专利名称：吡喃葡糖氧基吡唑衍生物、含该衍生物的药物组合物及其制备中的中间体的制作方法
技术领域：
本发明涉及用作药物的吡喃葡糖氧基吡唑(glucopyranosyloxypyrazole)衍生物或其药学上可接受的盐，含该衍生物的药物组合物及其中间体。
背景技术：
糖尿病是一种与饮食习惯变化和缺乏运动为背景的与生活方式有关的疾病。因此，对糖尿病患者进行了食疗和运动疗法。此外，当其充分控制和连续进行治疗有困难时，就要同时进行药物治疗。现在已用双胍、磺酰脲和胰岛素敏感增强剂作为抗糖尿病药。然而，双胍和磺酰脲偶尔表现出副作用，如分别为乳酸性酸中毒和低血糖。在用胰岛素敏感增强剂时，偶尔观察到副作用如浮肿，且还认为会导致进行性肥胖。因此，为了解决这些问题，需要开发一种具有新机制的抗糖尿病药。
近几年，新型抗糖尿病药的开发已有了进展，这种药物通过防止肾中葡萄糖的过量再吸收促进尿葡萄糖排泄并降低血葡萄糖水平(J.Clin.Invest.，第79卷，第1510-1515页(1987))。另外，还报道了在肾近端小管的S1片段中存在SGLT2(Na+/葡萄糖协同转运蛋白2)且其主要参与通过肾小球过滤的葡萄糖的再吸收(J.Clin.Invest，第93卷，第397-404页(1994))。因此，对人SGLT2的抑制能防止肾对过量葡萄糖的再吸收，随后促进由尿排泄过量葡萄糖，并使血液葡萄糖水平正常。因此，期望快速开发对人SGLT2有强力抑制活性且为新机制的抗糖尿病药。而且，由于这种药物促进由尿排泄过量葡萄糖并因此减少身体中所聚集的葡萄糖，它们也可对肥胖有预防或减轻作用。
已描述了作为含有吡唑部分化合物的WAY-123783增加了正常小鼠排泄的葡萄糖量。但至今都未描述其对人的作用(J.Med.Chem.第39卷，第3920-3928页(1996))。
发明公开本发明涉及呈如下通式的吡喃葡糖氧基吡唑衍生物或其药学上可接受的盐 其中R1代表氢原子或低级烷基；Q1和T1中的一个代表下式基团 另一个则代表低级烷基或卤代(低级烷基)基团；R2代表氢原子、低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、卤代(低级烷基)基团或卤原子。
同样，本发明还涉及含有呈如下通式的吡喃葡糖氧基吡唑衍生物或其药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物 其中R1代表氢原子或低级烷基；Q1和T1中的一个代表下式基团 另一个则代表低级烷基或卤代(低级烷基)基团；R2代表氢原子、低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、卤代(低级烷基)基团或卤原子。
另外，本发明还涉及呈如下通式的吡喃葡糖氧基吡唑衍生物或其药学上可接受的盐
其中R1代表氢原子或低级烷基；Q2和T2中的一个代表2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖氧基基团，而另一个则代表低级烷基或卤代(低级烷基)基团；和R2代表氢原子、低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、卤代(低级烷基)基团或卤原子，和涉及呈如下通式的苄基吡唑衍生物或其药学上可接受的盐 其中R2’代表低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、卤代(低级烷基)基团或卤原子；R3’代表低级烷基。
实施本发明的优选模式发明者已进行了认真的研究以寻找对人SGLT2有抑制活性的化合物。结果，发现以通式(I)所示的吡喃葡糖氧基吡唑衍生物表现出如下的对人SGLT2的优异抑制活性，从而作为本发明的基础。
即，本发明涉及呈如下通式的吡喃葡糖氧基吡唑衍生物或其药学上可接受的盐、含该衍生物的药物组合物或其中间体 其中R1代表氢原子或低级烷基；Q1和T1中的一个代表下式基团 另一个则代表低级烷基或卤代(低级烷基)基团；和R2代表氢原子、低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、卤代(低级烷基)基团或卤原子。
在如上通式(I)所表示的化合物中，术语“低级烷基”指含有1-6个碳原子的直链或支链烷基如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、己基等；术语“低级烷氧基”指含有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、叔戊氧基、己氧基等；和术语“低级烷硫基”指含有1-6个碳原子的直链或支链烷硫基如甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、戊硫基、异戊硫基、新戊硫基、叔戊硫基、己硫基等。术语“卤原子”指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子；和术语“卤代(低级烷基)基团”指被不同的或相同的1-3个上述卤原子取代的上述低级烷基基团。
在取代基R1中，氢原子或有1-3个碳原子的直链或支链烷基是优选的，且氢原子、乙基、丙基或异丙基是特别优选的。在取代基R2中，优选的是含有1-4个碳原子的直链或支链烷基、含有1-3个碳原子的直链或直链烷氧基、含有1-3个碳原子的直链或支链烷硫基；且乙基、乙氧基、异丙氧基；或甲硫基是特别优选的。对取代基Q1和T1而言，优选的是它们中的任意一个是含有1-3个碳原子的直链或支链烷基，且特别优选的是它们中的任意一个是甲基。
例如，可以按如下流程制备上述通式(I)所示的化合物 其中X和Y代表离去基团如卤原子、甲磺酰氧基或甲苯磺酰氧基；R3代表低级烷基或卤代(低级烷基)基；R4代表甲基或乙基；R5代表低级烷基；Q2和T2中的一个代表2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖氧基，而另一个则代表低级烷基或卤代(低级烷基)基；和R1、R2、Q1和T1的定义如上。
步骤1存在碱如氢化钠或叔丁醇钾时，在惰性溶剂中将以如上通式(II)所示的苄基衍生物与如上通式(III)所示的酮基乙酸酯缩合，形成如上通式(IV)所示的化合物。用于此反应的惰性溶剂可以列举为1，2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺(formamide)、它们的混合溶剂等。反应温度通常为室温至回流温度，反应时间一般为1小时到1天，取决于起始物、溶剂和反应温度。
步骤2将如上通式(IV)所示的化合物与肼或肼一水合物在惰性溶剂中缩合制备通式通式(V)所示的吡唑啉酮衍生物。用于此反应的惰性溶剂可以列举为甲苯、四氢呋喃、氯仿、它们的混合物等。反应温度通常为室温至回流温度，反应时间一般为1小时到1天，取决于起始物、溶剂和反应温度。在用常规方法将得到的以如上通式(V)所示的吡唑啉酮衍生物转化成其盐后也可用于步骤3。
步骤3(1)当以如上通式(V)所示的吡唑啉酮衍生物中的R3是低级烷基时，在碱如碳酸银存在时，在惰性溶剂用乙酰-溴代-α-D-葡萄糖将如上通式(V)所示的相应吡唑啉酮衍生物苷化，并在碳酸钾存在时，在惰性溶剂(根据实际需要)中用以如上通式(VI)所示的烷化剂将得到的化合物进行N-烷基化，可制备如上通式(VII)所示的相应化合物。在苷化反应中所用的溶剂可以列举为四氢呋喃等。反应温度可以为室温到回流温度，反应时间通常为1小时到1天，取决于起始物、溶剂和反应温度。在N-烷基化反应中所用的溶剂可以列举为乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、它们的混合溶剂等。反应温度可以为室温到回流温度，反应时间通常为1小时到1天，取决于起始物、溶剂和反应温度。
(2)当如上通式(V)所示的吡唑啉酮中的R3是卤代(低级烷基)基团时，在碱如碳酸钾存在时，在惰性溶剂(根据实际需要)用乙酰-溴代-α-D-葡萄糖将如上通式(V)所示的相应吡唑啉酮衍生物苷化，并在碳酸钾存在时，在惰性溶剂(根据实际需要)中用以如上通式(VI)所示的烷化剂将得到的化合物进行N-烷基化，制备如上通式(VII)所示的相应化合物。在苷化反应中所用的溶剂可以列举为乙腈、四氢呋喃等。反应温度可以为室温到回流温度，反应时间通常为1小时到1天，取决于起始物、溶剂和反应温度。在N-烷基化反应中所用的溶剂可以列举为乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、它们的混合溶剂等。反应温度可以为室温到回流温度，反应时间通常为1小时到1天，取决于起始物、溶剂和反应温度。
在用常规方法将得到的如上通式(VII)所示的化合物转化成盐后，也可将其用于步骤4。
