定，以便发现各大鼠的溃疡长度。结果以各组的平均值显示于表2。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>(试验实施例3)对水浸抑制引起的应激性溃疡的作用(单剂量)将SD大鼠随机取样分组(IO只SD大鼠/组)，以便各组的平均体重和离差几乎相同。然后进行试验。将大鼠从试验前一天禁食18小时或更长。将以120mg/mL浓度溶解在注射用水(OtsukaPharmaceuticalFactoryCo.,Ltd.)的实施例1的褐变反应产物用口腔揮:测装置经口给予，以便褐变反应产物的剂量为1.2g/kg体重。三十(30)分钟后，使大鼠住在约束应力笼(4.5x4.5xl8cm;IO个连续的笼子)中，然后在23°C±1的水浴中浸入至剑突的高度。一组给予注射用水(OtsukaPharmaceuticalFactoryCo.,Ltd.)而不是褐变反应产物的大鼠指定作为对照组。水浸抑制后7小时，将大鼠安乐处死，然后将其胃切除。将如此切除的胃用福尔马林固定，然后沿更大的曲率切开。测定粘膜表面的溃疡。关于溃疡长度，长轴的长度从各溃疡的长轴/短轴中测定，以便发现各大鼠的溃疡长度。结果以各组的平均值显示于表3。表3组褐变反应产物的剂量(g/kg)溃疡的长轴长度(mm)对照030.77实施例11.220.20(试验实施例4)对水浸抑制引起的应激性溃疡的作用(重复剂量)将SD大鼠随机取样分组(IO只大鼠/组)，以便各组的平均体重和离差几乎相同。然后进行试验。将大鼠从试验前一天禁食18小时或更长。将实施例1的褐变反应产物用口腔探测装置，分别以0.1g/kg体重(以10mg/mL溶于注射用水中)、0.3g/kg体重(30mg/mL褐变反应产物)、1g/kg体重(100mg/mL褐变反应产物)和1.2g/kg体重(120mg/mL褐变反应产物)经口给予，每天一次，连续8天。在第8天给予褐变反应产物三十(30)分钟后，使大鼠住在约束应力笼(4.5x4.5xl8cm;10个连续的笼子)中，然后在23。C士1的水浴中浸入至剑突的高度。一纟且给予注射用水(OtsukaPharmaceuticalFactoryCo.,Ltd.)而不是褐变反应产物的大鼠指定作为对照组。水浸抑制后7小时，将大鼠安乐处死，然后将其胃切除。将如此切除的胃用福尔马林固定，然后沿更大的曲率切开。测定粘膜表面的溃痴。关于溃疡长度，长轴的长度从各溃疡的长轴/短轴中测定，以便17发现各大鼠的溃疡长度。结果以各组的平均值显示于表4。表4组褐变反应产物的剂量溃疡的长轴长度(mm)(g/kg)对照032.45实施例l0.132.230.324.74126.431.225.73试验实施例1-4的结果显示，在为NSAID性溃疡的阿司匹林诱导的溃疡和为应激性溃疡的水浸抑制应激性溃疡中，本发明组合物(包含糖和蛋白质的褐变反应产物作为活性成分)的单剂量和重复剂量，均发挥了出色的减少溃疡面积的作用。(实施例4)片剂将实施例1的褐变反应产物(200g)、210g结晶纤维素、50g乳糖、20g阿拉伯胶和20g羟丙基纤维素混合。将乙醇(130mL)加入到捏合机中，然后将该混合物用常用方法捏合5分钟。捏合完成后，将所得物用16目过滤器过滤，然后在干燥器中于50。C下干燥。干燥后，将干燥的产物制粒，以获得颗粒。将三十(30)克柠檬酸和10g蔗糖脂肪酸酯加入到该颗粒中。将该混合物混合约l分钟，然后用普通压片机制备片剂(300mg/片)。(实施例5)片剂和胶嚢剂将实施例1的褐变反应产物(250g)、580g结晶纤维素、118g还原麦芽糖和12.5g果胶混合。再向该混合物中加入蔗糖脂肪酸酯(40g)(MitsubishiChemicalCorporation),以i^更混合，/人而制备4分末。