专利名称：(多)硫杂炔酸化合物和其衍生物,含有它们的组合物及其应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的和用作有用的工业产品的(多)硫杂炔酸化合物。本发明还涉及这些新化合物在计划用于人或兽用医药的药物组合物中或在化妆品组合物中的应用。
本发明的通式(I)化合物对于PPAR型受体，更具体地说，对于PPAR-α亚型受体的反式激活具有活性，在治疗炎症如类风湿性关节炎、狼疮和牛皮癣方面特别有用。
在用于躯体和头发卫生保健的化妆品组合物中也可以使用本发明组合物，特别是用来调节皮肤脂质的代谢，恢复皮肤的阻挡功能或促进分化，以及抑制表皮增生。
已知许多物质在皮肤的发炎如痤疮、皮肤病(例如牛皮癣、湿疹等)过程中起重要作用。这些物质中包括前列腺素、羟基二十碳四烯酸、凝血噁烷和白三烯，它们的共同来源是花生四烯酸(具体参见“VOORHEES白三烯及其它脂肪氧合酶产物在牛皮癣及其它皮肤病的发病和治疗中的作用”，皮肤病学文献(Arch.Dermatol.)119卷，1983年7月，541-547)。
这些物质主要是通过藉助酯键与表皮中存在的脂类(例如磷脂)键合的花生四烯酸在释放后转化形成的。
对于皮肤病的治疗，曾经建议使用能防止前列腺素形成的环加氧酶抑制剂，例如消炎痛、维生素E等，或者能抑制脂肪氧合酶的物质，例如二十碳四炔酸。
为治疗牛皮癣，在专利US-A-4,190,669中还提出使用5，8，11，14-二十碳四炔酸及5，8，11-二十碳三炔酸及它们的低级烷基酯，而在EP 342 115中则提出用杂原子如硫或用亚砜基或砜基取代5，8，11-二十碳三炔酸或5，8，11，14-二十碳四炔酸结构中3-位上的亚甲基。
申请人惊奇地发现，通过将硫杂二十碳(多)炔基不饱和脂肪酸的链长缩短，得到的产物是PPAR-型受体的活化剂，更具体地说，是对于PPAR-α受体亚型有选择性的活化剂。
此外，这些酸在成本价格上具有优势，这比其长链同系物要有利得多。
申请人还惊奇地发现，通过用杂原子如硫或者用亚砜或砜基取代不饱和的3-硫杂脂肪酸链中8位上的亚甲基，也得到PPAR-型受体的活化剂，更具体地说，得到对于PPAR-α受体亚型具有选择性的活化剂。
因此，本发明的对象是这些新型酸及其衍生物，例如酯和酰胺。
本发明化合物可以用以下通式(I)表示R1-Y-CH2-C≡C-CH2-S-CH2-R2(I)其中Y代表(a)一个-S(O)t基团，t是等于0、1或2的整数，(b)一个-CH2-基团，(c)一个-C≡C-基团，(d)一个-C＝C-基团，R1代表有1-18个碳原子并可任选地被一个或多个卤原子取代的直链或支化的烷基基团，有1-18个碳原子的直链或支化的链烯基，或有1-18个碳原子的直链或支化的炔基，此外，此基团可以含有一个或多个氧原子和/或氮原子和/或硫原子，应该清楚当Y代表(b)时，则R1含有数目为1-12、优选4-12、最好是6-12的原子(包括端值)，当Y代表(c)时，则R1含有的原子数为1-10、优选4-10、最好是6-10(包括端值)，当Y不是(b)、且R1是不饱和基团或含有杂原子时，则R1的不饱和度和/或杂原子不能位于Y的α位，R2代表(a)下式的四唑基团
(b)腈基(c)下式的噁唑啉基
(d)基团-CH2OR3，(e)基团-CO-R4，R3和R4具有下面给出的含义R3代表氢原子，低级烷基，有1-6个碳原子的单羟基烷基，或有2-6个碳原子的多羟基烷基，有3-6个碳原子的脂环基，此外，R3可以代表一个四氢吡喃基，R4代表(a)氢原子，(b)低级烷基，(c)-NR′(R″)基团，R′和R″具有后面给出的含义，(d)-OR5基团，R5具有后面给出的含义，R5代表(a)氢原子，(b)有1-18个碳原子的直链或支化的烷基，(c)有1-6个碳原子的单羟基烷基，(d)有2-6个碳原子并含有2-5个羟基的多羟基烷基，(e)芳基，(f)可任选地被以下基团取代的芳烷基—一或多个1-18个碳原子的直链或支化的烷基，—一或多个-CO-R基团，—一或多个-O-R基团，R具有后面给出的含义，R′和R″可以相同或不同，它们代表氢原子，低级烷基，有3-4个碳原子的链烯基，有3-6个碳原子的脂环基，可任选被取代的芳基或芳烷基，氨基酸基或氨基糖基，或者它们可以合起来形成一个杂环，R代表氢原子，或有1-18个碳原子的直链或支化的烷基。
本发明还涉及其中R2代表羧酸官能基的式(I)化合物的盐以及该式(I)化合物的几何与旋光异构体。
当本发明化合物以与碱的加成盐的形式提供时，它们是碱金属或碱土金属的盐，或者是锌盐、镁盐或锶盐，或者是有机胺盐或季铵盐，此时它们含至少一个自由的酸官能基。
当本发明化合物以与酸的加成盐的形式提供时，它们是通过与无机或有机酸，尤其是盐酸、氢溴酸、硫酸、乙酸、柠檬酸、富马酸、半琥珀酸、马来酸和扁挑酸加成而得到的可药用和化妆品用的盐。
根据本发明，低级烷基是指有1-6个碳原子的直链或支化基团，优选为甲基、乙基、异丙基、正丁基、叔丁基、戊基或己基。
烷基是指有1-18个碳原子的直链或支化基团，它可任选地被一或多个卤原子取代。在卤原子之中，优选氟、氯或溴原子。
烷基优选选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基或2-乙基己基、辛基、壬基、癸基、十二烷基、十四烷基或3，3，4，4，5，5，6，6，7，7，8，8，8-十三氟辛基。
链烯基是指有1-18个碳原子的含一或多个双键的直链或支化基团，优选是烯丙基、丁烯基、己烯基、辛烯基、癸烯基、十二碳烯基或十四碳烯基。
炔基是指有1-18个碳原子的含一或多个三键的直链或支化基团，优选是丙炔基、丁炔-2-基、戊炔-2-基、己炔-2-基、辛炔-2-基、癸炔-2-基或2-十二碳炔-2-基。
单羟基烷基是指有1-6个碳原子的基团，特别是2-羟基乙基、2-羟基丙基或3-羟基丙基。
多羟基烷基是指含2-6个碳原子和1-5个羟基的基团，例如2，3-二羟基丙基、2，3，4-三羟基丁基或2，3，4，5-四羟基戊基，或是季戊四醇基。
有3-6个碳原子的脂环基优选指环丙基、环戊基或环己基。
芳基是指苯基，它可任选地被至少一个卤素、低级烷基、羟基、烷氧基、硝基、聚醚基团或氨基取代，所述氨基可任选地被乙酰基保护或任选地被至少一个低级烷基取代。
芳烷基是指苄基或苯乙基，它们可任选地被至少一个下述基团取代卤素、低级烷基、羟基、烷氧基、硝基、聚醚基团或氨基，所述氨基可任选地被乙酰基保护或任选地被至少一个低级烷基取代。
氨基酸残基是指由20种构成哺乳动物蛋白的L或D型氨基酸之一衍生形成的基团，优选是由赖氨酸、甘氨酸或天冬氨酸衍生形成。
氨基糖残基优选指由葡糖胺、半乳糖胺、甘露糖胺或甲基葡糖胺衍生形成的基团。
杂环优选指哌啶子基、吗啉代、吡咯烷基或哌嗪基，它们可任选地在4-位上被C1-C6烷基或以上定义的单或多羟基烷基取代。
