专利名称：选择性抗菌组合物的制作方法
本申请要求1999年4月22日申请的平成11年第115129号、第115130号日本专利申请的优先权，并将其引入。
本发明与抗菌组合物有关，特别与配合皮肤外用剂使用的抗菌剂的改良有关。
近年来，特应性皮炎患者有增加的趋势，众所周知在特应性皮炎患者的病变部位存在菌群失调，即通常在健康人的肌肤中，作为皮肤正常菌，主要存在的是非致病性表皮葡萄球菌(Staphylococcusepidermidis)，但在肌肤菌群失调的特应性皮炎患者的皮肤上，致病性金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)与表皮葡萄球菌共同存在，并且已知由于金黄色葡萄球菌的增加，会导致症状恶化。因此，在特应性皮炎用皮肤外用剂中一直配合使用可杀灭去除这种致病性金黄色葡萄球菌的抗菌剂。
皮肤上由于非致病性表皮葡萄球菌(Staphylococcusepidermidis)的存在，可以起到防止病原微生物入侵定居的作用。在特应性皮炎患者的皮肤上涂抹了抗菌剂后，通常非致病性表皮葡萄球菌也被杀灭，从而使皮肤上的细菌分布呈现非自然状态。这种肌肤菌群失调给特应性皮炎的治疗带来负面影响，无法取得满意效果。而且，由于反复进行普通灭菌，使非致病性表皮葡萄球菌不断减少，于是其他致病性菌越来越易于入侵定居到皮肤上。
本发明借鉴上述背景资料完成，其目的在于提供可以区别健康肌肤上存在的表皮葡萄球菌和患有皮肤疾病的皮肤上存在的致病性金黄色葡萄球菌，对非致病性表皮葡萄球菌的生长没有影响，只对致病性金黄色葡萄球菌产生抗菌作用，从而在皮肤疾病、特别是特应性皮炎的治疗及预防中发挥充分效果的选择性抗菌组合物。
本发明所例举的致病菌金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)和非致病性的表皮葡萄球菌(Staphylococcusepidermidis)在分类学上是很类似的细菌，一般说来在对细菌的杀灭及生殖抑制方面很难区别。但是，本发明人经过认真研究发现，在大约2000ppm浓度的法尼醇对致病性金黄色葡萄球菌的生殖有抑制作用而未发现对非致病性的表皮葡萄球菌的影响。进一步研究的结果，木糖醇可以用作非致病的表皮葡萄球菌的营养源，而不能作为致病性的金黄色葡萄球菌的营养源，从而完成了本发明。
即与本发明相关的选择性抗菌组合物特征在于配合使用法尼醇和/或木糖醇。
并且，在与本发明相关的选择性抗菌组合物中，法尼醇优选按重量的0.001-10％配合使用。
并且，在与本发明相关的选择性抗菌组合物中，木糖醇优选按重量的0.01-30％配合使用。
并且，在与本发明相关的选择性抗菌组合物中，该组合物适宜用作皮肤外用剂。
并且，在与本发明相关的选择性抗菌组合物中，该组合物适宜用作特应性皮炎用皮肤外用剂。
图1表示的是用优化测试法测定的法尼醇和木糖醇的选择性抗菌效果图(使用菌株为表皮葡萄球菌IF03762和金黄色葡萄球菌FDA209P，单独接种)。
图2表示的是用优化测试法测定的法尼醇和木糖醇的选择性抗菌效果图(使用菌株为表皮葡萄球菌IF03762和金黄色葡萄球菌FDA209P，混合接种)。
图3表示的是用优化测试法测定的法尼醇和木糖醇的选择性抗菌效果图(使用菌株为表皮葡萄球菌IF03762分离株和金黄色葡萄球菌FDA209P分离株，混合接种)。
图4表示的是在模拟皮脂膏上法尼醇和木糖醇的选择性抗菌效果图(使用菌株为表皮葡萄球菌IF03762分离株和金黄色葡萄球菌FDA209P分离株，单独接种)。
图5表示的是在模拟皮脂膏上法尼醇和木糖醇的选择性抗菌效果图(使用菌株为表皮葡萄球菌IF03762分离株和金黄色葡萄球菌FDA209P分离株，混合接种)。