步骤4可以将如上通式(VII)所示的化合物进行碱性水解，制备本发明的化合物(I)。在此反应中所用的溶剂可以是甲醇、乙醇、四氢呋喃、水和混合溶剂等，且可以将氢氧化钠、乙醇钠等用作碱。反应温度通常为0℃到室温，反应时间通常为30分钟到6小时，取决于起始物、溶剂和反应温度。
当如上通式(I)所示的化合物中取代基R1是低级烷基时，可以按如下流程制备 其中Q1、R2、R5、T1和X的定义如上。
步骤5存在碱如碳酸钾或碳酸铯和偶用催化量的碘化钠时，在惰性溶剂中用如上通式(VI)所示的N-烷化剂N-烷基化如上通式(Ia)所示的化合物，可制备本发明如上通式(Ib)的化合物。此反应中所用的惰性溶剂可以是N，N-二甲基甲酰胺、二甲氧基乙烷、二甲基亚砜、四氢呋喃、乙醇、它们的混合溶剂等。反应温度通常为室温到回流温度，反应时间一般为10分钟到1天，取决于起始物、溶剂和反应温度。
用于上述步骤的通式(VII)所示的化合物及其盐可用作本发明通式(I)所示化合物的中间体。在本发明如上通式(VII)所示的化合物和如上通式(I)所示的化合物中，优选取代基Q2和T2中的任意一个含有1-3个碳原子的直链或支链烷基，且较佳地它们是甲基。
对如上通式(V)的化合物作为起始物时，可以有如下三种互变异构体，取决于反应条件的变化 其中R2和R3的定义如上。用于如上生成步骤的通式(V)所示的化合物及其盐可以用作本发明如上通式(I)所示化合物的中间体。对本发明如上通式(V)所述的化合物和如上通式(I)所述的化合物而言，较佳地取代基R3是含有1-3个碳原子的直链或支链烷基，且更优选的是取代基R3是甲基。
可用常规分离方法如分级再结晶、层析纯化和溶剂提取，分离和纯化用上述生成方法得到的本发明如上通式(I)所示的化合物。
用常规方法，可以将本发明如上通式(I)所示的吡喃葡糖氧基吡唑衍生物转化成其药学上可接受的盐。这些盐的例子包括与无机酸(如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等)的酸加成盐、与有机酸(如甲酸、乙酸、甲磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、丙酸、柠檬酸、琥珀酸、酒石酸、富马酸、丁酸、草酸、丙二酸、马来酸、乳酸、苹果酸、碳酸、谷氨酸、天冬氨酸等)的酸加成盐、和与无机碱(如钠盐、钾盐等)的盐。
本发明以如上通式(I)所示的化合物包括它们与药学上可接受的溶剂如乙醇和水形成的溶剂合物。
本发明以如上通式(I)所示的化合物具有优异的抑制人SGLT2的活性，且特别可用于预防或治疗糖尿病、糖尿病并发症、肥胖等的药物。例如，在如下对人SGLT2活性抑制作用的测试中，本发明的化合物对人SGLT2产生强抑制活性。另一方面，由于WAY-123783对人SGLT2的抑制活性极弱，因此其不能作为人SGLT2的抑制剂而起到足够的作用。
当将本发明的药物组合物用于实际治疗时，所用的各种剂型取决于它们的用途。剂型的例子可以为口服或肠胃外给予的粉末、颗粒、细颗粒、干糖浆、片剂、胶囊、注射剂、溶液、药膏、栓剂、敷膏等。
可以与合适的药用添加剂如赋形剂、崩解剂、结合剂、润滑剂、稀释剂、缓冲剂、等渗剂、抗菌剂、润湿剂、乳化剂、分散剂、稳定剂、助溶剂等混合或用它们稀释或溶解来制备这些药物组合物，并用常规方法配制混合物。
当将本发明的药物组合物用于实际治疗时，按各患者的年龄、性别、体重和病症程度和治疗状况，来决定作为活性成分的如上通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐的剂量，对口服而言每个成年人每天的剂量范围约为0.1-1,000mg，对肠胃外给药而言每个成年人每天的剂量范围约为0.01到300mg，而且每天的剂量可以分成每天若干次的剂量，并适当给予。
实施例用如下参考实施例、实施例和测试实施例进一步详细描述本发明。当对本发明无任何限制。
实施例11，2-二氢-4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3H-吡唑啉-3-酮在4-异丙氧基苯甲醇(0.34g)的四氢呋喃(6ml)溶液中加入三乙胺(0.28ml)和甲磺酰氯(0.16ml)，在室温搅拌此混合物30分钟。过滤除去得到的难溶物。将得到的4-异丙氧基苄基甲磺酸酯的四氢呋喃溶液加到氢化钠(60％，81mg)和乙酰乙酸甲酯(0.20ml)的1，2-二甲氧基乙烷(10ml)悬浮液中，在80℃搅拌此混合物过夜。然后将反应混合物倾倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，用乙醚提取得到的混合物。用盐水洗涤有机层，并用无水硫酸镁干燥。减压下除去溶剂，将残留物溶解于甲苯(5ml)中。在此溶液中加入无水肼(0.19ml)，在80℃搅拌此混合物过夜。减压下除去溶剂，在硅胶上柱层析纯化残留物(洗脱液∶二氯甲烷/甲醇＝10∶1)，得到1，2-二氢-4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3H-吡唑啉-3-酮(95mg)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm1.22(6H，d，J＝6.0Hz)，1.99(3H，s)，3.45(2H，s)，4.40-4.60(1H，m)，6.65-6.80(2H，m)，6.95-7.10(2H，m)
实施例21，2-二氢-5-甲基-4-[(4-丙基苯基)甲基]-3H-吡唑啉-3-酮用与实施例1所述类似的方法制备标题化合物，但用4-丙基苯甲醇替代4-异丙氧基苯甲醇。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm0.75-0.95(3H，m)，1.45-1.65(2H，m)，1.99(3H，s)，2.40-2.55(2H，m)，3.32(2H，s)，6.95-7.10(4H，m)实施例31，2-二氢-4-[(4-异丁基苯基)甲基]-5-甲基-3H-吡唑啉-3-酮用与实施例1所述类似的方法制备标题化合物，但用4-异丁基苯甲醇替代4-异丙氧基苯甲醇。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm0.83(6H，d，J＝6.6Hz)，1.70-1.85(1H，m)，1.99(3H，s)，2.30-2.45(2H，m)，3.50(2H，s)，6.90-7.10(4H，m)实施例41，2-二氢-5-甲基-4-[(4-丙氧基苯基)甲基]-3H-吡唑啉-3-酮用与实施例1所述类似的方法制备标题化合物，但用4-丙氧基苯甲醇替代4-异丙氧基苯甲醇。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm0.95(3H，t，J＝7.4Hz)，1.60-1.75(2H，m)，1.98(3H，s)，3.46(2H，s)，3.75-3.90(2H，m)，6.70-6.85(2H，m)，6.95-7.10(2H，m)实施例54-[(4-乙氧基苯基)甲基]-1，2-二氢-5-甲基-3H-吡唑啉-3-酮用与实施例1所述类似的方法制备标题化合物，但用4-乙氧基苯甲醇替代4-异丙氧基苯甲醇。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm
1.20-1.35(3H，m)，1.98(3H，s)，3.46(2H，s)，3.85-4.05(2H，m)，6.70-6.85(2H，m)，6.95-7.10(2H，m)实施例61，2-二氢-5-甲基-4-[(4-三氟甲基苯基)甲基]-3H-吡唑啉-3-酮用与实施例1所述类似的方法制备标题化合物，但用4-三氟甲基苯甲醇替代4-异丙氧基苯甲醇。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm2.02(3H，s)，3.64(2H，s)，7.30-7.45(2H，m)，7.55-7.70(2H，m)实施例74-[(4-叔-丁基苯基)甲基]-1，2-二氢-5-甲基-3H-吡唑啉-3-酮用与实施例1所述类似的方法制备标题化合物，但用4-叔-丁基苯甲醇替代4-异丙氧基苯甲醇。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm1.24(9H，s)，2.01(3H，s)，3.49(2H，s)，7.00-7.15(2H，m)，7.15-7.30(2H，m)实施例84-[(4-丁氧基苯基)甲基]-1，2-二氢-5-甲基-3H-吡唑啉-3-酮用与实施例1所述类似的方法制备标题化合物，但用4-丁氧基苯甲醇替代4-异丙氧基苯甲醇。