在属于本发明范围内的上述式(I)化合物中，特别可以提到以下化合物3，8-二硫杂-11，11，12，12，13，13，14，14，15，15，16，16，16-十三氟-5-十六碳炔酸甲酯，3，8-二硫杂-11，11，12，12，13，13，14，14，15，15，16，16，16-十三氟-5-十六碳炔酸，3，8-二硫杂-5-二十二碳炔酸甲酯，3，8-二硫杂-5-二十二碳炔酸，3，8-二硫杂-5-十六碳炔酸甲酯，3，8-二硫杂-5-十六碳炔酸，3-硫杂-5-十六碳炔酸，3，8-二硫杂-5-十七碳炔酸甲酯，3，8-二硫杂-5-十七碳炔酸，3-硫杂-5，8-十七碳二炔酸，3-硫杂-5，8-十八碳二炔酸，3-硫杂-5，8-十五碳二炔酸，3-硫杂-5，8，11-十八碳三炔酸，3-硫杂-5-十八碳炔酸，3-硫杂-5，8，11-十七碳三炔酸，3-硫杂-5-十七碳炔酸，3-硫杂-5，8，11-十六碳三炔酸，3-硫杂-5，8-十六碳二炔酸，3-硫杂-5，8，11-十五碳三炔酸，3-硫杂-5-十五碳炔酸，
3-硫杂-5-十四碳炔酸，3-硫杂-5，8，11-十七碳三炔酸。
根据本发明，更为特别优选的式(I)化合物是满足下列至少-个条件、最好是全部条件的化合物R2是-CO-R4基团，R4是羟基，Y是选自基团(c)，且R1是有4-10个碳原子的烷基；或者Y是选自其中t为0的基团(a)，且R1是有4-12个碳原子的烷基；或者Y是选自基团(b)，且R1是有4-12个碳原子的氟化基团。
本发明的目的还包括制备式(I)化合物的方法，特别是根据
图1、2、3、4、5、6和7中的反应示意图制备式(I)化合物的方法。
例如，当Y相应于亚甲基或三键时，本发明的式(I)化合物可以用图1和2中表示的两种方法之一制备。
第一种方法(图1)包括用一种强碱，例如烷基卤化镁，制备式(1)的炔的阴离子，然后使其与过量的1，4-二卤丁炔反应，形成1-卤-2，5-二炔衍生物(2)。一些炔是市售商品，例如1-庚炔或1-癸炔。其它的式R1-C≡C-H的炔通过乙炔钠与相应的卤化物R1-X反应制备。
2，5，8-三炔衍生物(4)是通过衍生物(2)与炔丙醇的二价阴离子反应得到。将这样得到的三炔醇(3)转化成相应的卤化物，以得到具有结构(4)的1-卤-2，5，8-三炔衍生物。
炔烃卤化物(2)或(4)经过用巯基乙酸或硫醇的硫醇盐处理，生成本发明的式(I)化合物，其中Y相应于三键，R1是饱和烷基或在Y的β位上有不饱和度、特别是三键的烃基，或者是全氟化的烷基。
巯基乙酸的二价阴离子是用二当量碱处理该酸后形成的。硫醇的硫醇盐是用一当量碱制备的。该碱是无机碱或有机碱，优选的碱是氢氧化钠、氢氧化钾或甲醇钠。
在巯基乙酸的二价阴离子与炔烃卤化物反应之后，式(I)的3硫杂炔酸若在室温下是固体，则利用自适当的溶剂中结晶进行纯化；若在该温度下是液体，则利用在硅胶上层析进行纯化。在烷基硫醇的阴离子与炔烃卤化物反应之后，得到的3-硫杂炔酸的酯一般通过在硅胶柱上层析来纯化。
第二种(图2)方法包括直接制备在相对于链端官能基的2-位上有三键的炔烃中间体。
若是醇6无市售商品，则通过炔丙醇将“丙炔”主体接枝在式5的烷基卤化物上。若是7无市售商品，则将炔醇6转化成相应的卤化物7。通过炔丙醇二价阴离子的接枝，实现链的延长。然后将得到的醇转化成相应的卤化物2，该化合物也可以按照图1得到。这一卤化物2在用炔丙醇的二价阴离子处理时生成醇3，后者再转化成卤化物4。
例如，在法国专利2,584,400中叙述了1-卤-2，5-十四碳二炔的制备。
炔丙醇二价阴离子通过该醇与二当量碱反应制备。所用的碱为强碱，例如有机锂化合物(如正丁基锂)或有机镁化合物(如乙基或丙基卤化镁)在无水溶剂中，优选用醚，例如四氢呋喃或乙醚。在此二价阴离子反应和反应介质酸化之后，通过蒸馏或重结晶将炔醇纯化。将该醇在氯化溶剂(如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷)或醚中用三卤化磷或四卤化碳/三苯膦混合物处理。这样得到的炔烃卤化物，依其制备方式，用蒸馏法(当稳定性允许时)或层析法纯化。
例如，当Y相应于硫原子时，本发明式(I)化合物可以用图3和4中表示的两种方法之一制备。
第一种方法(图3)包括由酯8制备本发明化合物，酯8是通过巯基乙酸烷基酯如巯基乙酸甲酯与1，4-二氯丁炔反应得到，后者过量使用以促进此单取代反应。这样得到的卤代酯8随后与结构为R1-SH的硫醇反应。这些反应在通常的偶极性溶剂中，例如在醇如甲醇中或在醚如四氢呋喃中进行。
当然，硫醇盐R1S-可以与过量的1，4-二氯-2-丁炔反应形成炔烃R1-S-CH2-C≡C-CH2-Cl，它可以随后与巯基乙酸的二价阴离子或硫醇盐反应形成结构式为(I)的衍生物(图4)。
结构为(I)的羧酸可以按照将羧酸转化为酯的常用方法转化成相应的酯，即，通过在酸性介质中与醇反应或用酸(I)的羧酸钠或钾官能基取代烷基卤中的卤原子，或者通过活化形式的式(I)的酸与醇R5-OH反应。所谓活化形式是指通过在酸性溶液中加入羰基二咪唑(CDI)、二环己基碳化二亚胺(DCC)或欲形成酸的活化形式的任何其它试剂所形成的中间体，上述的其它试剂可以由文献中已知的试剂中选择(图5)。
另一制备途径是使巯基乙酸烷基酯用一当量碱处理后得到的硫醇盐用式2、4或7化合物处理。
通过活化形式的式(I)的酸与胺在有机溶剂中反应，得到属于通式(I)定义范围内的酰胺，其中R2代表COR4基，R4是根据本发明的氨基-NR′(R″)。上述的活化形式的酸可以是酰基氯，或是酸酐，或是通过向酸溶液中加入羰基二咪唑(CDI)、二环己基碳化二亚胺(DCC)或意欲形成活化形式酸的任何其它试剂所形成的中间体，所述其它试剂可由文献中已知的试剂中选择。后一反应优选在例如二甲基甲酰胺或者氯化溶剂(如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷)等溶剂介质中进行。此反应按照图6中给出的反应示意图进行。
如果巯基乙酰胺容易得到，则可以用事先由巯基乙酰胺9形成的硫醇盐处理卤化物2、4或7，不经式(I)的酸直接得到酰胺。巯基乙酰胺9可通过胺H-NR′(R″)与巯基乙酸乙酯HS-CH2-CO2Et反应得到(图7)。
此方法事实上更简单。2，4或7为一方，巯基乙酰胺9的钾盐或钠盐为另一方，分别在甲醇或乙醇中制备。卤化物2、4或7不经纯化，将其反应混合物直接加到用1当量碱成盐的巯基乙酰胺溶液中。
本发明化合物显示出活化PPAR-型受体的性质，更具体地说，本发明化合物显示出对PPAR-α亚型受体的选择性活化作用。
PPAR-α型受体的活化剂，按照本发明，是指在如Kliewer等于《自然》(Nature)358，771-774，1992中所述的反式激活试验中，相对于PPAR-α的AC50小于或等于10μM的任何化合物。最好是，PPAR-α型受体的活化剂相对于PPAR-α的AC50小于或等于3.5μM，优选小于或等于3μM。