下文就本发明的实施方式进行详述。
本发明中使用的法尼醇(3，7，11-三甲基-2，6，10-十二碳三烯-1-醇)市场上作为具有抗菌性的合成香料进行出售，有时用新鲜的青香香韵配合使用到具有花样香味的化妆品中。木糖醇虽然属于糖类，但对于绝大多数细菌来说都不能构成营养源，因此被应用于预防蛀牙的口腔内制品中。
本发明发现上述法尼醇对非致病性表皮葡萄球菌的生长基本没有影响，只对致病性金黄色葡萄球菌发挥强抗菌效果。下文中将这种对特定细菌选择性发挥抗菌作用的效果称为“选择性抗菌效果”。
在本发明的选择性组合物中，法尼醇的配合量以占组合物总重量的0.001-10％为好，最好占重量的0.01-5％。若配合量不足重量的0.001％，则不能充分发挥抗菌或治疗的目的，而超过重量的10％，抗菌效果就失去了选择性。
此外，本发明在法尼醇的基础上配合使用木糖醇后，选择性抗菌效果得到进一步提高。使用浓度以重量的0.01-30％为宜，理想的制品浓度为重量的0.5-10％左右。若不足重量的0.01％，则配合使用木糖醇后很难出现选择性抗菌效果的提高、若配合量超过重量的30％，也并不能出现期待中选择性抗菌效果的相应提高。
本发明的选择性抗菌组合物可以调配到软膏剂、乳油、乳液、化妆水、凝胶、发蜡、润肤油、育发露、喷雾剂等剂型中，作为乳化组合物时，O/W型、W/O型均可。此外，在调配到这些剂型中时，可以使用的构成成分的种类和配合量，可按照常规，在使用者适宜的范围内进行调整。这些种类和配合量不受以下所示实施例的限制，可以使用已知能够调节目的剂型的任意成分及其任意配合比例。而且，在调制这些组合物时，也可配合使用公认抗炎剂、维生素A、维生素B6、维生素D、泛酸、生物素等维生素类、副肾上腺皮质激素等激素类、抗组胺剂等。
此外，本发明的上述选择性抗菌组合物，除适宜用作皮肤外用剂、特别是特应性皮炎用皮肤外用剂外，也可作为其他使用方法，如点鼻和点眼剂来使用。
为更具体地描述本发明，举实例如下。但本发明不受这些实例的限定。首先，在实施例中进行针对法尼醇和木糖醇选择性抗菌效果的试验。试验中配合量均为重量％。
<方法>
以乳液为基质，用优化测试法(接种菌量为106cfu/g，动态观察菌量减少经过的方法)比较在添加了0.2重量％法尼醇的基质中，再添加5重量％木糖醇和不再添加的情况下抗菌效果的差异。供试菌株如下所示。
<供试菌>
金黄色葡萄球菌(致病菌)金黄色葡萄球菌FDA209P(Staphylococcus aureus FDA209P标准株)金黄色葡萄球菌分离株(Staphylococcus aureus 分离株分离自特应性皮炎患者)表皮葡萄球菌(非致病菌)表皮葡萄球菌IF03762(Staphylococcus epidermidisIF03762标准株)表皮葡萄球菌分离株(Staphylococcus epidermidis 分离株分离自特应性皮炎患者)<菌的接种方法>
接种方法如表1所示，包括2种单独接种、2种金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的混合接种在内，共计4种接种方法。
表1接种方法1.表皮葡萄球菌IF03762(标准株)单独接种2.金黄色葡萄球菌FDA209P(标准株)单独接种3.表皮葡萄球菌IF03762(标准株)和金黄色葡萄球菌FDA209P(标准株)混合接种4.表皮葡萄球菌IF03762分离株(分离自特应性皮炎患者)和金黄色葡萄球菌FDA209P分离株(分离自特应性皮炎患者)混合接种用优化测试法得到的标准株单独接种的结果见图1。如图1所示，可见非致病菌表皮葡萄球菌IF03762在添加了法尼醇的情况下，与未添加法尼醇的IF03762相比几乎没有变化，但致病菌金黄色葡萄球菌FDA209P由于添加了法尼醇，其生长受到抑制。由此提示法尼醇只对致病菌金黄色葡萄球菌FDA209P发挥选择性抗菌作用，而且再添加木糖醇的话，则可见选择抗菌效果进一步提高。
