专利名称：(s-(-)-n,n-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩)丙胺的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种医药中间体(S-(-)-N，N-二甲基-3-羟基-3- (2-噻吩)丙胺的合成方法。
背景技术：
(S-(-)-N, N- 二甲基-3-羟基-3- (2_噻吩)丙胺是合成盐酸度洛西汀的重要中间体，盐酸度洛西汀是5-羟基和去甲肾上腺素再摄取抑制剂，是第三代抗抑郁药。盐酸度洛西汀为去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI )，用于成人重度抑郁症及妇女中度至重度应激性尿失禁和成人糖尿病继发的外周神经痛的治疗。盐酸度洛西汀为盐酸氟西汀的替代品， 化学稳定性好、安全有效、副作用少、对其他精神系统亲和力低，在治疗抑郁症方面比目前其他西汀类药物作用更好，代表了抑郁症治疗的一大进步。公开报道S-(-)_N，N- 二甲基-3-羟基-3- (2_噻吩)丙胺的合成方法较多其中工业化或具有工业化应用前景的有以下几种方法
一、以2-乙酰噻吩为原料制作(S-(-)-N，N- 二甲基-3-羟基-3- (2-噻吩)丙胺用2-乙酰噻吩和N-甲基卞铵盐酸盐、多聚甲醛进行Marmich反应，生成3-N-苄基甲氨基-I- (2-噻吩基)-1-丙酮，依次与氯甲酸乙酯、硼氢化钠反应，得到消旋3-N-甲氨基-1- (2-噻吩基)-1-丙酮，用(S) -(+)-丙酮，依次与氯甲酸乙酯、硼氢化钠、氢氧化钠反应，得到消旋3-N-甲氨基-1- (2-噻吩基)-1-丙酮，用(S) - ( + )_扁桃体拆分得到 (S)-3-甲氨基-1- (2-噻吩基)-1-丙酮(1)，然后用与上节同样的SNAr氧醚化反应，即得到(S-(-)-N，N- 二甲基-3-羟基-3- (2-噻吩)丙胺。中间体(S)-3-甲氨基-1- (2-噻吩基)-1-丙酮(1)的不对称合成有下面3种方法。方法1、将3-N-乙氧羰基-N-甲氨基-1- (2-噻吩基)_1_丙酮(2)在CBS催化剂催化下用硼烷还原为(S) -3-N-乙氧羰基-N-甲氨基-1- (2-噻吩基)-1-丙酮，然后水解得(S)-3-N-甲氨基-1- (2-噻吩基)-1-丙醇(1)。方法2、将3-N-苄基甲基氨基-1- (2-噻吩基)_1_丙酮在铑催化剂和不对称配体存在下高压氢化还原为(S) -3-N-苄基甲基氨基-1- (2-噻吩基)-1-丙酮(1)
方法3、将2-乙酰噻吩与碳酸二乙酯在氢化钠存在下发生C-酰化反应生成3-氧-3 (2-噻吩基)-丙酸乙酯，其与甲胺醇溶液反应生成N-甲基-3-氧-(2-噻吩基)-丙酰胺， 然后再于手性催化剂存在下还原为(S)-3-羟基-N-甲基-3- (2-噻吩基)-1-丙醇。或者采用先还原3-氧-3- (2-噻吩基)-丙酸乙酯，再甲胺化、还原酰胺基的路线。二、以噻吩为原料制作(S- (-) -N, N- 二甲基-3-羟基-3- (2_噻吩)丙胺噻吩和3-氟丙酰氯进行傅-克反应生成3-氟-1- (2-噻吩基)-丙酮，用硼氢
化钠还原后经酶拆分或在手性催化剂氧氮硼杂啶(CBS催化剂)的催化下还原，得到 (S)-3-氯-1-(2-噻吩基)-丙醇，与碘化钠发生卤原子置换反应，得到(S)-3-碘-1-(2-噻吩基)-1-丙醇，继而与甲胺水溶液在四氢呋喃中发生亲核取代反应，生成(S-(-)-N，N-二甲基-3-羟基-3- (2-噻吩)丙胺。该方法反应条件温和，所用手性催化剂易回收，可多次使用，且拆分后的ee值高。不足之处是傅-克反应收率只有39%。三、以2-噻吩甲酸为原料制作(S- (-) -N, N- 二甲基-3-羟基_3_ (2_噻吩)丙胺方法1、2_噻吩甲酸与草酰氯在甲苯中反应得到酰氯后，在N，N-二甲基亚丙基脲中以
二价钯为催化剂与乙烯基三丁锡反应制得1- (2-噻吩基)-丙烯铜，继而与氯化氢在乙醚中加成得3-氟-1- (2-噻吩基)-1-丙酮，然后同上法即得度洛西汀，总收率11. 2%)0方法2、将2-噻吩甲酸通过Masamime’ s方法制备3_氧_3_噻吩丙酸甲酯，接着在不对称铑催化剂下进行氢化反应生成相应的(S)-羟基酯，再用氢化铝锂还原生成相应的二羟基化合物，与甲磺酰氯、甲胺水溶液生成(S)-3-N-甲氨基-1- (2-噻吩基)-1-丙醇 (2 )，其与1-氟萘在氢化钠、DMA中反应生成度洛西汀。4.以2-噻吩甲醛为原料(S-(_)-N，N-二甲基-3-羟基-3- (2-噻吩)丙胺