这种PPAR-α型受体的活化剂优选是选择性的，即，它相对于PPAR-α的AC50与相对于其它PPAR亚型(PPAR-δ或PPAR-γ)的AC50之比R1小于或等于10-1。R1优选小于或等于0.05，最好是小于或等于0.02。
AC50是显示参照分子50％活性所必需的“活化剂”化合物的浓度。此活性藉助于对于化合物导致PPAR受体之一(更具体地说，PPAR-α型)活化的报道酶(荧光素酶)进行测定。
PPAR-型受体(特别是PPAR-α亚型受体)的活性是很多研究工作的对象。所有这些参考文献都指出PPAR-型受体在调节脂类代谢和体内稳态中的作用。作为入门指南，可以提到题目为“在人体角质形成细胞的分化期间过氧化物酶体增生剂活化的受体亚型的差异表达”文献，Michal Rivier等，皮肤病学研究杂志(J.Invest.Dermatol)111，1998，1116-1121，其中列出了与PPAR-型受体有关的大量参考文献。
PPAR-α受体与炎症的控制有关。
在国际专利申请WO 98/32444中叙述了利用PPAR-α型受体的活化剂来恢复阻挡功能，促进分化和抑制表皮增生。
另外，在Michel Rivier等的皮肤病学研究杂志(J.Invest.Dermatol)111，1998，1116-1121中叙述了利用PPAR-α和/或PPAR-γ型受体的活化剂来治疗与表皮细胞分化反常有关的疾病。与表皮细胞分化反常有关的皮肤病具体包括牛皮癣、湿疹、扁平苔癣、与狼疮有关的皮肤损伤、皮炎(如特应性、皮脂溢性或光化性皮炎)、角化病(如皮脂溢性、老年性、光化性、光诱性或滤泡性角化病)、寻常痤疮、瘢痕疙瘩、痣、疣、鳞癣和皮肤癌。
本发明的式(I)化合物可用于化妆品领域，特别是用于躯体和头发的卫生保健，尤其是用于调节皮脂的代谢，治疗易生痤疮的皮肤，消除皮肤或毛发的油腻外观，或治疗生理性干性皮肤。
使用至少一种式(I)化合物也可用于恢复皮肤的阻挡功能和/或促进分化及抑制表皮增生。与先前已知的产品相比，这些式(I)化合物还显示出其它优点，特别是消炎性质或缓和性质，这使得这些化合物刺激性小，因此更能忍受。
因此，本发明涉及一种化妆品组合物，它在可用于化妆品的载体中含有至少一种式(I)化合物、它的旋光或几何异构体或其盐，此组合物特别是以脂质或聚合物微球或纳米球或泡囊的膏霜、乳液、凝胶的形式或以皂或香波的形式提供。
化妆品组合物中式(I)化合物的浓度，按组合物总重量计，为0.0001-3％，优选为0.001-1％。
本发明的目的还包括作为药物的上述式(I)化合物。
本发明化合物特别适合以下治疗领域1)与表皮细胞分化异常有关的皮肤病症，特别是牛皮癣、湿疹、扁平苔癣、与狼疮有关的皮肤损伤、皮炎(如特应性、皮脂溢性或光化性皮炎)、角化病(如皮脂溢性、老年性、光化性、光诱性或滤泡性角化病)、寻常痤疮、瘢痕疙瘩、痣、疣、鳞癣和皮肤癌；2)不显示角化作用障碍的炎症，例如关节炎。
本发明的目的还包括药物组合物，其中含有至少一种上述的式(I)化合物、它的旋光或几何异构体或其盐。
本发明的目的还包括特别适用于治疗上述病症的药物组合物，其特征在于，其中在可药用的载体内含有至少一种式(I)化合物，它的旋光或几何异构体或其盐。
在阅读了下面的说明及各具体实施例后，本发明的其它特点、情况、目的及优点将更加清楚，这些说明和实施例只是用来说明本发明，绝不是对它的限制。
本发明组合物可以以经肠、非肠道或局部途径给药。优选将药物组合物以适合局部施用的形式包装。
对于经肠给药，本发明组合物，特别是药物组合物，可以以片剂、明胶胶囊、糖衣片剂、糖浆、悬浮液、溶液、粉剂、颗粒剂、乳剂、控释脂质或聚合物微球或纳米球或泡囊形式提供。对于非肠道给药，可以以用于输注或注射的溶液或悬浮液形式提供。
本发明化合物通常以约0.001-100mg/kg体重的日剂量每日给药1至3次。
对于局部用药，本发明的药物组合物特别是适用于治疗皮肤和粘膜，它可以以膏霜、奶剂、香脂、粉剂、浸渍包装、溶液、凝胶、喷雾剂、洗剂或悬浮液的形式提供。它也可以以控释脂质或聚合物微球或纳米球或泡囊的形式，或聚合物贴剂或水凝胶的形式提供。局部用药的组合物可以以无水形式或含水形式提供。
以局部途径施用的本发明组合物一般浓度为组合物总重量的0.001-10％、优选为0.01-1％。
上述组合物当然还可以含有惰性的、甚至药效活性的添加剂或添加剂混合物，特别是润湿剂；去色素剂(如氢醌、壬二酸、咖啡酸或曲酸)；柔润剂；保湿剂(如甘油、PEG 400、硫代吗啉酮及其衍生物或尿素)；抗皮脂溢或抗痤疮剂(如S-羧甲基半胱氨酸、S-苄基半胱胺、它们的盐及衍生物，或过氧化苯甲酰)；抗真菌剂(如酮康唑或4，5-聚亚甲基-3-异噻唑烷酮)；抗菌剂(类胡萝卜素，特别是β-胡萝卜素)；抗牛皮癣剂(如蒽地酚及其衍生物)；5，8，11，14-二十碳四炔酸和5，8，11-二十碳三炔酸，它们的酯和酰胺及视黄酸类化合物。
这些组合物还可以含有口味增强剂、防腐剂(如对羟基苯甲酸酯)、稳定剂、湿度调节剂、pH调节剂、渗透压调节剂、乳化剂、UV-A和UV-B防晒剂、抗氧化剂(如α-生育酚、丁基化羟基苯甲醚或丁基化羟基甲苯)。
当然，本领域专业人员会仔细选择要加到这些组合物中的可能的化合物，以使得本发明固有的那些优越性能不受或基本上不受设想的加入的影响。
现在给出本发明式(I)活性化合物的几个制备实施例和基于这些化合物的各种具体配方，它们是用于示例说明而不意味着限制。在后文和前文中，除非另外说明，百分数均指重量。
本发明的各种产物是由卤化中间体制备的，其制备方法在实施例1、6、9、13、16、18和20中叙述。实施例17-氯-3-硫杂-5-庚炔酸甲酯的制备在惰性气氛下，将4.22ml 30％的甲醇钠/甲醇溶液逐滴加到2ml巯基乙酸甲酯在20ml甲醇中的10℃溶液里，使得温度不超过15℃。在惰性气氛下将混合物搅拌30分，然后加到6.1ml 1，4-二氯-2-丁炔在25ml甲醇中的溶液里。室温下搅拌混合物6小时，然后将反应介质倒在100ml含酸的水(98ml水+2ml浓硫酸)中，用乙醚萃取3次。合并的有机相用水洗3次，随后用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，用旋转蒸发仪减压浓缩。用减压蒸馏法除掉油中过量的1，4-二氯-2-丁炔。得到的油质蒸馏残余物在硅胶柱上层析(CH2Cl2)，得到2克7-氯-3-硫杂-5-庚炔酸甲酯，为浅黄色油状物(产率65％)。1H NMR 200MHz CDCl33.39(s，2H)，3.44(t，2H)，3.73(s，3H)，4.15(t，2H).13C NMR 50MHz CDCl320.16，30.45，32.41，52.42，78.25，81.67，170.28.
