专利名称：用于治疗或预防与免疫缺损病毒和逆转录病毒有关之疾病的药物组合物及组合的制作方法
技术领域：
本发明涉及包含式I之化合物的新型药物组合物。所述组合物可用于治疗与HIV和逆转录病毒有关的疾病，以及抑制HIV和逆转录病毒的复制。另外，所述组合物可任选地与其他抗病毒剂组合。
众所周知，人获得性免疫缺陷综合症(AIDS)的疾病是由人免疫缺损病毒(HIV)导致的。
与其他病毒一样，HIV如果不占据其感染之宿主的生物合成器，就不能进行自身复制。所述合成器被强制产生病毒提供的结构蛋白。此等蛋白是由已感染的病毒颗粒中的遗传物质编码的。但是，作为一种逆转录病毒，HIV的遗传物质是RNA，而不象宿主细胞的基因组中那样是DNA。因此，病毒RNA应被转化为DNA，然后整合入宿主细胞的基因组中，以使宿主细胞可产生所希望的病毒蛋白。RNA向DNA的转化是通过使用逆转录酶(RT)来完成的，该酶包含在已被感染并一起带有RNA的病毒颗粒中。逆转录酶具有三种已知的酶促功能，即、RNA依赖性的DNA聚合酶、核糖核酸酶和DNA依赖性的DNA聚合酶。RT首先扮演RNA依赖性的DNA聚合酶的作用，以产生病毒RNA的单链DNA复制物。然后，作为核糖核酸酶，RT释放由原始病毒RNA产生的DNA，并摧毁原始RNA。最后，作为DNA依赖性的DNA聚合酶，RT使用第一个DNA链作为模板，以产生第二个补偿性DNA链。接着通过称为整合酶的其他酶将双链DNA的两个链整合入宿主细胞的基因组中。
已知大多数化合物可抑制HIV逆转录酶的酶促功能。已知的一类HIV-1 RT抑制剂是核苷类似物。该类化合物包括齐多夫定(ZDV)、2′，3′-二脱氧肌苷(ddI)和2′，3′-二脱氧胞苷(ddC)。其他类别是非核苷类似物。此类化合物包括奈韦拉平(nevirapine)，该药物是11-环丙基-5，11-二氢-4-甲基-6H-联吡啶[3，2-b2′，3′-e][1，4]二氮杂草-6-酮。非核苷的奈韦拉平和其他特别合适的化合物描述在第5,336,972号美国专利中。
但是，因为HIV对已知的抗病毒剂(如蛋白酶抑制剂和逆转录酶抑制剂)很容易产生耐受性，所以这些药剂的治疗效果通常要比预期的低。另外，此等药剂所必须的剂量对于大多数的患者都会产生副作用。最常见的缺陷是对正常细胞的毒性。因此，本领域技术人员仍在继续研制新型的抗病毒剂，其有效剂量可对HIV导致的疾病产生更有效的治疗作用。
近来，已有人发现病毒复制所必须的整合酶可作为研制其他类别之抗病毒剂的目标。这对于在研制抗HIV抑制剂中使用具有特别的潜力。在HIV和其他逆转录病毒中，将由RNA基因组得到的DNA复制物整合入宿主细胞染色体中对于有效的病毒复制以及病毒增殖是必须的。更具体而言，酶顺序地如下受到作用由病毒DNA的3′-端除去二核苷单元(称为“3′-处理”)。经3′-处理的链由胞质转移至细胞核中。经3′-处理的链通过5-碱基对的补偿断裂掺入到细胞核中的相应宿主DNA内(称为“链置换”)。另外，整合酶尚没有发现与人细胞类似的功能。因此，整合酶抑制剂对于治疗逆转录感染是有用的。
尽管整合酶在逆转录病毒的生命周期中扮演着重要的作用，但有关对HIV整合酶具有选择性抑制作用的化合物的信息还很少有报道。目前，整合酶抑制剂的主要类别包括DNA结合剂、拓扑异构酶抑制剂、金精三羧酸、咖啡酸苯乙酯(CAPE)和双儿茶酚，等等。
已有报道称在生化实验中有许多化合物可抑制HIV整合酶。但是，大多数的这些化合物在组织培养物中几乎没有活性或者根本没有活性，而且在其作用机制方面没有选择性。这些结果表明，所述化合物在消除HIV整合酶的活化方面不具有选择性，或者所述抑制HIV整合酶的化合物不能进入细胞内。具体而言，虽然大多数化合物在体外酶实验中表现出抑制整合酶的活性，但仍不能证明该化合物具有体内抗HIV活性。例如，放线菌素D和CAPE都具有体外抑制整合酶的活性。但是，还没有报道称它们具有抗HIV活性。