2-噻吩甲醛与溴乙酸乙酯在锌粉、三甲基氯硅烷及不对称催化剂存在下，发生不对称 Reformatsky反应生成(S) -3- (2_噻吩基)-丙酸乙酯，采用与方法2. 1. 3相同的路线可得到(S)-3-N-甲氨基-1- (2-噻吩基)-丙酮(2)。四、以2-噻吩甲酸乙酯为原料制作(S-(-)-N，N-二甲基-3-羟基-3- (2_噻吩) 丙胺
2-噻吩甲酸乙酯和乙腈应生成2-氧-2- (2-噻吩基)-丙腈，在聚合物担载的手性磺化酰胺催化下，用硼烷不对称还原为(R) "I" (2-噻吩基)-3-氨基-1-丙醇，光学纯度 85%ee，再经酰胺化、氢化铝锂还原生成(R)-3-N-甲氨基-1- (2-噻吩基)-1-丙醇，在与 1-氟萘反应生成(S- (-) -N, N- 二甲基-3-羟基-3- (2-噻吩)丙胺。五、其他路线
3-氟-3-(2-噻吩基)-1-丙酮在CBS不对称催化剂下用硼烷还原为(R)-3- (2-噻吩基)-1-丙醇，与1-萘酚、DEAD、三苯基磷进行Mitsunobo反应生成构型翻转的 (3)-3-氟-1_ (2-噻吩基)-1- (1-萘氧基)-丙烷，再依次与碘化钠、甲胺反应，生成 (S-(-)-N, N- 二甲基-3-羟基-3- (2-噻吩)丙胺。以上方法原料药成本价格昂贵，不对称还原体系的关键在还原剂的选择，所用还原剂存在毒性大、易挥发或价格昂贵、用量大等缺点，而且工艺冗长、反应时间长等缺点。不利于实现工业化生产。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供一种工艺简单、反应条件温和的(S-(-)-N，N- 二甲基-3-羟基-3- (2-噻吩)丙胺的合成方法。本发明所要解决的技术问题是通过以下的技术方案来实现的。本发明是一种 (S-(-)-N, N- 二甲基-3-羟基-3- (2-噻吩)丙胺的合成方法，其特点是，其步骤如下
(1)34，^二甲胺基-1- (2-噻吩基)-1-丙酮的制备
在反应容器中加入2-乙酰噻吩、水、浓盐酸，搅拌均勻后投入二甲胺盐酸盐、多聚甲醛，升温至回流，保温6-8h，点板判断反应终点；反应结束后冷却至室温，用碱液调节pH至中性，反应液再用乙酸乙酯萃取2-4次，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，有机层减压蒸干得到3-N，N-二甲胺基-1- (2-噻吩基)-1-丙酮；其中2-乙酰噻吩、水、浓盐酸、二甲胺盐酸盐和多聚甲醛的质量比为10-15 45-55 =120-150 :2_3 30-40 ； (2) (S-(-)-N，N-二甲基-3-羟基-3- (2-噻吩)丙胺的制备: 在反应容器中加入甲苯、3-N，N- 二甲胺基-1- (2-噻吩基)-1-丙酮、催化还原酶， 升温至45-55°C，保温10-Mh，反应结束；加入活性炭，保温0. 5-lh，过滤，滤液减压蒸干得到(S-(-)-N，N- 二甲基-3-羟基-3- (2-噻吩)丙胺粗品；所述的甲苯、3-N，N- 二甲胺基-1- (2-噻吩基)-1-丙酮、催化还原酶的质量比是180-220 60-75 15-20 ；
将制得的(S-(-)-N，N- 二甲基-3-羟基-3- (2-噻吩)丙胺粗品投入反应容器中，加入甲醇，所述的(S-㈠-N，N- 二甲基-3-羟基-3- (2-噻吩)丙胺与甲醇的质量比为60-75 110-130，升温至55-65°C，保温l_3h，再将反应液冷却至0_5°C，保温2_4h，过滤，滤饼用冰甲醇洗涤，滤饼烘干，即得(S-(-)-N，N- 二甲基-3-羟基-3- (2-噻吩)丙胺。本发明所述的合成方法的步骤(1)中2-乙酰噻吩、水、浓盐酸、二甲胺盐酸盐和多聚甲醛的质量比优选为13 50 135 2. 5 :35。本发明所述的合成方法的步骤(2)中甲苯、3-N，N_ 二甲胺基-1- (2_噻吩基)-1-丙酮、催化还原酶的质量比优选为200 68.6 17 ；所述的(S-(-)-N，N-二甲基-3-羟基-3- (2-噻吩)丙胺与甲醇的质量比优选为67. 2 :120。本发明中的反应路线方程式如下