将该粉末用压片机压片，从而制备片剂(500mg/片)。此外，将该粉末装入2号硬胶嚢中，因此制备胶嚢剂。18(实施例6)发酵的乳饮料在7kg温水(40。C)中，将800g粉末状脱脂乳、100g黄油、25g瓜尔胶和150g实施例1的褐变反应产物溶解，然后再加入温水(40。C)，以便总重为10kg。将该溶液匀化(勾化压力100kg/cm2),于90。C下进行3分钟热灭菌，再匀化(匀化压力150kgZcm2),然后冷却至40。C。将一(1)%质量的酸乳起子培养物加入到该溶液中，然后将该溶液维持在40。C以产生1%的乳酸酸度，同时搅拌该溶液。当乳酸酸度达到1%时，将溶液匀化(匀化压力200kg/cm2)，冷却到l(TC，然后以每份200ml包装，从而制备乳酸菌饮料。(实施例7)豆奶饮料将角叉菜胶(IOg)、50g阿拉伯胶和150g实施例1的褐变反应产物溶解于2.5kg温水(40。C)中。同样，将300g米糠油、200g蔗糖和50g食盐加入并溶解于6.4kg从大豆获得的豆奶中(固体含量11%)。随后，将这两种溶液混合，然后加入温水，以便其总重为10kg。将该溶液匀化(匀化压力200kg/cm2),于14(TC下进行5秒热灭菌，再匀化(匀化压力350kg/cm2),冷却至10。C，然后以每份200ml包装，/人而制备豆奶。(实施例8)可可饮料将刺槐豆胶(0.5g)和50g可可粉(MorinagaMilkIndustryCo.,Ltd)加入到50g实施例1的褐变反应产物中，然后搅拌该混合物。加入水(约80。C)(700ml)，然后将该溶液搅拌使其悬浮。悬浮后，加入200ml牛奶，从而制备可可饮料。(实施例9)果冻^t料将黄原胶(10g)、5g角叉菜胶、20g罗望子胶、50g乳酸钙、20g氯化钾和4g柠檬酸三钠依次加入，并溶解于5kg热水中(90。C或更19高温度)，同时搅拌该溶液。确认溶解后，将166g实施例1的褐变反应产物溶解于该溶液中。此外，将100g浓缩香蕉汁和30g柠檬酸溶解于3kg温水中(40。C)。将两种溶液混合，将500g蔗糖溶解于其中，加入15g香蕉香料，然后加入温水(40。C),以便总重为10kg。将该溶液于120。C下进行30秒热灭菌，以每份18Qml包装，然后冷冻，从而制备果冻饮料。(实施例10)咀嚼片将实施例1的褐变反应产物(210g)、453g乳糖、200g刺槐豆胶、130g可可粉、6g甘油和lg蔗糖混合，从而制备粉末。将该粉末用压片机压片，从而制备咀嚼片(1200mg/片)。本文引用的所有出版物、专利和专利申请均通过引用而整体结合到本文中。20权利要求1.一种预防和/或治疗不是由幽门螺杆菌(Helicobacterpylori)引起的消化性溃疡的组合物，所述组合物包含糖和蛋白质的褐变反应产物作为活性成分。2.权利要求l的组合物，其中所述消化性溃疡是NSAID性溃疡或应激性溃疡。3.权利要求1或2的组合物，其中所述糖和蛋白质的褐变反应产物的重均分子量在4，000，000-12,000,000的范围内。全文摘要本发明公开了有效预防或治疗消化性溃疡的组合物，该消化性溃疡不是由幽门螺杆菌(Helicobacterpylori)引起，该组合物没有不良副反应，并且高度安全。尤其公开了预防和/或治疗消化性溃疡的组合物，该消化性溃疡不是由幽门螺杆菌(Helicobacterpylori)引起，该组合物包含糖和蛋白质的褐变反应产物作为活性成分。文档编号A23C9/13GK101687007SQ20088002221公开日2010年3月31日申请日期2008年4月25日优先权日2007年4月27日发明者原田昌卓,平本茂,铃木良雄,长濑政雄申请人:日清药业股份有限公司