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm0.91(3H，t，J＝7.4Hz)，1.30-1.50(2H，m)，1.55-1.75(2H，m)，1.98(3H，s)，3.46(2H，s)，3.80-3.95(2H，m)，6.70-6.85(2H，m)，6.95-7.10(2H，m)实施例91，2-二氢-5-甲基-4-[(4-甲硫基苯基)甲基]-3H-吡唑啉-3-酮用与实施例1所述类似的方法制备标题化合物，但用4-(甲硫基)苯甲醇替代4-异丙氧基苯甲醇。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm1.99(3H，s)，2.42(3H，s)，3.50(2H，s)，7.05-7.20(4H，m)实施例105-乙基-1，2-二氢-4-[(4-甲硫基苯基)甲基]-3H-吡唑啉-3-酮用与实施例1所述类似的方法制备标题化合物，但用4-(甲硫基)苯甲醇替代4-异丙氧基苯甲醇并用3-氧代戊酸甲酯替代乙酰乙酸甲酯。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm1.02(3H，t，J＝7.6Hz)，2.39(2H，q，J＝7.6Hz)，2.42(3H，s)，3.51(2H，s)，7.05-7.20(4H，m)实施例111，2-二氢-4-[(4-异丙基苯基)甲基]-5-甲基-3H-吡唑啉-3-酮在氢化钠(60％，40mg)的1，2-二甲氧基乙烷(1ml)的悬浮液中加入乙酰乙酸甲酯(0.11ml)、4-异丙基苄基氯(0.17g)和催化量的碘化钠，在80℃搅拌此混合物过夜。将反应混合物倾倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，用乙醚提取得到的混合物。用盐水洗涤有机层，并用无水硫酸镁干燥。减压下除去溶剂，将残留物溶解于甲苯(1ml)中。在此溶液中加入无水肼(0.094ml)，在80℃搅拌此混合物过夜。减压下除去溶剂，在硅胶上柱层析纯化残留物(洗脱液二氯甲烷/甲醇＝10∶1)，得到1，2-二氢-4-[(4-异丙基苯基)甲基]-5-甲基-3H-吡唑啉-3-酮(0.12g)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm1.02(3H，t，J＝7.6Hz)，2.39(2H，q，J＝7.6Hz)，2.42(3H，s)，3.51(2H，s)，7.05-7.20(4H，m)实施例124-[(4-乙基苯基)甲基]-1，2-二氢-5-甲基-3H-吡唑啉-3-酮用与实施例11所述类似的方法制备标题化合物，但用4-乙基苄基氯替代4-异丙基苄基氯。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm
1.13(3H，t，J＝7.6Hz)，2.00(3H，s)，2.45-2.60(2H，m)，3.49(2H，s)，7.00-7.15(4H，m)实施例131，2-二氢-5-甲基-4-[(4-甲基苯基)甲基]-3H-吡唑啉-3-酮用与实施例11所述类似的方法制备标题化合物，但用4-甲基苄基溴替代4-异丙基苄基氯。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm1.98(3H，s)，2.23(3H，s)，3.48(2H，s)，6.95-7.10(4H，m)参考实施例14-苄基-1，2-二氢-5-三氟甲基-3H-吡唑啉-3-酮用与实施例11所述类似的方法制备标题化合物，但用三氟乙酰乙酸替代乙酰乙酸甲酯并用苄基溴替代4-异丙基苄基氯。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm3.73(2H，s)，7.05-7.35(5H，m)，12.50-13.10(1H，brs)实施例141，2-二氢-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-3H-吡唑啉-3-酮用与实施例11所述类似的方法制备标题化合物，但用4-甲氧基苄基溴替代4-异丙基苄基氯。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm1.99(3H，s)，3.47(2H，s)，3.69(3H，s)，6.75-6.85(2H，m)，7.00-7.10(2H，m)，8.70-11.70(2H，br)参考实施例24-苄基-1，2-二氢-5-甲基-3H-吡唑啉-3-酮用与实施例11所述类似的方法制备标题化合物，但用苄基溴替代4-异丙基苄基氯。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm2.00(3H，s)，3.54(2H，s)，7.05-7.30(5H，s)实施例154-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑在1，2-二氢-4-[(4-异丙氧基-苯基)甲基]-5-甲基-3H-吡唑啉-3-酮(46mg)、乙酰溴代-α-D-葡萄糖(99mg)和4A分子筛的四氢呋喃(3ml)悬浮液中加入碳酸银，将此混合物在65℃下避光搅拌过夜。然后在氨丙基硅胶上柱层析纯化此反应混合物(洗脱液四氢呋喃)。在硅胶上进行制备型薄层层析进一步纯化(显影剂乙酸乙酯∶己烷＝2/1)，得到4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑(42mg)。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δppm1.25-1.35(6H，m)，1.88(3H，s)，2.01(3H，s)，2.03(3H，s)，2.05(3H，s)，2.10(3H，s)，3.45-3.65(2H，m)，3.80-3.90(1H，m)，4.13(1H，dd，J＝2.3，12.4Hz)，4.31(1H，dd，J＝4.0，12.4Hz)，4.40-4.55(1H，m)，5.15-5.35(3H，m)，5.50-5.60(1H，m)，6.70-6.80(2H，m)，6.95-7.05(2H，m)实施例165-甲基-4-[(4-丙基苯基)甲基]-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑用与实施例15所述类似的方法制备标题化合物，但用1，2-二氢-5-甲基-4-[(4-丙基苯基)甲基]-3H-吡唑啉-3-酮替代1，2-二氢-4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3H-吡唑啉-3-酮。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δppm0.91(3H，t，J＝7.3Hz)，1.50-1.65(2H，m)，1.86(3H，s)，2.01(3H，s)，2.03(3H，s)，2.05(3H，s)，2.10(3H，s)，2.45-2.55(2H，m)，3.55(1H，d，J＝15.8Hz)，3.63(1H，d，J＝15.8Hz)，3.80-3.90(1H，m)，4.13(1H，dd，J＝2.3，12.4Hz)，4.30(1H，dd，J＝3.9，12.4Hz)，5.15-5.35(3H，m)，5.50-5.60(1H，m)，7.00-7.20(4H，m)
实施例174-[(4-异丁基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑用与实施例15所述类似的方法制备标题化合物，但用1，2-二氢-4-[(4-异丁基苯基)甲基]-5-甲基-3H-吡唑啉-3-酮替代1，2-二氢-4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3H-吡唑啉-3-酮。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δppm0.87(6H，d，J＝6.6Hz)，1.70-1.85(1H，m)，1.87(3H，s)，2.01(3H，s)，2.03(3H，s)，2.06(3H，s)，2.10(3H，s)，2.40(2H，d，J＝7.2Hz)，3.56(1H，d，J＝15.8Hz)，3.63(1H，d，J＝15.8Hz)，3.80-3.90(1H，m)，4.14(1H，dd，J＝2.3，12.4Hz)，4.31(1H，dd，J＝4.0，12.4Hz)，5.15-5.35(3H，m)，5.50-5.60(1H，m)，6.95-7.10(4H，m)实施例185-甲基-4-[(4-丙氧基苯基)甲基]-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑用与实施例15所述类似的方法制备标题化合物，但用1，2-二氢-5-甲基-4-[(4-丙氧基苯基)甲基]-3H-吡唑啉-3-酮替代1，2-二氢-4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3H-吡唑啉-3-酮。