用于树突状细胞癌症疫苗的小分子增强剂的制作方法
【专利摘要】公开了治疗癌症的方法，所述方法包括向有其需要的哺乳动物施用治疗有效量的抑制多种哺乳动物DASH丝氨酸蛋白酶的化合物。还公开了哺乳动物中(a)增加抗肿瘤免疫力、(b)刺激或增强免疫应答、(c)治疗特征在于异常细胞增殖的状况、(d)增加细胞因子和/或趋化因子产生、或(e)刺激或增强T细胞产生的方法，所述方法包括向有其需要的哺乳动物施用有效量的抑制多种哺乳动物DASH丝氨酸蛋白酶的化合物。例如，抑制多种哺乳动物DASH丝氨酸蛋白酶的化合物可以是叔丁基Gly-boroPro。
【专利说明】用于树突状细胞癌症疫苗的小分子增强剂
[0001]相关申请
本申请要求2011年11月22日提交的美国临时专利申请系列号61/562，497的优先权权益。
[0002]发明背景
癌症是美国的第二大死亡原因。批准的抗癌药剂，化疗药剂和靶向药剂两者，都受毒性限制，对实体瘤最终无效，所述实体瘤例如:肺癌、结肠直肠癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌，其占癌症死亡的85%以上。使用机体免疫系统杀死肿瘤(其失败使得癌症出现)，长久以来已经是癌症研究的目标。Val-boroPro,也称为PT-100或talabostat,是一种二肽硼酸,其通过免疫活化在小鼠中缩小肿瘤中显示显著效力。然而，在快速追踪III期临床试验(FastTrack Phase III clinical trials)中，其由于剂量限制毒性没有实现其目标。
[0003]美国食品和药物管理局在2010年4月29日批准了用于前列腺癌的第一个癌症疫苗Provenge。Provenge是树突状细胞治疗(DCT);有时被称为“癌症疫苗”的几种令人激动的新免疫治疗之一。通过增压免疫系统，此类疫苗在原则上可以发现并去除非常最后的癌细胞，无论它隐藏在哪里，从而排除疗程之后的唯一缓解。尽管现在证明了该概念，但癌症疫苗，包括除了 Provenge以外的DCT，在临床试验中都未能实现所需效力，表明需要添加免疫刺激剂或佐剂。然而，在临床上需要较少毒性佐剂来开发这种方法。
[0004]发明概述
本发明的一个方面涉及治疗癌症的方法，包括向有其需要的哺乳动物施用治疗有效量的抑制多种哺乳动物DASH丝氨酸蛋白酶的化合物。
[0005]本发明的另一个方面涉及增加哺乳动物中的抗肿瘤免疫力的方法，包括向有其需要的哺乳动物施用有效量的抑制多种哺乳动物DASH丝氨酸蛋白酶的化合物。
[0006]本发明的另一个方面涉及刺激或增强哺乳动物中的免疫应答的方法，包括向有需要的哺乳动物施用有效量的抑制多种哺乳动物DASH丝氨酸蛋白酶的化合物。
[0007]本发明的又另一个方面涉及治疗特征在于异常细胞增殖的状况的方法，包括向有其需要的哺乳动物施用治疗有效量的抑制多种哺乳动物DASH丝氨酸蛋白酶的化合物。
[0008]本发明的另一个方面涉及增加哺乳动物中的细胞因子和趋化因子产生的方法，包括向有其需要的哺乳动物施用有效量的抑制多种哺乳动物DASH丝氨酸蛋白酶的化合物。
[0009]本发明的另一个方面涉及刺激或增强哺乳动物中的T细胞产生的方法，包括向有其需要的哺乳动物施用有效量的抑制多种哺乳动物DASH丝氨酸蛋白酶的化合物，其中所述T细胞识别恶性细胞上的抗原。
[0010] 在某些实施方案中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中所述化合物由式I代表:
【权利要求】
1.治疗癌症的方法，包括向有其需要的哺乳动物施用治疗有效量的抑制多种哺乳动物DASH丝氨酸蛋白酶的化合物。