Cl-CH2-C≡C-CH2-S-CH2-CO2Me实施例23，8-二硫杂-11，11，12，12，13，13，14，14，15，15，16，16，16-十三氟-5-十六碳炔酸甲酯的制备在惰性气氛下，将1.5ml 30％甲醇钠/甲醇溶液逐滴加到3.02gForalkyl EM 6在30ml甲醇中的溶液里。在惰性气氛下将混合物搅拌30分钟，然后加到1.53g 7-氯-3-硫杂-5-庚炔酸甲酯在10ml甲醇中的溶液里。室温下搅拌该混合物12小时，然后在50℃下搅拌2小时，之后将反应介质倒在100ml含酸的水中(98ml水+2ml浓硫酸)，用乙醚萃取3次。合并的有机相依次用水洗3次，然后用NaCl饱和水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，在旋转蒸发仪上减压浓缩。得到的油状物在硅胶柱上层析(CH2Cl2/庚烷60/40)，得到2.3g 3，8-二硫杂-11，11，12，12，13，13，14，14，15，15，16，16，16-十三氟-5-十六碳炔酸甲酯，为浅黄色油状物(产率73.5％)。1H NMR 200MHz CDCl32.30-2.56(m，2H)，2.95-2.86(m，2H)，3.34(t，2H)，3.39(s，2H)，3.43(t，2H)，3.74(s，3H).13C NMR 50MHz CDCl319.87，20.29，22.24，31.17，31.61，32.05，32.37，52.34，78.61，170.31(只一个炔碳原子，未显示带氟的C原子).
C6F13-CH2-CH2-S-CH2-C≡C-CH2-S-CH2-CO2Me实施例33，8-二硫杂-11，11，12，12，13，13，14，14，15，15，16，16，16-十三氟-5-十六碳炔酸的制备此酸通过将3，8-二硫杂-11，11，12，12，13，13，14，14，15，15，16，16，16-十三氟-5-十六碳炔酸甲酯皂化来制备，并利用在短硅胶柱上快速层析(CH2Cl2/MeOH)来纯化。这样分离出的酸为棕灰色蜡状物，产率87％。1H NMR 200MHz CDCl32.20-2.60(m，2H)，2.85-2.93(m，2H)，3.34(t，2H)，3.42(s，2H)，3.46(t，2H).元素分析 C H S F理论值32.19 2.12 12.28 47.28实验值32.32 2.11 12.36 47.27C6F13-CH2-CH2-S-CH2-C≡C-CH2-S-CH2-CO2H实施例43，8-二硫杂-5-二十二碳炔酸甲酯的制备在惰性气氛下将460μl 30％甲醇钠/甲醇溶液加到665μl十四烷硫醇在5ml甲醇/2ml四氢呋喃(THF)混合物中的溶液里。在惰性气氛下搅拌混合物30分，然后加入0.47g 7-氯-3-硫杂-5-庚炔酸甲酯在5ml甲醇中的溶液。将混合物在室温下搅拌8小时，然后倒入100ml含酸的水(98ml水+2ml浓H2SO4)中，用乙醚萃取3次。合并的有机相用水洗3次，然后用饱和NaCl水溶液洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤，在旋转蒸发仪上减压浓缩。这样得到的蜡状物在硅胶柱上层析(CH2Cl2)，得到1.05g 3，8-二硫杂-5-二十二碳炔酸甲酯，为油状物。(定量产率)。1H NMR 200MHz CDCl30.88(s，3H)，1.15-1.50(m，22H)，1.50-1.75(m，2H)，2.66(t，2H)，2.28(m，2H)，3.42(s，2H)，3.43-3.47(m，4H)，3.75(s，3H).13C NMR 50MHz CDCl314.08，19.71，20.63，22.68，28.87，29.09，29.24，29.34，29.53，29.61，29.67，31.81，31.92，32.55，52.40，77.53，80.08，170.47.
C14H29-S-CH2-C≡C-CH2-S-CH2-CO2Me实施例53，8-二硫杂-5-二十二碳炔酸的制备此酸通过将3，8-二硫杂-5-二十二碳炔酸甲酯皂化来制备，利用自沸腾的庚烷中重结晶来纯化。这样分离出白色固体状的3，8-二硫杂-5-二十二碳炔酸，产率81.5％。1H NMR 200MHz CDCl30.87(t，3H)，1.15-1.46(m，22H)，1.46-1.76(m，2H)，2.65(t，2H)，3.28(s，2H)，3.46(m，4H).13C NMR 50MHz CDCl314.01，19.53，20.55，22.58，28.76，28.92，29.14，29.25，29.44，29.56，31.68，31.81，32.27，80.34，175.73.元素分析C HOS理论值64.47 9.74 8.59 17.21实验值64.09 9.64 9.24 17.06C14H29-S-CH2-C≡C-CH2-S-CH2-CO2H实施例61-氯-5-硫杂-2-十三碳炔的制备在惰性气氛下，将64.6ml 30％甲醇钠/甲醇溶液逐滴加到5g辛烷硫醇在60ml甲醇中的溶液里。在惰性气氛下搅拌混合物30分钟，然后在搅拌下加到9.35ml 1，4-二氯-2-丁炔的甲醇(70ml)溶液中。在室温下搅拌12小时，随后倒在100ml酸性水(98ml水+2ml浓H2SO4)中，用乙醚萃取3次。合并的有机相依次用水洗涤三次和用饱和NaCl水溶液洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤，在旋转蒸发仪上减压浓缩。减压蒸馏除掉油中过量的1，4-二氯-2-丁炔。将得到的油质残余物在硅胶柱上层析(CH2Cl2)，得到7.5g浅黄色油状的1-氯-5-硫杂-2-十三碳炔(产率94％)。1H NMR 200MHz CDCl30.82(s，3H)，1.1-1.3(m，10H)，1.30-1.65(m，2H)，2.65(t，2H)，3.22(t，2H)，4.15(t，2H).13C NMR 50MHz CDCl314.21，19.62，19.83，22.77，28.93，29.11，29.30，30.87，31.92，77.45，83.25.
C8H17-S-CH2-C≡C-CH2-Cl实施例73，8-二硫杂-5-十六碳炔酸甲酯的制备在惰性气氛下将2.03ml 30％甲醇钠/甲醇溶液逐滴加到980μl巯基乙酸甲酯在10ml甲醇中的10℃溶液里，使得温度不超过15℃。在惰性气氛下搅拌混合物30分，然后加到2.5g 1-氯-5-硫杂-2-十三碳炔在7ml甲醇/3ml THF混合物中的溶液里。室温下搅拌该混合物15小时，然后倒入100ml含酸的水(98ml水+2ml浓硫酸)中，用乙醚萃取3次。合并的有机相依次用水洗3次和用饱和NaCl水溶液洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤，在旋转蒸发仪上减压浓缩。油质残余物在硅胶柱上层析(CH2Cl2)，得到2.3g 3，8-二硫杂-5-十六碳炔酸甲酯，为浅橙色油状物(产率71％)。1H NMR 200MHz CDCl30.81(t，3H)，0.90-1.50(m，10H)，1.50-1.61(m，2H)，2.62(t，2H)，3.25(t，2H)，3.39(s，2H)，3.41(t，2H)，3.72(s，3H).13C NMR 50MHz CDCl314.0，19.53，20.47，22.54，28.75，28.92，29.08，31.61，31.70，32.35，52.35，77.38，79.91，170.38.
C8H17-S-CH2-C≡C-CH2-S-CH2-CO2Me实施例83，8-二硫杂-5-十六碳炔酸的制备此酸通过3，8-二硫杂-5-十六碳炔酸甲酯皂化来制备，并利用自沸腾的庚烷和随后自二异丙醚中重结晶进行纯化。这样分离出的3，8-二硫杂-5-十六碳炔酸为棕灰色固体，产率67％。1H NMR 200MHz CDCl30.84(t，3H)，1.1-1.45(m，10H)，1.45-1.7(m，2H)，2.62(t，2H)，3.25(t，2H)，3.41(s，2H)，3.43(t，2H).13C NMR 50MHz CDCl314.09，19.61，20.63，22.64，28.84，29.00，29.17，31.76，32.35，80.55，176.01.元素分析 CH O S理论值58.29 8.39 11.09 22.23实验值58.57 8.44 11.26 21.94C8H17-S-CH2-C≡C-CH2-S-CH2-CO2H实施例91-溴-2-十三碳炔的制备1-溴-2-十三碳炔(无色油状物)由2-十三碳炔-1-醇在二氯甲烷中用CBr4/三苯膦混合物进行卤化来制备。这样形成了1-溴-2-十三碳炔(无色油状物)，产率91％。1H NMR 200MHz CDCl30.84(t，3H)，1.15-1.57(m，16H)，2.20(t.t，2H)，3.89(t，2H).