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δppm1.01(3H，t，J＝7.4Hz)，1.70-1.85(2H，m)，1.89(3H，s)，2.01(3H，s)，2.03(3H，s)，2.06(3H，s)，2.10(3H，s)，3.53(1H，d，J＝15.7Hz)，3.59(1H，d，J＝15.7Hz)，3.80-3.95(3H，m)，4.14(1H，dd，J＝2.3，12.4Hz)，4.31(1H，dd，J＝4.0，12.4Hz)，5.15-5.35(3H，m)，5.50-5.60(1H，m)，6.70-6.80(2H，m)，6.95-7.10(2H，m)实施例194-[(4-乙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑用与实施例15所述类似的方法制备标题化合物，但用4-[(4-乙氧基苯基)甲基]-1，2-二氢-5-甲基-3H-吡唑啉-3-酮替代1，2-二氢-4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3H-吡唑啉-3-酮。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δppm1.38(3H，t，J＝7.0Hz)，1.89(3H，s)，2.01(3H，s)，2.03(3H，s)，2.06(3H，s)，2.10(3H，s)，3.53(1H，d，J＝15.8Hz)，3.59(1H，d，J＝15.8Hz)，3.80-3.90(1H，m)，3.98(2H，q，J＝7.0Hz)，4.13(1H，dd，J＝2.3，12.4Hz)，4.31(1H，dd，J＝4.0，12.4)，5.15-5.30(3H，m)，5.50-5.60(1H，m)，6.70-6.80(2H，m)，6.95-7.10(2H，m)实施例205-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-三氟甲基苯基)甲基]-1H-吡唑用与实施例1 5所述类似的方法制备标题化合物，但用1，2-二氢-5-甲基-4-[(4-三氟甲基苯基)甲基]-3H-吡唑啉-3-酮替代1，2-二氢-4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3H-吡唑啉-3-酮。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δppm1.85(3H，s)，2.01(3H，s)，2.03(3H，s)，2.06(3H，s)，2.14(3H，s)，3.65(1H，d，J＝15.9Hz)，3.71(1H，d，J＝15.9Hz)，3.80-3.90(1H，m)，4.14(1H，dd，J＝2.4，12.4Hz)，4.31(1H，dd，J＝4.0，12.4Hz)，5.15-5.40(3H，m)，5.55-5.65(1H，m)，7.20-7.30(2H，m)，7.45-7.55(2H，m)实施例214-[(4-叔-丁基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑用与实施例15所述类似的方法制备标题化合物，但用4-[(4-叔-丁基苯基)甲基]-1，2-二氢-5-甲基-3H-吡唑啉-3-酮替代1，2-二氢-4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3H-吡唑啉-3-酮。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δppm1.27(9H，s)，1.84(3H，s)，2.01(3H，s)，2.03(3H，s)，2.06(3H，s)，2.14(3H，s)，3.56(1H，d，J＝15.8Hz)，3.64(1H，d，J＝15.8Hz)，3.80-3.90(1H，m)，4.13(1H，dd，J＝2.3，12.4Hz)，4.31(1H，dd，J＝4.0，12.4Hz)，5.15-5.30(3H，m)，5.50-5.60(1H，m)，7.00-7.10(2H，m)，7.20-7.30(2H，m)实施例224-[(4-丁氧基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑用与实施例15所述类似的方法制备标题化合物，但用4-[(4-丁氧基苯基)甲基]-1，2-二氢-5-甲基-3H-吡唑啉-3-酮替代1，2-二氢-4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3H-吡唑啉-3-酮。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δppm0.96(3H，t，J＝7.4Hz)，1.40-1.55(2H，m)，1.65-1.80(2H，m)，1.88(3H，s)，2.01(3H，s)，2.03(3H，s)，2.06(3H，s)，2.10(3H，s)，3.52(1H，d，J＝15.8Hz)，3.59(1H，d，J＝15.8Hz)，3.80-3.90(1H，m)，3.91(2H，t，J＝6.5Hz)，4，13(1H，dd，J＝2.3，12.4Hz)，4.31(1H，dd，J＝4.0，12.4Hz)，5.15-5.30(3H，m)，5.50-5.60(1H，m)，6.70-6.80(2H，m)，6.95-7.10(2H，m)实施例235-甲基-4-[(4-甲硫基苯基)甲基]-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑用与实施例15所述类似的方法制备标题化合物，但用1，2-二氢-5-甲基-4-[(4-甲硫基苯基)甲基]-3H-吡唑啉-3-酮替代1，2-二氢-4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3H-吡唑啉-3-酮。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δppm1.88(3H，s)，2.01(3H，s)，2.03(3H，s)，2.07(3H，s)，2.12(3H，s)，2.44(3H，s)，3.50-3.65(2H，m)，3.80-3.90(1H，m)，4.13(1H，dd，J＝2.4，12.4Hz)，4.31(1H，dd，J＝4.1，12.4Hz)，5.15-5.30(3H，m)，5.55-5.65(1H，m)，7.00-7.10(2H，m)，7.10-7.20(2H，m)，8.65-8.85(1H，brs)实施例245-乙基-4-[(4-甲硫基苯基)甲基]-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑用与实施例15所述类似的方法制备标题化合物，但用5-乙基-1，2-二氢-4-[(4-甲硫基苯基)甲基]-3H-吡唑啉-3-酮替代1，2-二氢-4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3H-吡唑啉-3-酮。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δppm1.13(3H，t，J＝7.6Hz)，1.88(3H，s)，2.01(3H，s)，2.03(3H，s)，2.06(3H，s)，2.44(3H，s)，2.45-2.55(2H，m)，3.50-3.70(2H，m)，3.80-3.90(1H，m)，4.05-4.20(1H，m)，4.31(1H，dd，J＝4.0，12.4Hz)，5.15-5.35(3H，m)，5.55-5.65(1H，m)，7.00-7.10(2H，m)，7.10-7.20(2H，m)，8.80-9.20(1H，brs)实施例254-[(4-异丙基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑用与实施例15所述类似的方法制备标题化合物，但用1，2-二氢-4-[(4-异丙基苯基)甲基]-5-甲基-3H-吡唑啉-3-酮替代1，2-二氢-4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3H-吡唑啉-3-酮。