2.权利要求1的方法,其中所述化合物不是Val-boroPro。
3.权利要求1或2的方法，其中所述化合物诱导选自GCSF和CXCLl的细胞因子的产生。
4.权利要求1、2或3的方法，其中所述癌症选自基底细胞癌、胆道癌、膀胱癌、骨癌、脑癌、乳腺癌、宫颈癌、绒毛膜癌、CNS癌、结肠和直肠癌、结缔组织癌症、消化系统癌、子宫内膜癌、食管癌、眼癌、头颈部癌、胃癌、上皮内肿瘤、肾癌、喉癌、白血病、急性髓细胞白血病、急性淋巴性白血病、慢性髓细胞白血病、慢性淋巴性白血病、肝癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、黑色素瘤、骨髓瘤、神经母细胞瘤、口腔癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、直肠癌、肾癌、呼吸系统癌、肉瘤、皮肤癌、胃癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宫癌和泌尿系统癌。
5.权利要求1、2或3的方法，其中所述癌症选自前列腺癌、结肠直肠癌、多发性骨髓瘤和非小细胞肺癌。
6.权利要求1、 2或3的方法，其中所述癌症选自肺癌、结肠直肠癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌。
7.权利要求1、2或3的方法，其中所述癌症是肺癌。
8.权利要求7的方法，其中所述癌症是非小细胞肺癌。
9.权利要求1、2或3的方法，其中所述癌症是结肠直肠癌。
10.权利要求1、2或3的方法，其中所述癌症是乳腺癌。
11.权利要求1、2或3的方法，其中所述癌症是胰腺癌。
12.权利要求1、2或3的方法，其中所述癌症是前列腺癌。
13.前述权利要求中任一项的方法，其中所述癌症是转移性的。
14.前述权利要求中任一项的方法，进一步包括向所述哺乳动物共同施用治疗有效量的肿瘤引发的T细胞。
15.权利要求14的方法，其中在所述施用所述化合物之前施用所述肿瘤引发的T细胞。
16.权利要求14的方法，其中在所述施用所述化合物之后施用所述肿瘤引发的T细胞。
17.权利要求14的方法，其中在所述施用所述化合物同时施用所述肿瘤引发的T细胞。
18.权利要求1-13中任一项的方法，进一步包括向所述哺乳动物共同施用治疗有效量的口服活性肿瘤抗原。
19.权利要求1-13中任一项的方法，进一步包括向所述哺乳动物共同施用治疗有效量的树突状细胞疫苗。
20.前述权利要求中任一项的方法，进一步包括施用佐剂。
21.权利要求1-13中任一项的方法，进一步包括用选自外科手术、放射和化疗的第二种疗法治疗所述哺乳动物。
22.权利要求21的方法，其中所述第二种疗法是外科手术。
23.权利要求21的方法，其中所述第二种疗法是放射。
24.权利要求21的方法，其中所述第二种疗法是化疗。
25.权利要求24的方法，其中所述化疗选自易普利姆玛、维罗非尼、GDC-0879、PLX-4720、阿地白介素、天冬酰胺酶、硫酸博来霉素、卡钼、苯丁酸氮芥、顺钼、克拉屈滨、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪、更生霉素、盐酸柔红霉素、多西他赛、多柔比星、盐酸多柔比星、盐酸表柔比星、依托泊苷、磷酸依托泊苷、氟尿苷、氟达拉滨、氟尿嘧啶、吉西他滨、盐酸吉西他滨、羟基脲、盐酸伊达比星、异环磷酰胺、干扰素类、干扰素a 2a、干扰素ci2b、干扰素αη3、干扰素a lb、白介素、伊立替康、盐酸氮芥、美法仑、巯嘌呤、甲氨蝶呤、甲氨蝶呤钠、丝裂霉素、米托蒽醌、紫杉醇、培门冬酶、喷司他丁、泼尼松、卟吩姆钠、盐酸丙卡巴肼、紫杉酚、泰索帝、替尼泊苷、盐酸托泊替康、硫酸长春碱、硫酸长春新碱和酒石酸长春瑞滨。