用优化测试法得到的标准株混合接种的结果见图2。如图2所示，即便只添加了法尼醇，与非致病菌表皮葡萄球菌IF03762相比，可见对致病菌金黄色葡萄球菌FDA209P具有选择性抗菌效果。而且再添加木糖醇的话，则可见选择抗菌效果进一步提高。
用优化测试法得到的分离自特应性皮炎患者的分离株混合接种的结果见图3。如图3所示，在只添加了法尼醇的情况下，很难区分非致病菌表皮葡萄球菌分离株和致病菌金黄色葡萄球菌分离株菌量减少的倾向，但多少可见致病菌金黄色葡萄球菌分离株的生长受到抑制。而且再添加木糖醇的话，则可见选择性抗菌效果出现飞跃提高。
接下来，按下述表2提供的模拟皮脂膏霜处方，在模拟人的皮脂上，用优化测试法对分离自同一患者的非致病菌表皮葡萄球菌分离株和致病菌金黄色葡萄球菌分离株进行评价。
表2模拟皮脂膏霜(*) 对照1试验1 试验2A.水相离子交换水 69.4 69.2 64.2防腐助剂 乙醇 1.3 1.3 1.3药剂 木糖醇 --5.0B.油相皮脂 三硬脂酸甘油酯 10.7 10.7 10.7硬脂酸 5.3 5.3 5.3角鲨烯 3.2 3.2 3.2硬脂酸酯 6.7 6.7 6.7胆固醇 0.8 0.8 0.8表面活性剂ェマレックスGWIS(*1) 1.3 1.3 1.3サンソフト8004(*2) 1.3 1.3 1.3药剂 法尼醇 - 0.2 0.2*将模拟皮脂膏霜用PBS(-)〖不含Ca2+、Mg2+的磷酸缓冲液〗调整PH值为5.7(以下模拟皮脂膏霜进行同样处理)*1商品名ェマレックスGWIS(聚氧化乙烯异硬脂酸甘油酯；日本ェマルジョン公司出品，下同)*2商品名サンソフト8004(亲脂性硬脂酸单甘油酯；太阳化学工业公司出品，下同)<制法>
将加入药剂的水相部A和油相部B分别加热至70℃完全溶解。将A相加入B相中，用乳化机进行乳化。将乳化物用热交换机进行冷却得到膏状物。
单独接种时的结果见图4。
单独接种时如图4所示，单独添加法尼醇也显示选择性抗菌效果，但再添加木糖醇后，可见其效果进一步提高。
混合接种时的结果见图5。
混合接种时与单独接种时的生长受抑状况有所差异，如图5所示，即便单独配合法尼醇也多少显示出选择性抗菌效果，但再添加木糖醇后，可见其选择性抗菌效果进一步提高。
总之，由图4和图5结果提示虽然单独使用法尼醇也可见选择性的生长受抑，但再配合使用木糖醇后，可见其效果有明显提高。
因此，由以上结果可推导出法尼醇和木糖醇具有下表3所示的效果。
表3表皮葡萄球菌(非致病菌) 金黄色葡萄球菌(致病菌)法尼醇 无抗菌效果 有抗菌效果木糖醇 可作营养源 不可作营养源↓ ↓易于繁殖生长受抑法尼醇的配合量下面对选择性抗菌组合物中法尼醇的配合量进行研究。在下述表4和表5所示组成的模拟皮脂膏霜上，将金黄色葡萄球菌FDA209P(标准株)和表皮葡萄球菌IF03762(标准株)单独接种，进行上述相同的试验，确认其选择性抗菌效果。
评定标准如下所示◎ 与对照2相比，可见明显的选择性抗菌效果○ 与对照2相比，可见选择性抗菌效果△ 与对照2相比，可见少许选择性抗菌效果× 与对照2相比，未见选择性抗菌效果结果如下表4和表5所示。
