(r)-(+)-3-氯-1-苯丙醇的制备方法
【专利摘要】一种(R)-(+)-3-氯-1-苯丙醇的制备方法，是以3-氯-1-苯丙醇为原料，脂肪酶CALB为生物拆分催化剂，酸性树脂为消旋催化剂，对氯苯酚酯为酰基供体进行动态动力学拆分得(R)-(+)-3-氯-1-苯丙醇酯，再通过LiOH水解即可得到(R)-(+)-3-氯-1-苯丙醇。本发明具备条件温和、环境友好、产品收率好、选择性高，而且所用的消旋催化剂廉价易得等优点，这使得本工艺在工业生产中具有极高的应用价值。
【专利说明】 (R) — (+) -3-氯-1-苯丙酉孚的制备
【技术领域】
[0001 ] 本发明涉及一种光学纯手性醇的制备方法，尤其是(R) - (+) -3-氯-1-苯丙醇的动态动力学拆分制备方法。
【背景技术】
[0002]手性药物在许多疾病的防治中具有重要意义，自药物界“反应停事件”后，手性药物在人体药、农药、兽药方面的合成研究越来越被各国政府、企业所重视。(R)-(+)-3-氯-1-苯丙醇不仅一种高效的植物抗毒素的主要原料，还是用于注意力缺陷与多动障碍治疗药物盐酸托莫西汀(tomoxetine hydrochloride)的合成。
[0003]目前报道的(R)-(+)_3-氯-1-苯丙醇制备合成方法主要可以分为化学法和生物法。化学法主要是由由CBS (chiral I, 2, 3-oxzaborolidines)不对称还原(JOrg Chem.1991,56(2):751-762; J Am Chem Soc, 1987，109(25):7925-7926)或是稀土金属催化剂钌、铑、铱不对称催化还原(Agrochemicals，2012,51(2) ;97-99)得到(R)-(+)-3_氯-1-苯丙醇。虽然这种方法得到了较好的收率和产品ee值，但是都存在着催化剂价格较高问题。生物法可再细分为不对称还原法和动力学拆分法，生物不对称还原主要是利用游离酵母(J Org Chem, 1991，56 (21): 6019-6023)或像An1n1等利用酶类不对称催化还原(Tetrahedron: Asymmetry, 2002, 13(15): 1681-1686)得到(R)-(+)-3-氯-1-苯丙醇。不对称拆分是利用固定化脂肪酶CRL (Chinese Journal ofPharmaceuticals, 2007, 38 (11): 758-759)等。这几种生物法制备(R) - (+) _3_ 氯-1-苯丙醇，不对称催化还原所得产品ee值几可达100%，但是底物尝试低、成本高、收率低。固定化脂肪酶CRL拆分ee值也机可达100%，但是同样存在着产品收率不高的问题。
【发明内容】
[0004]本发明在是脂肪酶动力学拆分的基础上，引进酸性树脂作为消旋催化剂，进行动态动力学拆分3-氯-1-苯丙醇制备(R) -(+) -3-氯-1-苯丙醇。在拆分制备(R)-(+)-3-氯-1-苯丙醇的过程中，采用酸性树脂作为消旋催化剂，既克服了产品收率低的问题，又保证了催化剂的廉价易得，可重复利用，易于实现工业化生产。
[0005]具体操作步骤如下:
O在二氯甲烷中按1:1-1.2:1-1.2:0.01-0.05的比例依次加入有机酸，对氯苯酚，DCC, DMAP，常温搅拌反应，点板检测反应结束后，过滤、浓缩、过柱得纯对氯苯酚酯作为酰基供体待用。2)在甲苯溶剂中，按1:1-1.5的比例加入3-氯-1-苯丙醇和纯化后的对氯苯酚酯，再按3-氯-1-苯丙醇质量分数5%-20%的比例加入脂肪酶CALB和处理后的酸性树月旨。将体系放到35-70°C的摇床中进行反应。反应一定时间后，可以检测3-氯-1-苯丙醇完全消失，完全转化为R(R)-(+)-3_氯-1-苯丙醇酯，且产品的光学纯度大于99%。反应后的产物进行过滤、浓缩、过柱层析可得纯(R)-(+)-3-氯-1-苯丙醇酯。3)步骤2中所得纯(R)-(+)-3-氯-1-苯丙醇酯加入到10倍体积的醇和L1H (浓度为lmol/L)混合溶液中进行水解，醇与L1H的体积比为1:1。加热回流一定时间后，可以检测(R)_(+)_3_氯-1-苯丙醇酯完全消失，转化为(R)_ (+) _3_氯-1-苯丙醇。最终体系用二氯甲烧进行多次萃取，分液后，合并二氯甲烷，进行干燥、浓缩后，得(R) - (+) -3-氯-1-苯丙醇。
[0006]使用本发明制备(R)-(+)_3-氯-1-苯丙醇不仅条件温和、环境友好、产品收率好、选择性较高，而且所用的消旋催化剂廉价易得，这使得本工艺在工业生产中具有极高的应用价值。