C10H21-C≡C-CH2-Br实施例103-硫杂-5-十六碳炔酸的制备在惰性气氛下将2.20ml 30％甲醇钠/甲醇溶液逐滴加到422μl巯基乙酸在5ml甲醇中的溶液里。在惰性气氛下搅拌混合物30分钟，然后加到1.5g 1-溴-2-十三碳炔在10ml甲醇中的溶液里。室温下搅拌该混合物15小时，随后倒入100ml含酸的水(98ml水+2ml浓硫酸)中，用乙醚萃取3次。合并的有机相依次用水洗3次和用饱和NaCl水溶液洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤，在旋转蒸发仪上减压浓缩。得到的油质残余物在冷却时结晶。将3-硫杂-5-十六碳炔酸先后自庚烷和二异丙醚中重结晶并分离，为白色小片状，产率25％。1H NMR 200MHz CDCl30.87(t，3H)，1.1-1.65(m，16H)，2.19(m，2H)，3.42(t，2H)，3.46(s，2H).13C NMR 50MHz CDCl314.11，18.78，20.81，22.68，28.72，28.89，29.12，29.31，29.54，31.90，32.31，74.16，85.04，175.44.元素分析CH OS理论值 66.62 9.69 11.83 11.86实验值 66.77 9.64 12.05C10H21-C≡C-CH2-S-CH2-CO2H实施例113，8-二硫杂-5-十七碳炔酸甲酯的制备在惰性气氛下将2ml 30％甲醇钠/甲醇溶液加到2ml壬烷硫醇在20ml甲醇/5ml THF混合物中的溶液里。在惰性气氛下将混合物搅拌30分钟，然后加到2g 7-氯-3-硫杂-5-庚炔酸甲酯在20ml甲醇中的溶液里。室温下搅拌该混合物15小时，然后将其倒入100ml含酸的水(98ml水+2ml浓硫酸)中，用乙醚萃取3次。合并的有机相依次用水洗3次和用饱和NaCl水溶液洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤，在旋转蒸发仪上减压浓缩。得到的油状物在硅胶柱上层析(CH2Cl2/庚烷，85/15)，得到2.1g 3，8-二硫杂-5-十七碳炔酸甲酯，为橙色油状物(产率64％)。1H NMR 200MHz CDCl30.83(t，3H)，1.0-1.65(m，14H)，2.64(t，2H)，3.26(t，2H)，3.39(s，2H)，3.42(t，2H)，3.73(s，3H).13C NMR 50MHz CDCl314.11，19.64，20.58，22.66，28.85，29.02，29.25，29.48，31.71，31.86，32.46，52.46，77.47，80.02，170.50.
C9H19-S-CH2-C≡C-CH2-S-CH2-CO2Me实施例123，8-二硫杂-5-十七碳炔酸的制备此酸通过3，8-二硫杂-5-十七碳炔酸甲酯皂化来制备，并通过自二异丙醚中重结晶进行纯化。分离出白色固体形式的3，8-二硫杂-5十七碳炔酸，产率44％。1H NMR 200MHz CDCl30.84(t，3H)，1.1-1.45(m，12H)，1.45-1.7(m，2H)，2.65(t，2H)，3.27(t，2H)，3.44(s，2H)，3.46(t，2H).13C NMR 50MHz CDCl314.10，19.60，20.62，22.65，28.83，28.99，29.22，29.46，31.74，31.90，32.35，80.41，176.10.元素分析CHOS理论值 59.56 8.66 10.58 21.20实验值 59.75 8.70 10.42 20.96C9H19-S-CH2-C≡C-CH2-S-CH2-CO2H实施例131-氯-2，5-十四碳二炔的制备在室温和惰性气氛下，将38ml 1M溴化乙基镁/THF溶液逐滴加到5g 1-癸炔在15ml无水THF中的溶液里。加完后在室温下搅拌混合物30分钟，然后加热回流1小时30分。将混合物冷却到室温，加入286g氯化亚铜，将混合物再加热回流1小时。随后冷却到40-50℃，加入12.5g 1，4-二氯-2-丁炔在25ml无水THF中的溶液。将混合物回流1小时，室温下搅拌15小时，然后再次回流加热2小时。将反应混合物冷却至4℃，小心地用饱和NH4Cl水溶液水解。用乙醚萃取3次，合并的有机相依次用水洗涤3次和用饱和NaCl水溶液洗涤，然后用Na2SO4干燥，过滤，在旋转蒸发仪中减压浓缩。含过量1，4-二氯-2-丁炔的油质残余物经减压蒸馏纯化，得到1-氯-2，5-十四碳二炔(沸点111-114℃，0.36毫巴)，为橙色油状物(产率52.4％)。1H NMR 200MHz CDCl30.87(t，3H)，1.1-1.5(m，12H)，2.13(t.t，2H)，3.19(m，2H)，4.11(t，2H).13C NMR 50MHz CDCl39.92，14.05，18.62，22.62，28.62，28.84，29.06，19.14，30.68，31.79，72.68，74.87，81.39，81.71.
C8H17-C≡C-CH2-C≡C-CH2-Cl实施例143-硫杂-5，8-十七碳二炔酸的制备在惰性气氛下，将2.02ml 30％甲醇钠/甲醇溶液逐滴加到372μl巯基乙酸在5ml甲醇中的溶液里。在惰性气氛下搅拌混合物30分后，加入1.2g 1-氯-2，5-十四碳二炔在6ml甲醇中的溶液。室温下搅拌该混合物20小时，然后倒入100ml含酸的水(98ml水+2ml浓硫酸)中，用乙醚萃取。合并的有机相依次用水洗涤3次和用饱和NaCl水溶液洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤，在旋转蒸发仪上减压浓缩。得到的油质残余物在冷却时结晶。3-硫杂-5，8-十七碳二炔酸依次自庚烷、己烷和二异丙醚中重结晶。分离出酸，为棕灰色晶体，产率49.4％。1H NMR 200MHz CDCl30.84(t，3H)，1.05-1.50(m，12H)，2.13(m，2H)，3.17(m，2H)，3.42(t，2H)，3.45(t，2H)，9.75(broad s，1H).13C NMR 50MHz CDCl39.88，14.08，18.66，20.53，22.64，28.68，28.88，29.09，29.17，31.82，32.36，73.32，74.62，79.13，81.17，176.21.元素分析C H O S理论值 68.53 8.63 11.41 11.43实验值 67.88 8.59 12.02 12.21C8H17-C≡C-CH2-C≡C-CH2-S-CH2-CO2H实施例153-硫杂-5，8-十七碳二炔-1-醇的制备在室温和惰性气氛下，将1.06ml 30％甲醇钠/甲醇溶液逐滴加到374μl 2-巯基乙醇在5ml无水甲醇中的溶液里。在惰性气氛下搅拌该混合物30分，然后加到1.2g 1-氯-2，5-十四碳二炔在6ml甲醇中的溶液里。室温下搅拌混合物15小时，然后倒入100ml含酸的水(98ml水+2ml浓硫酸)中，用乙醚萃取3次。合并的有机相依次用水洗涤3次和用饱和NaCl水溶液洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤，在旋转蒸发仪上减压浓缩。这样得到的油在冷却时结晶。通过先后自庚烷/戊烷混合物中和自庚烷/戊烷/二异丙醚混合物中重结晶进行纯化。分离出浅黄色小片状的3-硫杂-5，8-十七碳二炔-1-醇，产率61％。1H NMR 200MHz CDCl30.86(t，3H)，1.1-1.6(m，12H)，2.12(m，2H)，2.89(t，2H)，3.15(m，2H)，3.26(t，2H)，3.78(t，2H).13C NMR 50MHz CDCl39.84，14.06，18.63，19.39，22.61，28.65，28.85，29.06，29.14，31.79，34.84，60.24，73.36，75.86，78.24，81.10.