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δppm1.20(6H，d，J＝6.9Hz)，1.85(3H，s)，2.01(3H，s)，2.03(3H，s)，2.06(3H，s)，2.13(3H，s)，2.75-2.90(1H，m)，3.56(1H，d，J＝15.8Hz)，3.63(1H，d，J＝15.8Hz)，3.80-3.90(1H，m)，4.05-4.20(1H，m)，4.31(1H，dd，J＝4.0，12.4Hz)，5.15-5.35(3H，m)，5.50-5.60(1H，m)，7.00-7.15(4H，m)，8.70-9.30(1H，brs)实施例264-[(4-甲硫基苯基)甲基]-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-5-三氟甲基-1H-吡唑在1，2-二氢-4-[4-甲硫基苯基)-甲基]-5-三氟甲基-3H-吡唑啉-3-酮(2.0g)的乙腈(100ml)溶液中加入乙酰基溴代-α-D-葡萄糖(3.1g)和碳酸钾(1.1g)，室温搅拌此混合物过夜。在此反应混合物中加入水，用乙酸乙酯提取得到的混合物。用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤有机层，并用无水硫酸镁干燥。减压下除去溶剂，在硅胶上柱层析纯化残留物(洗脱液己烷/乙酸乙酯＝1/1)，得到4-[(4-甲硫基苯基)甲基]-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-5-三氟甲基-1H-吡唑(2.0g)。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δppm1.91(3H，s)，2.03(3H，s)，2.04(3H，s)，2.09(3H，s)，2.45(3H，s)，3.73(2H，s)，3.75-3.90(1H，m)，4.15-4.35(2H，m)，5.15-5.65(4H，m)，7.00-7.20(4H，m)实施例274-苄基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-5-三氟甲基-1H-吡唑用与实施例26所述类似的方法制备标题化合物，但用4-苄基-1，2-二氢-5-三氟甲基-3H-吡唑啉-3-酮替代1，2-二氢-4-[(4-甲硫基苯基)甲基]-5-三氟甲基-3H-吡唑啉-3-酮。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δppm1.89(3H，s)，2.02(3H，s)，2.04(3H，s)，2.08(3H，s)，3.70-3.90(3H，m)，4.15-4.30(2H，m)，5.10-5.50(4H，m)，7.10-7.30(5H，m)实施例284-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-5-三氟甲基-1H-吡唑用与实施例26所述类似的方法制备标题化合物，但用1，2-二氢-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-三氟甲基-3H-吡唑啉-3-酮替代1，2-二氢-4-[(4-甲硫基苯基)甲基]-5-三氟甲基-3H-吡唑啉-3-酮。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.93(3H，s)，2.03(3H，s)，2.05(3H，s)，2.09(3H，s)，3.65-3.75(2H，m)，3.77(3H，s)，3.75-3.90(1H，m)，4.15-4.35(2H，m)，5.10-5.45(4H，m)，6.75-6.85(2H，m)，7.00-7.15(2H，m)实施例294-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑用与实施例26所述类似的方法制备标题化合物，但用1，2-二氢-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-3H-吡唑啉-3-酮替代1，2-二氢-4-[(4-甲硫基苯基)甲基]-5-三氟甲基-3H-吡唑啉-3-酮。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.89(3H，s)，2.02(3H，s)，2.03(3H，s)，2.05(3H，s)，2.10(3H，s)，3.45-3.65(2H，m)，3.76(3H，s)，3.80-3.90(1H，m)，4.11(1H，dd，J＝2.2，12.4Hz)，4.30(1H，dd，J＝4.0，12.4Hz)，5.15-5.35(3H，m)，5.50-5.60(1H，m)，6.70-6.85(2H，m)，7.00-7.10(2H，m)实施例304-苄基-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑用与实施例26所述类似的方法制备标题化合物，但用4-苄基-1，2-二氢-5-甲基-3H-吡唑啉-3-酮替代1，2-二氢-4-[(4-甲硫基苯基)甲基]-5-三氟甲基-3H-吡唑啉-3-酮。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.86(3H，s)，2.01(3H，s)，2.03(3H，s)，2.06(3H，s)，2.11(3H，s)，3.59(1H，d，J＝15.8Hz)，3.66(1H，d，J＝15.8Hz)，3.80-3.90(1H，m)，4.11(1H，dd，J＝2.3，12.4Hz)，4.30(1H，dd，J＝4.0，12.4Hz)，5.15-5.30(3H，m)，5.50-5.65(1H，m)，7.05-7.30(5H，m)，8.75-9.55(1H，brs)实施例314-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1，5-二甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖氧基)吡唑75℃，搅拌4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑(18mg)、碳酸钾(14mg)和碘代甲烷(4.7mg)的乙腈(2ml)悬浮液过夜。用Celite过滤此反应混合物，减压下除去滤液中的溶剂。用制备型薄层层析纯化残留物(展开剂苯/丙酮＝2/1)，得到4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1，5-二甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖氧基)吡唑(4mg)。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δppm1.90(3H，s)，2.01(3H，s)，2.03(3H，s)，2.06(3H，s)，2.07(3H，s)，3.45-3.60(2H，m)，3.60(3H，s)，3.76(3H，s)，3.80-3.90(1H，m)，4.13(1H，dd，J＝2.4，12.4Hz)，4.29(1H，dd，J＝4.1，12.4Hz)，5.15-5.30(3H，m)，5.50-5.60(1H，m)，6.70-6.80(2H，m)，7.00-7.10(2H，m)实施例321-甲基-4-[(4-甲硫基苯基)甲基]-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-5-三氟甲基吡唑75℃，搅拌4-[(4-甲硫基苯基)甲基]-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-5-三氟甲基-1H-吡唑(30mg)、碳酸钾(8.0mg)和碘代甲烷(8.2mg)的乙腈(1ml)悬浮液过夜。用Celite过滤此反应混合物，减压下除去滤液中的溶剂。用预备型薄层层析纯化残留物(显影剂二氯甲烷/乙酸乙酯＝5/1)，得到1-甲基-4-[(4-甲硫基苯基)甲基]-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-5-三氟甲基吡唑(13mg)。