权利要求
1.一种(S-(-)-N，N-二甲基-3-羟基-3- (2-噻吩)丙胺的合成方法，其特征在于，其步骤如下(1)3-队^二甲胺基-1_(2-噻吩基)-1-丙酮的制备在反应容器中加入2-乙酰噻吩、水、浓盐酸，搅拌均勻后投入二甲胺盐酸盐、多聚甲醛，升温至回流，保温6-8h，点板判断反应终点；反应结束后冷却至室温，用碱液调节pH至中性，反应液再用乙酸乙酯萃取2-4次，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，有机层减压蒸干得到3-N，N-二甲胺基-1- (2-噻吩基)-1-丙酮；其中2-乙酰噻吩、水、浓盐酸、二甲胺盐酸盐和多聚甲醛的质量比为10-15 45-55 =120-150 :2_3 30-40 ；(2)(S-(-)-N，N-二甲基-3-羟基-3- (2-噻吩)丙胺的制备:在反应容器中加入甲苯、3-N，N- 二甲胺基-1- (2-噻吩基)-1-丙酮、催化还原酶， 升温至45-55°C，保温10-Mh，反应结束；加入活性炭，保温0. 5-lh，过滤，滤液减压蒸干得到(S-(-)-N，N- 二甲基-3-羟基-3- (2-噻吩)丙胺粗品；所述的甲苯、3-N，N- 二甲胺基-1- (2-噻吩基)-1-丙酮、催化还原酶的质量比是180-220 60-75 15-20 ；将制得的(S-(-)-N，N- 二甲基-3-羟基-3- (2-噻吩)丙胺粗品投入反应容器中，加入甲醇，所述的(S-㈠-N，N- 二甲基-3-羟基-3- (2-噻吩)丙胺与甲醇的质量比为60-75 110-130，升温至55-65°C，保温l_3h，再将反应液冷却至0_5°C，保温2_4h，过滤，滤饼用冰甲醇洗涤，滤饼烘干，即得(S-(-)-N，N- 二甲基-3-羟基-3- (2-噻吩)丙胺。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)中2-乙酰噻吩、水、浓盐酸、二甲胺盐酸盐和多聚甲醛的质量比为13 50 135 2. 5 :35。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(2)中甲苯、3-N，N-二甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮、催化还原酶的质量比是200 68.6 17 ；所述的(S-(-)-N，N-二甲基-3-羟基-3- (2-噻吩)丙胺与甲醇的质量比为67. 2 :120。
全文摘要
一种(S-(-)-N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩)丙胺的合成方法，其特征在于在反应容器中加入2-乙酰噻吩、水、浓盐酸，搅拌均匀后投入二甲胺盐酸盐、多聚甲醛，升温至回流，反应结束后冷却，调pH至中性，再用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤，有机层减压蒸干得到3-N,N-二甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮；在反应容器中加入甲苯、3-N,N-二甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮、催化还原酶，反应过滤得到(S-(-)-N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩)丙胺粗品；精制得(S-(-)-N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩)丙胺。本发明方法原料药价廉易得，反应步骤少，生产成本低；反应条件温和，工艺简单，污染小，有利于实现工业化生产；使用酶做为催化剂，条件温和，污染小。
文档编号C12P13/00GK102392059SQ20111035465
公开日2012年3月28日 申请日期2011年11月10日 优先权日2011年11月10日
发明者潘林见, 王明, 陈航军 申请人:连云港宏业化工有限公司