C8H17-C≡C-CH2-C≡C-CH2-S-CH2-CH2-OH实施例161-氯-2，5-十五碳二炔的制备在室温和惰性气氛下，将34.5ml 1M溴化乙基镁/THF溶液逐滴加到5g 1-十一碳炔在15ml无水THF中的溶液里。加完后在室温下搅拌30分，然后加热回流1小时30分。将混合物冷却至室温，然后加入260mg氯化亚铜，将混合物再加热回流1小时。然后将混合物冷却至室温，相当快地加入11.3g 1，4-二氯-2-丁炔。将混合物回流1小时30分，室温下搅拌15小时，随后再加热回流3小时。将反应介质冷却至4℃，小心地用饱和NH4Cl水溶液进行水解，然后用乙醚萃取3次。合并的有机相依次用水洗涤3次和用饱和NaCl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，在旋转蒸发仪上减压浓缩。含过量1，4-二氯-2-丁炔的油质残余物用减压蒸馏法纯化，得到1-氯-2，5-十五碳二炔，为无色油状物，产率37.8％。1H NMR 200MHz CDCl30.87(t，3H)，1.1-1.55(m，14H)，2.14(m，2H)，3.19(m，2H)，4.13(t，2H).13C NMR 50MHz CDCl39.96，14.10，18.66，22.66，28.64，28.86，29.13，29.27，29.47，30.73，31.86，72.67，74.91，80.86，81.76.
C9H19-C≡C-CH2-C≡C-CH2-Cl实施例173-硫杂-5，8-十八碳二炔酸的制备在惰性气氛下将3.2ml 30％甲醇钠/甲醇溶液逐滴加到611μl巯基乙酸在7ml甲醇中的溶液里。在惰性气氛下搅拌该混合物30分，然后加入2g 1-氯-2，5-十五碳二炔在20ml甲醇中的溶液。室温下搅拌该混合物20小时，然后将该反应介质倒入100ml含酸的水(98ml水+2ml浓硫酸)中，用乙醚萃取3次。合并的有机相依次用水洗3次和用饱和NaCl水溶液洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤，在旋转蒸发仪中减压浓缩。得到的油质残余物在冷却时结晶。将3-硫杂-5，8十八碳二炔酸自二异丙醚中重结晶，以白色固体形式分离，产率26％。1H NMR 200MHz CDCl30.87(t，3H)，1.1-1.6(m，14H)，2.13(t.t，2H)，3.17(m，2H)，3.42(t，2H)，3.45(s，2H)，10.78(broad s，1H).13C NMR 50MHz CDCl39.87，14.10，18.65，20.52，22.66，28.67，29.13，29.26，29.46，31.85，32.35，73.30，74.62，79.11，81.16，176.25.元素分析 CHOS理论值69.34 8.90 10.87 10.89实验值69.17 8.91 10.70 10.66C9H19-C≡C-CH2-C≡C-CH2-S-CH2-CO2H实施例181-氯-2，5-十二碳二炔的制备在室温和惰性气氛下将38.1ml 1M溴化乙基镁/THF溶液逐滴加到4g 1-辛炔在15ml无水THF中的溶液里。加完后在室温下搅拌混合物30分钟，然后加热回流1小时30分。将混合物冷却至室温，然后加入287mg氯化亚铜并将混合物再加热回流1小时。随后将混合物冷却至室温，快速地逐滴加入9.95ml 1，4-二氯-2-丁炔在20ml无水THF中的溶液。将混合物在室温下搅拌30分，然后加热回流2小时，接着在室温下搅拌15小时，随后又加热回流2小时。将反应介质冷却到4℃，小心地用NH4Cl饱和水溶液水解。用乙醚萃取3次，合并的有机相依次用水洗涤3次和用NaCl饱和水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，在旋转蒸发仪上减压浓缩。含过量1，4-二氯-2-丁炔的油质残余物用减压蒸馏法纯化，分离出浅黄色油状的1-氯-2，5-十二碳二炔(产率36％)。1H NMR 200MHz CDCl30.88(t，3H)，1.1 1.5(m，8H)，2.14(t.t，2H)，3.20(m，2H)，4.13(t，2H).13C NMR 50MHz CDCl39.97，14.04，18.66，22.53，28.53，28.60，30.74，31.31，72.71，74.89，81.46，81.76.
C6H13-C≡C-CH2-C≡C-CH2-Cl实施例193-硫杂-5，8-十五碳二炔酸的制备在惰性气氛下将3.85ml 30％甲醇钠/甲醇溶液逐滴加到742μl巯基乙酸在8ml甲醇中的溶液里。在惰性气氛下搅拌混合物30分并随后加入2g 1-氯-2，5-十二碳二炔在20ml甲醇中的溶液。室温下搅拌混合物15小时，然后倒入100ml含酸的水(98ml水+2ml浓硫酸)中，用乙醚萃取3次。合并的有机相依次用水洗涤3次和用NaCl饱和水溶液洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤，在旋转蒸发仪中减压浓缩。得到的油质残余物在冷却时结晶。将3-硫杂-5，8-十五碳二炔酸自二异丙醚中重结晶。
C6H13-C≡C-CH2-C≡C-CH2-S-CH2-CO2H实施例201-氯-2，5-十一碳二炔的制备在室温和惰性气氛下，将54.6ml 1M溴化乙基镁/THF溶液逐滴加到5g 1-庚炔在15ml THF中的溶液里。加完后，室温下搅拌混合物30分，然后回流加热1小时30分。将混合物冷却至室温，加入412mg氯化亚铜，将混合物再次加热回流1小时。冷却至室温后，相当快地加入14.2ml 1，4-二氯-2-丁炔。将混合物回流1小时30分，室温下搅拌15小时，然后再回流加热2小时30分。将反应介质冷却到4℃，小心地用NH4Cl饱和水溶液水解。然后用乙醚萃取该介质3次，合并的有机相依次用水洗涤3次和用饱和NaCl水溶液洗涤，然后用Na2SO4干燥，过滤，在旋转蒸发仪中减压浓缩。含过剩1，4-二氯-2-丁炔的油质残余物用减压蒸馏法纯化，得到6.55g浅黄色油状的1-氯-2，5-十一碳二炔(产率69％)。1H NMR 200MHz CDCl30.88(t，3H)，1.1-1.5(m，6H)，2.13(t.t，2H)，3.19(m，2H)，4.13(t，2H).13C NMR 50MHz CDCl39.92，13.94，18.58，22.17，28.32，30.71，31.02，72.68，74.86，81.38，81.72.