CAPE是蜂胶的产物。已知CAPE具有抗有丝分裂、抗癌、抗炎和免疫调节作用。另外，CAPE可选择性地抑制病毒转化的以及癌基因转化的啮齿类动物细胞和人肿瘤细胞，包括克隆腺癌(HT-29)、黑素瘤(HU-1、SK-MEL-28和SK-MEL-MO)、人乳腺癌(MCF-7)、和Fischer鼠胚成纤维细胞(CREF)，等等。CAPE还可使人白血病HL-60细胞停止发育，并抑制HL-60细胞的DNA、RNA和蛋白的合成。CAPE可剂量和时间依赖性地阻断肿瘤坏死因子对NF-Kappa B的活化。CAPE还可用作脂肪氧化酶抑制剂，发挥抗氧化活性。
本发明的目的是提供一种用于治疗或预防与HIV和逆转录病毒有关的疾病的药物组合物。
本发明的另一个目的是提供一种用于抑制HIV和逆转录病毒复制的药物组合物。
本发明的再一个目的是提供本发明的组合物与已知抗病毒剂的组合。
以下将参考实施例和附图对本发明进行更详细的描述。在附图中
图1是在微量培养四氮唑实验中24小时的细胞活性。
图2是在微量培养四氮唑实验中48小时的细胞活性。
图3是用不同浓度的咖啡酸苯乙酯治疗周围血单核细胞的结果，这些细胞分别被如下病毒感染(A)巨噬细胞向性的病毒(NL-43)、(B)T细胞向性的病毒(JRCSF)、以及(C)双向性的病毒(89.6)。
图4是用不同浓度的咖啡酸甲酯治疗周围血单核细胞的结果，这些细胞分别被如下病毒感染(A)巨噬细胞向性的病毒(NL-43)、(B)T细胞向性的病毒(JRCSF)、以及(C)双向性的病毒(89.6)。
图5是用不同浓度的咖啡酸苯乙基二甲基酯治疗周围血单核细胞的结果，这些细胞分别被如下病毒感染(A)巨噬细胞向性的病毒(NL-43)、(B)T细胞向性的病毒(JRCSF)、以及(C)双向性的病毒(89.6)。
图中的符合具有以下含意图3-5中，(+)代表在感染结束时洗涤后维持所添加化合物的原始浓度。
图3-5中，(-)代表在洗涤后除去化合物。
图1-5中，横轴代表测试化合物的浓度(μM)。
图3-5中，纵轴代表病毒P24抗原的浓度(单位)。
图1-2中，纵轴代表相对百分数。
本发明涉及可用于治疗或预防与HIV和逆转录病毒有关的疾病的式I化合物及其药物学上可接受的盐。更具体而言，式I的化合物可用于治疗或预防诸如获得性免疫缺陷综合症(AIDS)、与AIDS有关的综合症(ARC)以及成人T细胞白血病等的疾病。因此，本发明提供一种用于治疗或预防与HIV和逆转录病毒有关的疾病的药物组合物，其包括有效量的式I化合物及其药物学上可接受的盐以及药物学上可接受的载体， 其中Ar代表芳基，其未经取代或者被卤素、羟基或C1-6烷氧基取代，A代表C1-6亚烷基、C2-6亚烯基或C2-6亚炔基，m是0-6的整数，而B代表氢、C1-6烷基或芳基，所述芳基可未经取代或者被卤素、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基取代。
优选的式I化合物是如下的化合物或其药物学上可接受的盐，其中，Ar代表苯基或萘基，其未经取代或被卤素、羟基或C1-6烷氧基取代，A代表C1-4亚烷基或C2-4亚烯基，m代表0-3的整数，而B代表C1-3烷基或苯基，所述苯基未经取代或被卤素、羟基或C1-6烷基取代。
更优选的式I化合物是如下的化合物或其药物学上可接受的盐，其中，Ar代表苯基，其被卤素、羟基或甲氧基取代，A代表C2-3亚烷基，m代表0-2的整数，而B代表甲基或苯基。
最优选的式I化合物选自以下组中咖啡酸苯乙酯(CAPE)，咖啡酸苯乙基二甲基酯(PEDMC)，咖啡酸甲基酯(MC)，和4-溴肉桂酸苯乙基酯，或它们药物学上可接受的盐。
现已发现，式I的化合物及其药物学上可接受的盐对HIV复制具有强的抑制活性。另外，逆转录病毒和HIV的整合酶是高度同源性的。因此，本发明还提供一种用于抑制HIV和逆转录病毒复制的药物组合物，其包括如上所述的式I化合物以及药物学上可接受的载体。
式I的化合物可具有一个或更多个手性中心。因此，其具有各种的立体异构体形式。也就是说，式I的化合物包括所有此等异构体。