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δppm1.89(3H，s)，2.02(3H，s)，2.04(3H，s)，2.07(3H，s)，2.44(3H，s)，3.65-3.95(6H，m)，4.14(1H，dd，J＝2.3，12.4Hz)，4.29(1H，dd，J＝4.3，12.4Hz)，5.15-5.35(3H，m)，5.50-5.65(1H，m)，7.00-7.20(4H，m)实施例331-乙基-4-[(4-甲硫基苯基)甲基]-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-5-三氟甲基吡唑用与实施例32所述类似的方法制备标题化合物，但用碘乙烷替代碘代甲烷。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δppm1.40(3H，t，J＝7.2Hz)，1.90(3H，s)，2.02(3H，s)，2.04(3H，s)，2.06(3H，s)，2.44(3H，s)，3.72(2H，s)，3.80-3.90(1H，m)，4.05-4.20(3H，m)，4.27(1H，dd，J＝4.5，12.4Hz)，5.10-5.35(3H，m)，5.55-5.65(1H，m)，7.00-7.10(2H，m)，7.10-7.20(2H，m)实施例344-[(4-甲硫基苯基)甲基]-1-丙基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-5-三氟甲基吡唑用与实施例32所述类似的方法制备标题化合物，但用碘丙烷替代碘代甲烷。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δppm0.92(3H，t，J＝7.4Hz)，1.75-1.90(2H，m)，1.89(3H，s)，2.02(3H，s)，2.04(3H，s)，2.06(3H，s)，2.44(3H，s)，3.72(2H，s)，3.80-3.90(1H，m)，3.90-4.05(2H，m)，4.12(1H，dd，J＝2.3，12.4Hz)，4.27(1H，dd，J＝4.5，12.4Hz)，5.10-5.35(3H，m)，5.55-5.65(1H，m)，7.00-7.10(2H，m)，7.10-7.20(2H，m)实施例353-(β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑在4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑(61mg)的乙醇(3ml)溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(0.53ml)，室温搅拌此混合物2小时。减压下除去溶剂，用ODS上的固相提取纯化残留物(洗液蒸馏水，洗脱液甲醇)，得到3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑(39mg)。
1H-NMR(500MHz，CD3OD)δppm1.26(6H，d，J＝5.9Hz)，2.05(3H，s)，3.25-3.45(4H，m)，3.55-3.75(3H，m)，3.75-3.90(1H，m)，4.45-4.60(1H，m)，5.00-5.10(1H，m)，6.70-6.80(2H，m)，7.00-7.15(2H，m)实施例363-(β-D-吡喃葡糖氧基)-5-甲基-4-[(4-丙基苯基)甲基]-1H-吡唑用与实施例35所述类似的方法制备标题化合物，但用5-甲基-4-[(4-丙基苯基)甲基]-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑替代4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑。
1H-NMR(500MHz，CD3OD)δppm0.91(3H，t，J＝7.5Hz)，1.50-1.65(2H，m)，2.05(3H，s)，2.45-2.60(2H，m)，3.25-3.45(4H，m)，3.55-3.75(3H，m)，3.83(1H，d，J＝11.9Hz)，5.00-5.10(1H，m)，7.00-7.15(4H，m)实施例373-(β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-异丁基苯基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑用与实施例35所述类似的方法制备标题化合物，但用4-[(4-异丁基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑替代4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑。
1H-NMR(500MHz，CD3OD)δppm0.87(6H，d，J＝6.6Hz)，1.70-1.90(1H，m)，2.04(3H，s)，2.41(2H，d，J＝7.1Hz)，3.25-3.45(4H，m)，3.55-3.90(4H，m)，5.00-5.10(1H，m)，6.95-7.15(4H，m)实施例383-(β-D-吡喃葡糖氧基)-5-甲基-4-[(4-丙氧基苯基)甲基]-1H-吡唑用与实施例35所述类似的方法制备标题化合物，但用5-甲基-4-[(4-丙氧基苯基)甲基]-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑替代4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑。
1H-NMR(500MHz，CD3OD)δppm1.02(3H，t，J＝7.4Hz)，1.65-1.80(2H，m)，2.05(3H，s)，3.25-3.45(4H，m)，3.60-3.75(3H，m)，3.80-3.90(3H，m)，5.00-5.10(1H，m)，6.70-6.85(2H，m)，7.05-7.15(2H，m)实施例394-[(4-乙氧基苯基)甲基]-3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-5-甲基-1H-吡唑用与实施例35所述类似的方法制备标题化合物，但用4-[(4-乙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑替代4-[(4-异丙基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑。
1H-NMR(500MHz，CD3OD)δppm1.34(3H，t，J＝7.0Hz)，2.05(3H，s)，3.25-3.45(4H，m)，3.60-3.75(3H，m)，3.80-3.90(1H，m)，3.97(2H，q，J＝7.0Hz)，5.00-5.10(1H，m)，6.70-6.85(2H，m)，7.05-7.15(2H，m)实施例403-(β-D-吡喃葡糖氧基)-5-甲基-4-[(4-三氟甲基苯基)甲基]-1H-吡唑用与实施例35所述类似的方法制备标题化合物，但用5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-三氟甲基苯基)甲基]-1H-吡唑替代4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑。
1H-NMR(500MHz，CD3OD)δppm2.08(3H，s)，3.20-3.40(4H，m)，3.67(1H，dd，J＝5.0，11.9Hz)，3.75-3.90(3H，m)，5.00-5.10(1H，m)，7.30-7.45(2H，m)，7.45-7.60(2H，m)实施例414-[(4-叔-丁基苯基)甲基]-3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-5-甲基-1H-吡唑用与实施例35所述类似的方法制备标题化合物，但用4-[(4-叔-丁基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑替代4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑。
1H-NMR(500MHz，CD3OD)δppm1.28(9H，s)，2.06(3H，s)，3.25-3.45(4H，m)，3.60-3.90(4H，m)，5.00-5.10(1H，m)，7.05-7.15(2H，m)，7.20-7.30(2H，m)实施例424-[(4-丁氧基苯基)甲基]-3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-5-甲基-1H-吡唑用与实施例35所述类似的方法制备标题化合物，但用4-[(4-丁氧基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑替代4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑。