[0007]具体实施方法
I)酰基供体对氯苯酚酯的制备
在100ml的圆底烧瓶中加入500ml的二氯甲烷。再依次加入128g(Imol)对氯苯酚，72g(l.2mol)乙酸，247.5g(1.2mol)DCC，2.44g (0.02moDDMAP0 室温下搅拌 10 小时，点板检测对氯苯酚消失，则反应结束。溶液进行过滤、浓缩，然后过柱即可得到纯对氯苯酚乙酸酯 156.9g，收率 92.3%ο
[0008]其他对氯苯酚丙酸酯，对氯苯酚正丁酸酯，对氯苯酚正戊酸酯等也可依此例制备。
[0009]2)动态动力学拆分制备(R)-(+)_3-氯-1-苯丙醇酯
在500ml的三角瓶中加入250ml甲苯，再依次加入85g(0.5mol) 3-氯-1-苯丙醇，93.5g(l.1mol)对氯苯酚乙酸酯，3g CALB，6g酸性树脂⑶550。加入完毕，三角烧瓶密封放入45度恒温摇床中进行反应。12小时后，反应结束，(R)-(+)-3-氯-1-苯丙醇完全转化为(R)_(+)-3-氯-1-苯丙醇乙酸酯，检测其ee值为99.8%。结束后，将溶液过滤、浓缩、过柱即可得纯(R)-(+)-3-氯-1-苯丙醇乙酸酯101.0g，收率95.3%。
[0010]其他以对氯苯酚丙酸酯，对氯苯酚正丁酸酯，对氯苯酚正戊酸酯等为酰基供体制备(R)-(+)-3-氯-1-苯丙醇酯可依此例进行。
[0011]3) (R)-(+)-3-氯-1-苯丙醇酯水解制备(R)-(+)-3-氯-1-苯丙醇
2000ml圆底烧瓶中先加入100ml甲醇和L1H (浓度为lmol/L)按体积比1:1配制的混合溶液，再加入106g(R)-(+)-3-氯-1-苯丙醇乙酸酯加热回流进行反应。点板检测(R)-(+)_3-氯-1-苯丙醇酯完全消失，则反应结束。体系进行减压蒸馏除去甲醇，冷却后，加入200ml 二氯甲烷进行萃取，分液后，将二氯甲烷溶液进行干燥、浓缩即可得(R) - (+) -3-氯-1-苯丙醇 97.6g，收率 92.1%，且 ee 值为 99.5%。
[0012]其他水解(R)-(+)-3-氯-1-苯丙醇丙酸酯，(R)-(+)-3-氯-1-苯丙醇正丁酸酯，(R) - (+) -3-氯-1-苯丙醇正戊酸酯等制备(R) - (+) -3-氯-1-苯丙醇可依此例进行。
【权利要求】
1.(R)-(+)-3-氯-1-苯丙醇的制备方法，其特征在于其步骤如下:1)在二氯甲烷中按1:1-1.2:1-1.2:0.01-0.05的比例依次加入有机酸，对氯苯酚，DCC, DMAP，常温搅拌反应，点板检测反应结束后，过滤、浓缩、过柱得纯对氯苯酚酯作为酰基供体待用；2)在甲苯溶剂中，按1:1-1.5的比例加入3-氯-1-苯丙醇和纯化后的对氯苯酚酯，再按3-氯-1-苯丙醇质量分数5%-20%的比例加入脂肪酶CALB和处理后的酸性树脂；将体系放到35-70°C的摇床中进行反应；反应一定时间后，可以检测3-氯-1-苯丙醇完全消失，完全转化为(R)-(+)-3-氯-1-苯丙醇酯，且产品的光学纯度大于99% ;反应后的产物进行过滤、浓缩、过柱层析可得纯(R)_(+)_3_氯-1-苯丙醇酯；3)步骤2中所得纯(R) _(+)-3_氯-1-苯丙醇酯加入到10倍体积的醇和L1H (浓度为lmol/L)混合溶液中进行水解，醇与L1H的体积比为1:1 ;加热回流一定时间后，可以检测(R)_(+)_3_氯-1-苯丙醇酯完全消失,转化为(R)-(+)-3-氯-1-苯丙醇；最终体系用二氯甲烷进行多次萃取，分液后，合并二氯甲烷，进行干燥、浓缩后，得(R) _(+)-3_氯-1-苯丙醇。
2.根据权利要求1所述，光学纯(R)-(+)-3-氯-1-苯丙醇的制备方法，其特征在于步骤I)中所述的酸可以为乙酸，丙酸，正丁酸，正戊酸等，相应的对氯苯酚酯为对氯苯酚乙酸酯，对氯苯酚丙酸酯，对氯苯酚正丁酸酯，对氯苯酚正戊酸酯等。
3.根据权利要求1所述，光学纯(R)-(+)-3-氯-1-苯丙醇的制备方法，其特征在于步骤2)中所述的生物拆分催化剂有脂肪酶CALB，消旋催化剂为酸性树脂⑶550或⑶8604。
4.根据权利要求1所述，光学纯(R)-(+)-3-氯-1-苯丙醇的制备方法，其特征在于步骤3)中所用的水解R-1-苯乙醇酯所用的碱为L1H溶液。
【文档编号】C12P7/22GK104388516SQ201410523821
【公开日】2015年3月4日 申请日期:2014年10月8日 优先权日:2014年10月8日
【发明者】王同俊 申请人:王同俊