式I的化合物以及用于其制备的起始物可根据已知方法来制备，例如以下参考文献中描述的方法(He Zhao等人，J.Med.Chem.1997，40，1186-1194；Chinthalapally B.Rao等人，Chem.Biol.Interactions，84(1992)277-290；等等)。也就是说，式I的化合物可按照已知及合适的反应顺序根据上述文献中的反应来制备。该制备也可通过对已知方法进行小的改进来完成。但是，在此不详细描述该制备方法。
现在，AIDS患者是用鸡未酒疗法来治疗。但是，有些患者中的HIV已对已知的抗病毒剂产生了耐受性，因此不能实现有效的治疗或预防。为实现有效地治疗或预防AIDS或相关疾病以及抑制病毒复制，必须与其他抗病毒剂复合使用。因此，本发明提供式I化合物与一种或多种抗病毒剂的组合。所述抗病毒剂选自于以下组中蛋白酶抑制剂，如indinavir、ritonavir或nelfinavir；核苷逆转录酶抑制剂，如齐多夫定(ZDV)、拉米夫定(3TC)、stavudine(d4T)、2′，3′-二脱氧肌苷(ddI)或2′，3′-二脱氧胞苷(ddC)；非核苷逆转录酶抑制剂，如奈韦拉平；以及整合酶抑制剂。
可以理解的是，该组合中的化合物可以相同或不同的药物制剂同时或顺序给药。如果是顺序给药，延迟给药其他活性成分时不应丧失组合给药活性成分的协同治疗效果。还应理解的是，本发明组合中使用的各种活性成分或其任何生理学上官能化的衍生物，无论同时还是顺序给药，都可单独或多个或者以任何组合的形式给药。所述组合中的活性成分优选同时给药或者以单独的药物制剂的形式顺序给药，最优选的是同时给药。
虽然组合中的活性成分可以用原料给药，但优选以药物制剂的形式给药。根据本发明的药物制剂包括根据本发明的组合以及一种或多种药物学上可接受的载体或赋形剂和任选的其他治疗剂。所述载体在与制剂的其他成分在相容性方面必须是可以令人接受的，而且对其受体没有损害作用。如果单独给药组合中的单独成分，它们通常以药物制剂的形式使用。
应理解的是，本发明令人希望的另一个特征是通过单个的患者药物包装给药本发明的药物组合，或者各制剂的患者包装，包装内包括指示患者正确使用本发明组合的说明。
用于本发明中的式I化合物和/或其药物学上可接受的盐可与至少一种固体、液体和/或半液体赋形剂或辅剂形成合适的剂型。
有用的赋形剂是适用于经肠(口服)、非经肠或局部给药而且与上述化合物没有相互作用的无机或有机物，如水、油、苄醇、乙二醇、聚乙二醇、明胶、糖如乳糖或淀粉、硬脂酸镁、滑石粉和石油冻。具体而言，片剂、丸剂、包衣片、胶囊、粉末、颗粒、糖浆或滴剂可用于口服给药；栓剂用于直肠给药；溶液剂以及混悬剂、乳剂和注射液用于非经肠给药；以及膏、霜和粉末剂用于局部给药。本发明的化合物也可冻干，然后用于制备例如注射液。这些制剂可被灭菌，和/或包含辅剂，如润滑剂、防腐剂、稳定剂和/或湿润剂、乳化剂、缓冲剂、着色剂、调味剂和/或甜味剂。
因为向患者给药高剂量的抗病毒剂会容易导致毒性，本发明提供的药物组合物或组合包括安全且有效量的式I化合物，其中该安全且有效的量是0.1-1000μM，优选为100-400μM。
向单个患者给药的具体剂量水平应由所有可能的因素来确定，例如所用具体化合物的活性、年龄、体重、健康状况、性别、饮食、给药的方式和时间、排泄速率、药物组合、以及待治疗的疾病的严重程度，等等。口服给药是优选的给药途径。
实施例1合成4-溴肉桂酸苯乙基酯彻底混合500mg(1eq.)4-溴苯甲醛和562mg(2eq.)丙二酸于4ml吡啶中的溶液，然后添加266ml的哌啶。将混合物加热至80℃共2小时，并再加热至115℃共8小时。冷却后，将反应混合物倾倒至250ml冷水中。缓慢添加10ml的盐酸，由此使溶液酸化。过滤分离晶体，然后用冷水洗涤4次。将粗酸溶解在氢氧化钠水溶液(1∶20)中。过滤溶液，用10ml冷水稀释，然后用1∶1盐酸酸化。过滤混合物，用20ml冷水洗涤晶体，并用氯仿萃取(产率77％)。