表4模拟皮脂膏霜 对照2 试验3 试验4 试验5 试验6A.水相离子交换水 补足量 补足量 补足量 补足量 补足量乙醇1.3 1.31.3 1.31.3木糖醇 - 5.05.0 5.05.0B.油相硬脂酸三甘油酯 10.7 10.710.710.7 10.7硬脂酸 5.35.3 5.3 5.35.3角鲨烯 3.23.2 3.2 3.23.2硬脂酸酯6.76.7 6.7 6.76.7胆固醇 0.80.8 0.8 0.80.8ェマ レックスGWIS 1.31.3 1.3 1.31.3サンソフト8004 1.31.3 1.3 1.31.3法尼醇 - - 0.0001 0.001 0.01评价- △ △ ○ ◎表5模拟皮脂膏霜 试验7 试验8试验9A.水相离子交换水 补足量 补足量 补足量乙醇 1.3 1.3 1.3木糖醇5.0 5.0 5.0B.油相硬脂酸三甘油酯10.7 10.7 10.7硬脂酸5.3 5.3 5.3角鲨烯3.2 3.2 3.2硬脂酸酯 6.7 6.7 6.7胆固醇0.8 0.8 0.8ェマレックスGWIS 1.3 1.3 1.3サンソフト80041.3 1.3 1.3法尼醇0.1 5.0 10.0评价 ◎ ◎ ○
由表4和表5的结果可见本发明的选择性抗菌组合物中法尼醇的配合量在约0.001～重量的10％范围内较适宜。如果配合量超过重量的10％，非但不能出现期待中抗菌效果的相应提高，而且抗菌效果也失去选择性。
木糖醇的配合量下面对选择性抗菌组合物中木糖醇的配合量进行研究。在下述表6所示组成的模拟皮脂膏上，将金黄色葡萄球菌FDA209P(标准株)和表皮葡萄球菌IF03762(标准株)单独接种，进行上述相同的试验，确认其选择性抗菌效果。
评定标准如下所示◎ 与对照2相比，可见明显的选择性抗菌效果的提高○ 与对照2相比，可见选择性抗菌效果的提高△ 与对照2相比，可见少许选择性抗菌效果的提高× 与对照2相比，未见选择性抗菌效果的提高结果如下表6所示。
表6模拟皮脂膏 对照试验试验试验试验试验试验2 10 11 12 13 14 15A.水相离子交换水 补足量 补足量 补足量 补足量 补足量 补足量 补足量乙醇 1.3 1.3 1.3 1.3 1.3 1.3 1.3木糖醇 - - 0.001 0.010.5 10.030.0B.油相硬脂酸三甘油酯 10.7 10.7 10.710.710.710.710.7硬脂酸 5.35.3 5.3 5.3 5.3 5.3 5.3角鲨烯 3.23.2 3.2 3.2 3.2 3.2 3.2硬脂酸酯 6.76.7 6.7 6.7 6.7 6.7 6.7胆固醇 0.80.8 0.8 0.8 0.8 0.8 0.8ェマレックスGWIS 1.31.3 1.3 1.3 1.3 1.3 1.3サンソフト8004 1.31.3 1.3 1.3 1.3 1.3 1.3法尼醇 - 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1评价 - △ △ ○ ◎ ◎ ○
由表6结果可见本发明的选择性抗菌组合物中木糖醇的配合量在约重量的0.01～30％范围内较适宜。如果配合量超过重量的30％，则不能出现期待中抗菌效果的相应提高，而且从经济上也造成浪费。
下文将本发明的选择性抗菌组合物应用于特应性皮炎患者用皮肤外用剂的实施例列举如下。但本发明不受下列实施例的任何限定。
实施例1 膏霜组成 配合量(重量％)A.鲸蜡醇 0.5凡士林 2.0鲨烯 7.0自乳化型硬脂酸单甘油酯 2.5POE(20)山梨聚糖单硬脂酸酯1.5泛酰基乙醚 0.5法尼醇 0.2霍霍巴油 5.0B.丙二醇 5.0甘油 5.0胶岭石(蒙脱石) 5.0木糖醇 5.0水 剩余量-制法-将A(油相部)和B(水相部)分别加热至70℃完全溶解。将A相加入B相中，用乳化机进行乳化。将乳化物用热交换机进行冷却得到膏状物。
实施例2 膏霜组成 配合量(重量％)A.硬脂酸 10.0硬脂醇 4.0硬脂酸丁酯 8.0硬脂酸单甘油酯 2.0维生素E乙酸酯0.5