26.权利要求24的方法，其中所述化疗选自硫酸博来霉素、卡钼、顺钼、多西他赛、多柔比星、盐酸多柔比星、氟尿嘧唆、吉西他滨、盐酸吉西他滨、甲氨蝶呤、甲氨蝶呤钠、紫杉醇、紫杉酚、泰索帝、硫酸长春碱和硫酸长春新碱。
27.权利要求24的方法，其中所述化疗是二肽基肽酶IV抑制剂。
28.权利要求24的方法，其中所述化疗是FAP活化的化疗剂、FAP活化的二肽基肽酶IV抑制剂或FAP活化的蛋白酶体抑制剂。
29.权利要求24的方法，其中所述化疗是FAP活化的蛋白酶体抑制剂。
30.权利要求24的方法，其中所述化疗是抗体。
31.权利要求30的方法，其中所述抗体选自曲妥珠单抗、西妥昔单抗、贝伐单抗和利妥昔单抗。
32.增加哺乳动物中的抗肿瘤免疫力的方法，包括向有其需要的哺乳动物施用有效量的抑制多种哺乳动物DASH丝氨酸蛋白酶的化合物。
33.权利要求32的方法，其中所述化合物不是Val-boroPro。
34.权利要求32或33的方法，其中所述化合物诱导选自GCSF和CXCLl的细胞因子的产生。
35.权利要求32、33或34的方法，其中针对选自以下的肿瘤的所述抗肿瘤免疫力得到增加:肺肿瘤、淋巴瘤、乳腺肿瘤、结肠直肠肿瘤、甲状腺肿瘤、子宫肿瘤、胰腺肿瘤、前列腺肿瘤、皮肤肿瘤、肾肿瘤、肝肿瘤和脑肿瘤。
36.权利要求32、33或34的方法，其中针对选自以下的肿瘤的所述抗肿瘤免疫力得到增加:肺肿瘤、乳腺肿瘤、结肠直肠肿瘤、胰腺肿瘤和前列腺肿瘤。
37.权利要求32-36中任一项的方法，其中所述抗肿瘤免疫力包含抗体依赖性细胞介导的细胞毒性。
38.刺激或增强哺乳动物中的免疫应答的方法，包括向有其需要的哺乳动物施用有效量的抑制多种哺乳动物DASH丝氨酸蛋白酶的化合物。
39.权利要求38的方法，其中所述化合物不是Val-boroPro。
40.权利要求38或39的方法，其中所述化合物诱导选自GCSF和CXCLl的细胞因子的产生。
41.权利要求38、39或40的方法，其中所述免疫应答得到刺激。
42.权利要求38、39或40的方法，其中所述免疫应答得到增强。
43.权利要求38-42中任一项的方法，其中所述免疫应答包含抗体依赖性细胞介导的细胞毒性。
44.权利要求38-43中任一项的方法，其中所述哺乳动物具有癌症或处于发生癌症的风险中。
45.权利要求38-43中任一项的方法，其中所述哺乳动物在癌症的缓解中。
46.权利要求38-43中任一项的方法，其中所述哺乳动物具有难治性或耐受性癌症。
47.治疗特征在于异常细胞增殖的状况的方法，包括向有其需要的哺乳动物施用治疗有效量的抑制多种哺乳动物DASH丝氨酸蛋白酶的化合物。
48.权利要求47的方法,其中所述化合物不是Val-boroPro。
49.权利要求47或48的方法，其中所述化合物诱导选自GCSF和CXCLl的细胞因子的产生。
50.权利要求47、48或49的方法，其中所述异常细胞增殖是癌症、血管增生性病症或纤维化病症。
51.权利要求47、48或49的方法，其中所述异常细胞增殖是异常血管发生。
52.增加哺乳动物中的细胞因子和/或趋化因子产生的方法，包括向有其需要的哺乳动物施用有效量的抑制多种哺乳动物DASH丝氨酸蛋白酶的化合物。
53.权利要求52 的方法，其中所述化合物不是Val-boroPro。
54.权利要求52或53的方法，其中所述化合物诱导选自GCSF和CXCLl的细胞因子的产生。
55.刺激或增强哺乳动物中的T细胞产生的方法，包括向有其需要的哺乳动物施用有效量的抑制多种哺乳动物DASH丝氨酸蛋白酶的化合物，其中所述T细胞识别恶性细胞上的抗原。