将4-溴肉桂酸(1eq.)与8ml氯仿和SO2Cl2(3eq.)一起放置。将混合物加热至70℃共7小时，然后浓缩形成酰氯。将酰氯溶解在氯仿(10ml)中，然后在5分钟的时间内将该溶液滴加至苯乙醇(2eq.)和吡啶(2eq.)于10ml氯仿内的溶液中。搅拌混合物30分钟，然后用柱色谱纯制，得到4-溴肉桂酸苯乙基酯(产率88.6％)。实施例2咖啡酸苯乙基酯(CAPE)、咖啡酸甲酯(MC)和咖啡酸苯乙基二甲基酯(PEDMC)对周围血单核细胞(PBMC)的细胞毒性在24孔板中，使PBMC细胞与各种浓度(0.1、0.5、1、5、10、25、50、100、200和400μM)的CAPE、MC和PEDMC接触48小时。用锥虫兰染料排除法分析细胞存活性。更具体而言，为测定MC、CAPE和PEDMC的生长抑制作用，将细胞放入6孔板中共48小时，其中上述药剂为几个亚细胞毒性浓度。将DMSO的浓度调节为低于0.5％。将从4次重复实验的板中得到的细胞用Hank平衡盐溶液(HBSS)洗涤一次。根据该方法，由活的单层细胞中分离出漂浮的死细胞。然后对细胞用锥虫兰染色并计数。将对照组中的存活细胞总数定为100％存活率，而用经药剂处理的细胞与对照组进行比较，以确定％存活率。由对照组和药剂处理组中的存活细胞的总数计算经药剂处理的细胞的％存活率。
结果见下表1所示。即使在高至400μM的剂量时，经高剂量CAPE、MC或PEDMC处理的PBMC的存活率与低剂量处理(如0.1-10μM)时的没有显著的差异。该结果表明，测试化合物在此等高剂量下对细胞没有细胞毒性。
CAPE、MC和PEDMC对PBMC的细胞毒性(在400个细胞计数中的死细胞数量如下，而对照组中死细胞的数量为9个细胞)
实施例3微量培养四氮唑实验中的细胞活性根据Alley M.C.等人(Cancer Res.1988；48(3)589-601)的方法测试细胞活性。该方法的原理是，活细胞通过线粒体中的脱氢酶代谢还原MTT，即、3-[4，5-二甲基噻唑-2-基]-2，5-二苯基四氮唑溴(四氮唑盐)，使其成为formazan晶体。将该晶体溶解在丙醇中，然后在570nm处测量OD值。该OD值可指示活细胞的数量。首先观察细胞的发育条件。将细胞稀释至2×104个细胞/ml。用微量移液管取100μl的样品，并放入96孔板中。该板在37℃下培养24小时，然后在各孔中添加100μl在培养基中制备的待测试化合物。培养48小时后，吸收上清液，然后添加90μl/孔的培养基和10μl/孔的MTT溶液。培养4小时后，吸收上清液，然后添加100μl/孔的DMSO和10μl/孔的MTT溶液。将各孔搅拌均匀。在570nm处测定吸收值。
如图1和2所示，在PEDMC、CAPE和EC之间没有显著的作用。这些结果表明细胞实际上是活的。实施例4HIV和逆转录病毒-1的P24鉴定用实施例2中制得的各种浓度的CAPE、MC和PEDMC处理PBMC，并同时用巨噬细胞向性的(NL-43)、T细胞向性的(JRCSF)、以及巨噬细胞和T细胞双向性的(89.6)HIV-1分离物感染。第二天，通过洗涤除去所添加的化合物或者保持在相同的浓度下。将样品分为两个组，并分别在感染后的第3和7天时收集培养基的上清液。使用Abbott Laboratory的P24EIA试剂盒比较在有或没有测试化合物存在时的病毒P24抗原浓度。
如图3-5所示，CAPE、MC和PEDMC显著抑制病毒复制。特别是在100μM或更低浓度下的CAPE和MC可100％地抑制各种HIV分离物的病毒复制。当测试化合物的浓度逐渐降低时，病毒复制的抑制作用也逐渐降低。另外，对于各种HIV分离物(NL-43、JRCSF或89.6)而言，活性没有差异。抑制作用的发生看上去不是在连接阶段实现的，而仅是在随后的病毒侵入之后实现的。如果的确如此，该结果表明CAPE、MC和PEDMC可抑制各种向性的HIV分离物的复制。