1H-NMR(500MHz，CD3OD)δppm0.97(3H，t，J＝7.4Hz)，1.40-1.55(2H，m)，1.65-1.80(2H，m)，2.05(3H，s)，3.30-3.45(4H，m)，3.60-3.75(3H，m)，3.83(1H，d，J＝12.0Hz)，3.91(2H，t，J＝6.4Hz)，5.00-5.10(1H，m)，6.70-6.85(2H，m)，7.05-7.15(2H，m)实施例433-(β-D-吡喃葡糖氧基)-5-甲基-4-[(4-甲硫基苯基)甲基]-1H-吡唑用与实施例35所述类似的方法制备标题化合物，但用5-甲基-4-[(4-甲硫基苯基)甲基]-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑替代4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑。
1H-NMR(500MHz，CD3OD)δppm2.06(3H，s)，2.42(3H，s)，3.20-3.45(4H，m)，3.55-3.75(3H，m)，3.80-3.90(1H，m)，5.00-5.10(1H，m)，7.05-7.20(4H，m)实施例445-乙基-3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-甲硫基苯基)甲基]-1H-吡唑用与实施例35所述类似的方法制备标题化合物，但用5-乙基-4-[(4-甲硫基苯基)甲基]-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑替代4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑。
1H-NMR(500MHz，CD3OD)δppm1.06(3H，t，J＝7.6Hz)，2.42(3H，s)，2.47(2H，q，J＝7.6Hz)，3.25-3.45(4H，m)，3.60-3.80(3H，m)，3.80-3.90(1H，m)，5.00-5.10(1H，m)，7.10-7.20(4H，m)实施例453-(β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-异丙基苯基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑用与实施例35所述类似的方法制备标题化合物，但用4-[(4-异丙基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑替代4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑。
1H-NMR(500MHz，CD3OD)δppm1.20(6H，d，J＝6.9Hz)，2.05(3H，s)，2.75-2.90(1H，m)，3.25-3.45(4H，m)，3.55-3.90(4H，m)，5.00-5.10(1H，m)，7.00-7.15(4H，m)实施例463-(β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-甲硫基苯基)甲基]-5-三氟甲基-1H-吡唑用与实施例35所述类似的方法制备标题化合物，但用4-[(4-甲硫基苯基)甲基]-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-5-三氟甲基-1H-吡唑替代4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑。
1H-NMR(500MHz，CD3OD)δppm2.42(3H，s)，3.25-3.50(4H，m)，3.69(1H，dd，J＝4.9，12.0Hz)，3.75-3.90(3H，m)，4.90-5.10(1H，m)，7.10-7.20(4H，m)实施例474-苄基-3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-5-三氟甲基-1H-吡唑用与实施例35所述类似的方法制备标题化合物，但用4-苄基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-5-三氟甲基-1H-吡唑替代4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑。
1H-NMR(500MHz，CD3OD)δppm3.25-3.45(4H，m)，3.67(1H，dd，J＝5.3，12.0Hz)，3.80-3.95(3H，m)，4.97(1H，d，J＝7.4Hz)，7.05-7.25(5H，m)实施例483-(β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-三氟甲基-1H-吡唑用与实施例35所述类似的方法制备标题化合物，但用4-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-5-三氟甲基-1H-吡唑替代4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑。
1H-NMR(500MHz，CD3OD)δppm3.25-3.45(4H，m)，3.67(1H，d，J＝5.4，12.1Hz)，3.73(3H，s)，3.75-3.90(3H，m)，4.90-5.00(1H，m)，6.70-6.85(2H，m)，7.05-7.15(2H，m)实施例493-(β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑用与实施例35所述类似的方法制备标题化合物，但用4-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑替代4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑。
1H-NMR(500MHz，CD3OD)δppm2.04(3H，s)，3.25-3.45(4H，m)，3.55-3.75(3H，m)，3.73(3H，s)，3.80-3.90(1H，m)，5.00-5.10(1H，m)，6.75-6.85(2H，m)，7.05-7.15(2H，m)实施例504-苄基-3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-5-甲基-1H-吡唑用与实施例35所述类似的方法制备标题化合物，但用4-苄基-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑替代4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑。
1H-NMR(500MHz，CD3OD)δppm2.05(3H，s)，3.25-3.45(4H，m)，3.60-3.90(4H，m)，5.00-5.10(1H，m)，7.05-7.25(5H，m)实施例513-(β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1，5-二甲基吡唑用与实施例35所述类似的方法制备标题化合物，但用4-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-1，5-二甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖氧基)吡唑替代4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑。
1H-NMR(500MHz，CD3OD)δppm2.06(3H，s)，3.25-3.45(4H，m)，3.55-3.70(6H，m)，3.73(3H，s)，3.75-3.90(1H，m)，5.00-5.10(1H，m)，6.70-6.80(2H，m)，7.05-7.15(2H，m)实施例523-(β-D-吡喃葡糖氧基)-1-甲基-4-[(4-甲硫基苯基)甲基]-5-三氟甲基吡唑用与实施例35所述类似的方法制备标题化合物，但用1-甲基-4-[(4-甲硫基苯基)-甲基]-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-5-三氟甲基吡唑替代4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑。