C5H11-C≡C-CH2-C≡C-CH2-Cl实施例213-硫杂-5，8，11-十七碳三炔酸的制备此合成分四步进行第一步包括由市售商品庚炔通过与1，4-二氯丁炔缩合制备1-氯-2，5-十一碳二炔(见实施例20)。
第二步，通过炔丙醇的二价阴离子与1-氯-2，5-十一碳二炔反应，得到2，5，8-十四碳三炔醇。
第三步，通过三溴化磷的作用，将2，5，8-十四碳三炔醇转化成相应的溴化物。
最后，在第四步，此溴化物与巯基乙酸的二价阴离子反应。
a)2，5，8-十四碳三炔醇的制备炔丙醇的二价阴离子是通过酸性质子(醇和炔)与溴化丙基镁交换制得。将4.8ml炔丙醇(0.082mol)在10ml无水THF中的稀溶液滴加到在0℃和惰性气氛下搅拌的2.1当量溴化丙基镁在100ml THF中的悬浮液里。该有机镁化合物(0.17mol)是由14ml氯丙烷和4.2g镁在THF中反应制备的。
一旦丙烷停止放出，即可将温度升至20℃，然后将混合物在溶剂的沸腾温度加热1小时30分。然后加入0.7g氰化亚铜，它逐渐增溶于介质中，得到了透明的溶液，然后在50℃下向此二价阴离子加入用10mlTHF稀释的15g 1-氯-2，5-十一碳二炔(0.082mol)，将混合物在溶剂的沸腾温度下搅拌3小时，随后在室温放置过夜。
然后将反应混合物慢慢倒入200ml 1N硫酸水溶液中，用100ml乙酸乙酯萃取3次。将有机相合并，用氯化铵溶液洗，用硫酸镁干燥，随后除去乙酸乙酯。将粗制的2，5，8-十四碳三炔醇溶于150ml沸腾的庚烷中。
将溶液过滤，冷却到-20℃。快速地将形成的晶体沥干并干燥。这样得到7g 2，5，8-十四碳三炔醇，为棕灰色晶体。
C5H11-C≡C-CH2-C≡C-CH2-C≡C-CH2OHb)1-溴-2，5，8-十四碳三炔的制备上面得到的醇通过向该醇在50ml乙醚中的溶液里加入2ml三溴化磷(0.0216mol)直接转化成相应的溴化物。将在惰性气氛下避光保护的搅拌着的该混合物加热至溶剂的沸腾温度，保持2小时，然后在室温下用NH4Cl饱和水溶液洗。
倒出有机相，用硫酸镁干燥。三小时后过滤除掉硫酸镁。含1-溴-2，5，8-十四碳三炔的滤液直接用于下一步骤。
C5H11-C≡C-CH2-C≡C-CH2-C≡C-CH2Brc)3-硫杂-5，8，11-十七碳三炔酸的制备在搅拌和惰性气氛下，将含有0.0346mol巯基乙酸二价阴离子的溶液加到上面得到的滤液中。该二价阴离子是事先在室温和惰性气氛下用4.2g甲醇钠(0.076mol)处理2.4ml巯基乙酸(0.0346mol)在50ml甲醇中的溶液而制得的。
在将该二价阴离子加到含1-溴-2，5，8-十四碳三炔的溶液中一小时后，后者完全转化。
将反应混合物倒入350ml冰冷的1N硫酸中，用乙醚萃取3次。醚相用水洗，用Na2SO4干燥，然后浓缩。将这样得到的粘稠液体状的3硫杂-5，8，11-十七碳三炔酸溶于100ml异丙醚中。向形成的溶液中加入兽炭黑，室温下搅拌该混合物一刻钟，然后过滤。将滤液浓缩到约40ml，加入庚烷直到出现混浊。随后将混合物冷却至-5℃。快速过滤形成的晶体，干燥并在0℃下贮存。得到3g棕灰色的3-硫杂-2，5，8-十七碳三炔酸。
1H和13CNMR谱与结构一致。1H NMR 80MHz CDCl30.80(t，3H)，1.1-1.65(m，6H)，2.15(t.t.，2H)，3.16(s，4)，3.44(s，4H)，10.0-11.0(unresolved complex，H).13C NMR 100MHz CDCl39.76，9.95，14.00，18.67，20.52，22.22，28.42，31.08，32.48，73.55，73.75，75.09，75.21，78.33，81.06，176.47.
C5H11-C≡C-CH2-C≡C-CH2-C≡C-CH2-S-CH2-CO2H实施例22在此实施例中，示例说明了以本发明化合物为基础的各种具体配方。A.口服途径(a)0.2g片剂实施例2化合物0.001g淀粉 0.114g磷酸氢二钙 0.020g二氧化硅 0.020g乳糖 0.030g滑石 0.010g硬脂酸镁 0.005g(b)5ml安瓿瓶中的口服悬浮液实施例3化合物0.001g甘油 0.500g70％山梨糖醇 0.500g糖精钠 0.010g对羟基苯甲酸甲酯 0.040g香味剂 适量纯化水 适量5ml
(c)0.8g片剂实施例5化合物 0.500g预明胶化的淀粉 0.100g微晶纤维素 0.115g乳糖 0.075g硬脂酸镁 0.010g(d)10ml安瓿瓶口服悬浮液实施例15化合物 0.05g甘油 1.000g70％山梨糖醇 1.000g糖精钠 0.010g对羟基苯甲酸甲酯 0.080g香味剂 适量纯化水 适量 10mlB.局部施用(a)油膏实施例10化合物 0.020g肉豆蔻酸异丙酯 81.700g流态液体石蜡 9.100g二氧化硅(DEGUSSA公司的“Aerosil 200”) 9.180g(b)油膏实施例8化合物 0.300g凡士林 100g(c)非离子型水/油乳油实施例7化合物 0.100g乳化羊毛脂醇、蜡和油的混合物(BDF公司的“anhydrous eucerin”)39.900g对羟基苯甲酸甲酯0.075g对羟基苯甲酸丙酯0.075g灭菌的软化水 适量 100g(d)洗剂实施例4化合物 0.100g聚乙二醇(PEG 400) 69.900g95％乙醇30.000g(e)疏水性油膏实施例14化合物 0.300g肉豆蔻酸异丙酯 36.400g硅油(Rhone-Poulenc的“Rhodorsil 47V 300”) 36.400g蜂蜡13.600g硅油(Goldschmidt公司的“Abil 300000 cst”)100g(f)非离子型油/水乳油实施例4化合物 0.500g十六烷醇4.000g甘油单硬脂酸酯 2.500gPEG 50硬脂酸酯 2.500g牛油树脂9.200g丙二醇 2.000g对羟基苯甲酸甲酯0.075g对羟基苯甲酸丙酯0.075g灭菌的软化水100g实施例23在此实施例中示例说明本发明化合物及对照实施例的几个生物试验结果。
生物试验按申请中所述相应地进行。用于测定AC50值的方法见Kliewer等在《自然》(Nature)358，771-774，1992中所述。例如，分子对PPAR-α、PPAR-γ或PPAR-δ的活化能力可以用反式激活试验确定，其中HeLa细胞用编码这些受体的表达载体和含有PPRE效应元件的报道质粒共转染，所述效应元件是上游克隆化的SV病毒和荧光素酶基因的部分启动子的效应元件。用要试验的分子处理共转染的细胞24小时，用发光法测定荧光素酶的活性。
参照1，PPAR-α受体的参照分子是[4-氯-6-(2，3-二甲基苯基氨基)嘧啶 2-基磺酰基]乙酸；参照2，PPAR-δ和PPAR-γ受体的参照分子是5-{4-[2(甲基吡啶-2-基氨基)乙氧基]苄基}噻唑烷-2，4-二酮；对照实施例1和2是由欧洲专利申请EP 342115得到的硫杂二十碳(多)炔型不饱和脂肪酸。对照实施例1是3-硫杂-5，8，11，14-二十碳四炔酸。对照实施例2是3-硫杂-5，8，11-二十碳三炔酸。
在PPAR-型受体反式激活试验中得到的结果归纳于下表中
n.a.意味着无活性这些结果表明了本发明化合物对PPAR-α型受体的选择性活化作用。
这些结果还表明，由欧洲专利申请EP 342115得到的硫杂二十碳(多)炔型不饱和脂肪酸不显示这种选择性活化PPAR-α型受体的性质。
权利要求