图1-5中的详细数据如下MTT 24hCAPE EC PEDMC0.197.49 98.38 92.380.5104.67105.82 98.721 109.25110.22 98.255 102.41101.18 94.3310 93.07 102.41 98.7225 98.65 109.46 107.2750 95.49 92.15 102.0310096.15 98.07 106.06200106.8 99.69 97.93400108.6289.69 94.8图1MTT 48hCAPE EC PEDMC0.187.49 103.81 97.310.597.54 98.92 98.721 104.18103.37 105.285 99.74 94.44 104.0710 94.76 98.35 98.0825 96.92 97.94 98.7850 96.42 98.19 97.1510094.02 98.77 97.7420098.6 98.83 96.3240098.9 102.07 93.76图2CAPENL43(+) NL43(-) CAPE JRCSF(+) JRCSF(-)CAPE89.6(+)89.6(-)400 00 4000 0 400 0 0200 00 2000 0 200 0 0100 062.26 1000 0 100 0 113.250 166.12 865.4450 0 0 50 0 243.5325 975.64 988.2825 0 0 25 0 182.4410 990.64 1000 10 642.7234.42 10 230.32 255.215 1000 1000 5 965.6210005 243.87 280.511 1000 1000 1 1000 10001 643.71 10000.5 1000 1000 0.51000 10000.5 899.22 949.750.1 1000 1000 0.11000 10000.1 1000 1000图3MC NL43(+) NL43(-)MC JRCSF(+) JRCSF(-)MC 89.6(+)89.6(-)40002.53 4000 0 400 0 02000518.45 2000 0 200 0 124.971000687.24 1000 0 100 8.91 278.4350 273.07 922.63 50 0 42.64 50 18.4 286.4625 220.63 1000 25 2.33 786.67 25 5.2504.4210 1000 1000 10 2.53 828.46 10 14.36 624.395 1000 1000 5 58.13 1000566.78 10001 1000 1000 1 1000 10001149.67 966.670.51000 1000 0.51000 10000.5 954.88 10000.11000 1000 0.11000 10000.1 1000 1000图4PEDMC NL43(+) NL43(-)PEDMC JRCSF(+) JRCSF(-)PEDMC89.6(+)89.6(-)400640.7898.4 400348.96869.4 400 84.85 494.91200890.43 981.43 200452.461000200 187.69 539.821001000 1000 100892.451000100 238.49 64750 1000 1000 50 1000 100050 747.3 681.4225 1000 1000 25 1000 100025 886.42 927.410 1000 1000 10 1000 100010 965.48 932.675 1000 1000 5 1000 100051000 10001 1000 1000 1 1000 100011000 10000.51000 1000 0.51000 10000.5 1000 10000.11000 1000 0.11000 10000.1 1000 1000图权利要求