56.权利要求55的方法,其中所述化合物不是Val-boroPro。
57.权利要求55或56的方法，其中所述化合物诱导选自GCSF和CXCLl的细胞因子的产生。
58.权利要求55、56或57的方法，其中所述T细胞产生得到刺激。
59.权利要求55、56或57的方法，其中所述T细胞产生得到增强。
60.权利要求55-59中任一项的方法，其中所述恶性细胞是癌、肉瘤、白血病、淋巴瘤或骨髓瘤。
61.前述权利要求中任一项的方法，其中所述哺乳动物是灵长类动物、犬、马、猫或牛。
62.前述权利要求中任一项的方法，其中所述哺乳动物是人。
63.前述权利要求中任一项的方法，其中口服或肠胃外施用所述化合物。
64.权利要求63的方法，其中肠胃外施用所述化合物。
65.权利要求63的方法，其中口服施用所述化合物。
66.权利要求65的方法，其中以固体剂型施用所述化合物。
67.权利要求66的方法，其中所述固体剂型是片剂、胶囊或丸剂。
68.权利要求66的方法，其中所述固体剂型是片剂。
69.前述权利要求中任一项的方法，其中以足以刺激免疫系统而没有剂量限制性毒性的量施用所述化合物。
70.权利要求1-69中任一项的方法，其中所述化合物由式I代表:
71.权利要求70的方法，其中q是O、I或2。
72.权利要求70的方法，其中q是O。
73.权利要求70-72中任一项的方法，其中η是O。
74.权利要求70-72中任一项的方法，其中η是I。
75.权利要求70-72中任一项的方法，其中η是2。
76.权利要求70-75中任一项的方法，其中X是Β(Υθ(Υ2)。
77.权利要求70-75中任一项的方法，其中X是B(OH)2。
78.权利要求70的方法，其中η是I4是0 ;且X是Β(0Η)2。
79.权利要求70-78中任一项的方法，其中R2选自叔丁基、异丁基、戊基、环己基、苄基或萘基。
80.权利要求70-78中任一项的方法，其中R2选自叔丁基、异丁基或戊基。
81.权利要求70-78中任一项的方法，其中R2是叔丁基。
82.权利要求70-78中任一项的方法，其中R2是天然存在的疏水性氨基酸的侧链。
83.权利要求70-78中任一项的方法，其中R2是亮氨酸、异亮氨酸、叔亮氨酸、苯丙氨酸或色氨酸的侧链。
84.权利要求70的方法，其中式I的化合物是叔丁基Gly-boroPro。
85.权利要求70-84中任一项的方法，其中在携带X的碳处的立体化学构型是L。
86.权利要求70-84中任一项的方法，其中在携带X的碳处的立体化学构型是D。
87.权利要求70-84中任一项的方法，其中在携带R2的碳处的立体化学构型是L。
88.权利要求70-84中任一项的方法，其中在携带R2的碳处的立体化学构型是D。
89.权利要求70-84中任一项的方法，其中在携带X的碳处的立体化学构型是L;且在携带R2的碳处的立体化学构型是L。
90.权利要求70-84中任一项的方法，其中在携带X的碳处的立体化学构型是L;且在携带R2的碳处的立体化学构型是D。
91.权利要求70-84中任一项的方法，其中在携带X的碳处的立体化学构型是D;且在携带R2的碳处的立体化学构型是L。
92.权利要求70-84中任一项的方法，其中在携带X的碳处的立体化学构型是D;且在携带R2的碳处的立体 化学构型是D。
【文档编号】C12N5/07GK104039952SQ201280067478
【公开日】2014年9月10日 申请日期:2012年11月15日 优先权日:2011年11月22日
【发明者】W.W.巴乔夫钦 申请人:塔夫茨大学信托人