1.(多)硫杂炔酸化合物，及式(I)化合物的旋光和几何异构体及它们的盐，其特征在于，它们相应于下式(I)R1-Y-CH2-C≡C-CH2-S-CH2-R2(I)其中Y代表(a)一个-S(O)t基团，t是等于0、1或2的整数，(b)一个-CH2-基团，(c)一个-C≡C-基团，(d)一个-C＝C-基团，R1代表有1-18个碳原子并可任选地被一个或多个卤原子取代的直链或支化的烷基基团，有1-18个碳原子的直链或支化的链烯基，或有1-18个碳原子的直链或支化的炔基，此外，此基团可以含有一个或多个氧原子和/或氮原子和/或硫原子，应该清楚当Y代表(b)时，则R1含有数目为1-12、优选4-12、最好是6-12的原子(包括端值)，当Y代表(c)时，则R1含有的原子数为1-10、优选4-10、最好是6-10(包括端值)，当Y不是(b)、且R1是不饱和基团或含有杂原子时，则R1的不饱和度和/或杂原子不能位于Y的α位，R2代表(a)下式的四唑基团
(b)腈基(c)下式的噁唑啉基
(d)基团-CH2OR3，(e)基团-CO-R4，R3和R4具有下面给出的含义R3代表氢原子，低级烷基，有1-6个碳原子的单羟基烷基，或有2-6个碳原子的多羟基烷基，有3-6个碳原子的脂环基，此外，R3可以代表一个四氢吡喃基，R4代表(a)氢原子，(b)低级烷基，(c)-NR′(R″)基团，R′和R″具有后面给出的含义，(d)-OR5基团，R5具有后面给出的含义，R5代表(a)氢原子，(b)有1-18个碳原子的直链或支化的烷基，(c)有1-6个碳原子的单羟基烷基，(d)有2-6个碳原子并含有2-5个羟基的多羟基烷基，(e)芳基，(f)可任选地被以下基团取代的芳烷基—一或多个1-18个碳原子的直链或支化的烷基，—一或多个-CO-R基团，—一或多个-O-R基团，R具有后面给出的含义，R′和R″可以相同或不同，它们代表氢原子，低级烷基，有3-4个碳原子的链烯基，有3-6个碳原子的脂环基，可任选被取代的芳基或芳烷基，氨基酸基或氨基糖基，或者它们可以合起来形成一个杂环，R代表氢原子，或有1-18个碳原子的直链或支化的烷基。
2.权利要求1的化合物，其特征在于，它们以碱金属或碱土金属盐、锌盐、有机胺盐或者无机或有机酸的盐的形式提供。
3.权利要求1和2中任一个的化合物，其特征在于，所述低级烷基选自甲基、乙基、异丙基、正丁基、叔丁基、戊基或己基。
4.上述权利要求之一的化合物，其特征在于，其中含有1-18个碳原子并可任选地被一个或多个卤原子取代的直链或支化的烷基是选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基或2-乙基己基、辛基、壬基、癸基、十二烷基、十二烷基(dodecanyl)、十四烷基或3，3，4，4，5，5，6，6，7，7，8，8，8-十三氟辛基。
5.上述权利要求之一的化合物，其特征在于，其中含有1-18个碳原子的直链或支化链烯基是选自烯丙基、丁烯基、己烯基、辛烯基、癸烯基、十二碳烯基或十四碳烯基。
6.上述权利要求之一的化合物，其特征在于，其中含有1-18个碳原子的直链或支化炔基是选自丙炔基、丁炔-2-基、戊炔-2-基、己炔-2-基、辛炔-2-基、癸炔-2-基或2-十二炔-2-基。
7.上述权利要求之一的化合物，其特征在于，其中含有1-6个碳原子的单羟基烷基是选自2-羟基乙基、2-羟基丙基或3-羟基丙基。
8.上述权利要求之一的化合物，其特征在于，其中含有2-6个碳原子的多羟基烷基是选自2，3-二羟基丙基、2，3，4-三羟基丁基或2，3，4，5-四羟基戊基，或选自季戊四醇基。
9.上述权利要求之一的化合物，其特征在于，其中芳基相应于可任选被至少一个下述基团取代的苯基卤素，低级烷基，羟基，烷氧基，硝基，聚醚基团或任选用乙酰基保护或任选被至少一个低级烷基取代的氨基。
10.上述权利要求之一的化合物，其特征在于，其中芳烷基是选自可任选被至少一个下述基团取代的苄基或苯乙基卤素，低级烷基，羟基，烷氧基，硝基，聚醚基团，或者可任选用乙酰基保护或任选被至少一个低级烷基取代的氨基。
11.上述权利要求之一的化合物，其特征在于，其中含有3-6个碳原子的脂环基选自环丙基、环戊基或环己基。
12.上述任一项权利要求的化合物，其特征在于，其中氨基酸残基是选自由赖氨酸、甘氨酸或天冬氨酸衍生的基团。
13.上述任一项权利要求的化合物，其特征在于，其中氨基糖基是选自由葡糖胺、半乳糖胺、甘露糖胺或甲基葡胺衍生形成的基团。
14.上述任一项权利要求的化合物，其特征在于，其中杂环基是选自哌啶子基、吗啉代、吡咯烷基或哌嗪基，它们可任选地在4-位被C1-C6烷基或者被单或多羟基烷基取代。
15.权利要求1的化合物，其特征在于，它们是单独地或以混合物的形式选自以下化合物3，8-二硫杂-11，11，12，12，13，13，14，14，15，15，16，16，16-十三氟-5-十六碳炔酸甲酯，3，8-二硫杂-11，11，12，12，13，13，14，14，15，15，16，16，16-十三氟-5-十六碳炔酸，3，8-二硫杂-5-二十二碳炔酸甲酯，3，8-二硫杂-5-二十二碳炔酸，3，8-二硫杂-5-十六碳炔酸甲酯，3，8-二硫杂-5-十六碳炔酸，3-硫杂-5-十六碳炔酸，3，8-二硫杂-5-十七碳炔酸甲酯，3，8-二硫杂-5-十七碳炔酸，3-硫杂-5，8-十七碳二炔酸，3-硫杂-5，8-十八碳二炔酸，3-硫杂-5，8-十五碳二炔酸，3-硫杂-5，8，11-十八碳三炔酸，3-硫杂-5-十八碳炔酸，3-硫杂-5，8，11-十七碳三炔酸，3-硫杂-5-十七碳炔酸，3-硫杂-5，8，11-十六碳三炔酸，3-硫杂-5，8-十六碳二炔酸，3-硫杂-5，8，11-十五碳三炔酸，3-硫杂-5-十五碳炔酸，3-硫杂-5-十四碳炔酸，3-硫杂-5，8，11-十七碳三炔酸。
16.权利要求1的化合物，其特征在于，它们具有至少一种、优选具有全部以下特性R2是-COR4基团，R4是羟基，Y选自基团(c)，且R1是有4-10个碳原子的基团；或选自基团(a)，其中t为0，且R1是有4-12个碳原子的烷基；或选自基团(b)，且R1是被一个或多个氟原子取代的有4-12个碳原子的烷基。
17.化妆品组合物，其特征在于，它在可用于化妆品的载体中含有至少一种权利要求1-16中任一项定义的化合物。
18.权利要求17的组合物，其特征在于，权利要求1-16之一的化合物的浓度相当于组合物总重量的0.0001-3％。
19.权利要求17和18中定义的化妆品组合物用于躯体和头发卫生保健的用途，特别是用于调节皮肤脂质的代谢，治疗易生痤疮的皮肤，消除皮肤或头发的油腻外观，或治疗生理性干性皮肤的用途。
20.权利要求17和18定义的化妆品组合物用于改善皮肤阻挡功能或促进分化及抑制表皮增生的用途。
21.权利要求1-16中任一项的化合物作为药物使用。
22.使用权利要求1-16中任一项的化合物制造用来治疗与表皮细胞分化反常有关的皮肤病、特别是牛皮癣、湿疹、扁平苔癣、与狼疮有关的皮肤损伤；皮炎、如特应性、脂溢性或光化性皮炎；角化病、如脂溢性、老年性、光化性、光诱性或滤泡性角化病；寻常痤疮、瘢痕疙瘩、痣、疣、鳞癣和皮肤癌；或不显示角化作用障碍的炎症、如关节炎的药物中的用途。
23.药物组合物，其特征在于，它在可药用的载体中含有至少一种权利要求1-16中任一项定义的化合物。
24.权利要求23的组合物，其特征在于，权利要求1-16中之一的化合物的浓度为组合物总重量的0.001-10％。
全文摘要
本发明涉及通式(Ⅰ)化合物:R
文档编号A61P17/08GK1273239SQ00106818
公开日2000年11月15日 申请日期2000年4月14日 优先权日1999年4月15日
发明者J·麦格南, S·格纳德, S·米切尔 申请人:莱雅公司