1.一种用于治疗或预防与HIV和逆转录病毒有关的疾病的药物组合物，其包括有效量的式I化合物及其药物学上可接受的盐以及药物学上可接受的载体， 其中Ar代表芳基，其未经取代或者被卤素、羟基或C1-6烷氧基取代，A代表C1-6亚烷基、C2-6亚烯基或C2-6亚炔基，m是0-6的整数，而B代表氢、C1-6烷基或芳基，所述芳基可未经取代或者被卤素、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基取代。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其中，Ar代表苯基或萘基，其未经取代或被卤素、羟基或C1-6烷氧基取代，A代表C1-4亚烷基或C2-4亚烯基，m代表0-3的整数，而B代表C1-3烷基或苯基，所述苯基未经取代或被卤素、羟基或C1-6烷基取代。
3.如权利要求2所述的药物组合物，其中，Ar代表苯基，其被卤素、羟基或甲氧基取代，A代表C2-3亚烷基，m代表0-2的整数，而B代表甲基或苯基。
4.如权利要求1所述的药物组合物，其中，式I化合物选自以下组中咖啡酸苯乙酯(CAPE)，咖啡酸苯乙基二甲基酯(PEDMC)，咖啡酸甲基酯(MC)，和4-溴肉桂酸苯乙基酯。
5.如权利要求1所述的药物组合物，其中，所述疾病是获得性免疫缺陷综合症(AIDS)、与AIDS有关的综合症(ARC)以及成人T细胞白血病。
6.如权利要求1所述的药物组合物，其中，式I化合物的有效量为0.1-1000μM。
7.如权利要求1所述的药物组合物，其中，式I化合物的有效量为100-400μM。
8.一种组合，其包括一种或多种抗病毒剂以及有效量的式I化合物及其药物学上可接受的盐， 其中Ar代表芳基，其未经取代或者被卤素、羟基或C1-6烷氧基取代，A代表C1-6亚烷基、C2-6亚烯基或C2-6亚炔基，m是0-6的整数，而B代表氢、C1-6烷基或芳基，所述芳基可未经取代或者被卤素、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基取代。
9.如权利要求8所述的组合，其中，Ar代表苯基或萘基，其未经取代或被卤素、羟基或C1-6烷氧基取代，A代表C1-4亚烷基或C2-4亚烯基，m代表0-3的整数，而B代表C1-3烷基或苯基，所述苯基未经取代或被卤素、羟基或C1-6烷基取代。
10.如权利要求9所述的组合，其中，Ar代表苯基，其被卤素、羟基或甲氧基取代，A代表C2-3亚烷基，m代表0-2的整数，而B代表甲基或苯基。
11.如权利要求8所述的组合，其中，式I化合物选自以下组中咖啡酸苯乙酯(CAPE)，咖啡酸苯乙基二甲基酯(PEDMC)，咖啡酸甲基酯(MC)，和4-溴肉桂酸苯乙基酯。
12.如权利要求8所述的组合，其中，所述抗病毒剂选自于以下组中蛋白酶抑制剂、核苷逆转录酶抑制剂、非核苷逆转录酶抑制剂、以及整合酶抑制剂
13.如权利要求8所述的组合，其中，所述蛋白酶抑制剂选自于以下组中indinavir、ritonavir和nelfinavir。
14.如权利要求8所述的组合，其中，所述核苷逆转录酶抑制剂选自于以下组中齐多夫定(ZDV)、拉米夫定(3TC)、stavudine(d4T)、2′，3′-二脱氧肌苷(ddI)和2′，3′-二脱氧胞苷(ddC)。
15.如权利要求8所述的组合，其中，所述非核苷逆转录酶抑制剂是奈韦拉平。
16.如权利要求8所述的组合，其中，式I化合物的有效量为0.1-1000μM。
17.如权利要求8所述的组合，其中，式I化合物的有效量为100-400μM。
18.如权利要求8所述的组合，其中，活性成分同时给药。
19.如权利要求8所述的组合，其中，活性成分顺序给药。
全文摘要
本发明涉及一种用于治疗或预防与HIV和逆转录病毒有关的疾病以及用于抑制所述病毒复制的药物组合物,其包括有效量的式Ⅰ化合物及其药物学上可接受的盐以及药物学上可接受的载体,其中:Ar代表未经取代或者被卤素、羟基或C
文档编号A61P31/12GK1330922SQ0010970
公开日2002年1月16日 申请日期2000年6月29日 优先权日2000年6月29日
发明者杨继江 申请人:杨继江, 蔡修贤, 蔡修仁