维生素A棕榈酸酯0.1马卡达姆豆油 1.0法尼醇 0.5香料 0.4防腐剂 适量B.甘油1，2-戊二醇3.0氢氧化钾 0.4抗坏血酸磷酸镁 0.1木糖醇 3.0依地酸三钠 0.05蒸馏水剩余量-制法-将A(油相部)和B(水相部)分别加热至70℃完全溶解。将A相加入B相中，用乳化机进行乳化。乳化物用热交换机进行冷却得到膏状物。
实施例3 膏霜组成 配合量(重量％)A.鲸蜡醇 4.0凡士林 7.0肉豆蔻酸异丙酯 8.0鲨烯 15.0硬脂酸单甘油酯 2.2POE(20)山梨聚糖单硬脂酸酯 2.8维生素E烟酰酯 2.0法尼醇 0.2香料 0.3防氧化剂 适量防腐剂 适量B.甘油 5.0一缩二丙二醇 4.0吡咯烷酮羧酸镁 1.0木糖醇 12.0依地酸二钠 0.01蒸馏水 剩余量-制法-参照实施例1制备为膏状物。实施例4乳液组成 配合量(重量％)A.鲨烯 5.0油酸酯 3.0凡士林 2.0山梨聚糖倍半油酸酯 0.8POE(20)油醚 1.2法尼醇 0.1月见草油 0.5香料 0.3防腐剂 适量B.1，3-丁二醇 4.5蜂花抽提掖 1.5乙醇 3.0羧基乙烯基聚合物 0.2氢氧化钾 0.1木糖醇 7.0六偏磷酸钠 0.05蒸馏水 剩余量-制法-参照实施例1制备为乳液实施例5粉底组成配合量(重量％)A.鲸蜡醇 3.5脱臭羊毛脂 4.0霍霍巴油 5.0凡士林 6.0鲨烯 6.0硬脂酸单甘油酯2.5POE(60)硬化蓖麻油 1.5POE(20)十六烷基乙醚 1.0吡哆醇三棕榈精0.1法尼醇1.0防腐剂适量香料 0.3B.丙二醇 10.0调合粉 12.0木糖醇 0.2依地酸三钠 0.2蒸馏水 剩余量-制法-参照实施例1制备为粉底。实施例6化妆水组成 配合量(重量％)A.乙醇 5.0POE油醇醚2.02-乙基己基-对-二甲氨基苯甲酸酯法尼醇 0.18法尼醇 0.005防腐剂 适量香料 0.05B.1，3-丁二醇 9.5吡咯烷酮羧酸钠 0.5烟酰胺 0.3甘油 2.0羟丙基β环糊精 1.0枸橼酸 0.05枸橼酸钠 0.1木糖醇 8.0蒸馏水 剩余量
-制法-将乙醇相A加入水相B中，溶化后得到化妆水。
在本发明的实例中，这些皮肤外用剂对特应性皮炎的治疗和预防显示出有效性。
本发明的选择性抗菌组合物通过配合使用法尼醇和(或)木糖醇，可以区别健康肌肤上存在的表皮葡萄球菌和特应性皮炎患者的皮肤上存在的致病性金黄色葡萄球菌，具有不影响非致病性表皮葡萄球菌的生长没有影响，只对致病性金黄色葡萄球菌产生抗菌作用的效果，因此在皮肤疾病、特别是特应性皮炎的治疗及预防中可以发挥出理想效果。
权利要求
1.选择性抗菌组合物，其特征在于配合使用了法尼醇和/或木糖醇。
2.权利要求1所述的选择性抗菌组合物，其特征在于该组合物配合使用了0.001～10重量％的法尼醇。
3.权利要求1及2所述的选择性抗菌组合物，其特征在于该组合物配合使用了0.01～30重量％的木糖醇。
4.权利要求1～3所述的选择性抗菌组合物，其特征在于该组合物是皮肤外用药。
5.权利要求4诉述的选择性抗菌组合物，其特征在于该抗菌组合物是特应性皮炎用皮肤外用药。
全文摘要
本发明的目的在于提供能够区别健康肌肤上存在的表皮葡萄球菌和患有皮肤疾病的皮肤上存在的致病性金黄色葡萄球菌,不影响非致病性表皮葡萄球菌的生长没有影响,只对致病性金黄色葡萄球菌产生抗菌作用,由此发挥治疗及预防作用的选择性抗菌组合物、特别是特应性皮炎用外用药。可以提供以配合使用法尼醇和/或木糖醇为特征的选择性抗菌组合物、特别是特应性皮炎用外用药。
文档编号A61K31/045GK1272362SQ00106930
公开日2000年11月8日 申请日期2000年4月21日 优先权日1999年4月22日
发明者胜山雅子 申请人:株式会社资生堂