1H-NMR(500MHz，CD3OD)δppm2.42(3H，s)，3.30-3.50(4H，m)，3.69(1H，dd，J＝4.7，12.0Hz)，3.75-3.90(6H，m)，5.25-5.35(1H，m)，7.05-7.20(4H，m)实施例531-乙基-3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-甲硫基苯基)甲基]-5-三氟甲基吡唑用与实施例35所述类似的方法制备标题化合物，但用1-乙基-4-[(4-甲硫基苯基)甲基]-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-5-三氟甲基吡唑替代4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑。
1H-NMR(500MHz，CD3OD)δppm1.38(3H，t，J＝7.1Hz)，2.42(3H，s)，3.30-3.50(4H，m)，3.60-3.75(1H，m)，3.75-3.90(1H，m)，4.14(2H，q，J＝7.1Hz)，5.25-5.35(1H，m)，7.05-7.20(4H，m)实施例543-(β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-甲硫基苯基)甲基]-1-丙基-5-三氟甲基吡唑用与实施例35所述类似的方法制备标题化合物，但用4-[(4-甲硫基苯基)甲基]-1-丙基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-5-三氟甲基吡唑替代4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑。
1H-NMR(500MHz，CD3OD)δppm
0.90(3H，t，J＝7.4Hz)，1.75-1.90(2H，m)，2.42(3H，s)，3.30-3.50(4H，m)，3.69(1H，dd，J＝4.9，12.0Hz)，3.75-3.90(3H，m)，4.00-4.10(2H，m)，5.25-5.35(1H，m)，7.05-7.20(4H，m)实施例553-(β-D-吡喃葡糖氧基)-5-甲基-4-[(4-甲基苯基)甲基]-1H-吡唑以与实施例15所述类似的方法制备5-甲基-4-[(4-甲基苯基)甲基]-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑，但其中用1，2-二氢-5-甲基-4-[(4-甲基苯基)甲基]-3H-吡唑啉-酮替代1，2-二氢-4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3H-吡唑啉-3-酮。然后，以与实施例35所述类似的方法制备标题化合物，但用5-甲基-4-[(4-甲基苯基)甲基]-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑替代4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑。
1H-NMR(500MHz，CD3OD)δppm2.04(3H，s)，2.26(3H，s)，3.25-3.45(4H，m)，3.55-3.90(4H，m)，5.00-5.10(1H，m)，6.95-7.15(4H，m)实施例564-[(4-乙基苯基)甲基]-3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-5-甲基-1H-吡唑以与实施例15所述类似的方法制备4-[(4-乙基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑，但其中用4-[(4-乙基苯基)甲基]-1，2-二氢-5-甲基-3H-吡唑啉-酮替代1，2-二氢-4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3H-吡唑啉-3-酮。然后，以与实施例35所述类似的方法制备标题化合物，但用4-[(4-乙基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑替代4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑。
1H-NMR(500MHz，CD3OD)δppm1.18(3H，t，J＝7.6Hz)，2.04(3H，s)，2.57(2H，q，J＝7.6Hz)，3.25-3.45(4H，m)，3.55-3.90(4H，m)，5.00-5.10(1H，m)，6.95-7.20(4H，m)
实施例573-(β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-甲基苯基)甲基]-5-三氟甲基-1H-吡唑以与实施例26所述类似的方法制备4-[(4-甲基苯基)甲基]-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-吡喃葡糖氧基)-5-三氟甲基-1H-吡唑，但其中用1，2-二氢-4-[(4-甲基苯基)甲基]-5-三氟甲基-3H-吡唑啉-酮替代1，2-二氢-4-[(4-甲硫基苯基)甲基]-5-三氟甲基-3H-吡唑啉-3-酮。然后，以与实施例35所述类似的方法制备标题化合物，但用4-[(4-甲基苯基)甲基]-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-5-三氟甲基-1H-吡唑替代4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑。
1H-NMR(500MHz，CD3OD)δppm2.25(3H，s)，3.20-3.45(4H，m)，3.55-3.70(1H，m)，3.70-3.90(3H，m)，4.80-4.95(1H，m)，6.90-7.15(4H，m)实施例584-[(4-乙基苯基)甲基]-3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-5-三氟甲基-1H-吡唑以与实施例26所述类似的方法制备4-[(4-乙基苯基)甲基]-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-吡喃葡糖氧基)-5-三氟甲基-1H-吡唑，但其中用4-[(4-乙基苯基)甲基]-1，2-二氢-5-三氟甲基-3H-吡唑啉-酮替代1，2-二氢-4-[(4-甲硫基苯基)甲基]-5-三氟甲基-3H-吡唑啉-3-酮。然后，以与实施例35所述类似的方法制备标题化合物，但用4-[(4-乙基苯基)甲基]-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-5-三氟甲基-1H-吡唑替代4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑。
1H-NMR(500MHz，CD3OD)δppm1.18(3H，t，J＝7.6Hz)，2.50-2.60(2H，m)，3.15-3.40(4H，m)，3.55-3.65(1H，m)，3.70-3.90(3H，m)，4.80-4.95(1H，m)，6.95-7.15(4H，m)实施例593-(β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-异丙基苯基)甲基]-5-三氟甲基-1H-吡唑以与实施例26所述类似的方法制备4-[(4-异丙基苯基)甲基]-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-吡喃葡糖氧基)-5-三氟甲基-1H-吡唑，但其中用1，2-二氢-4-[(4-异丙基苯基)甲基]-5-三氟甲基-3H-吡唑啉-酮替代1，2-二氢-4-[(4-甲硫基苯基)甲基]-5-三氟甲基-3H-吡唑啉-3-酮。然后，以与实施例35所述类似的方法制备标题化合物，但用4-[(4-异丙基苯基)甲基]-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-5-三氟甲基-1H-吡唑替代4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑。
1H-NMR(500MHz，CD3OD)δppm1.20(6H，d，J＝6.9Hz)，2.75-2.85(1H，m)，3.15-3.40(4H，m)，3.55-3.65(1H，m)，3.70-3.90(3H，m)，4.80-4.95(1H，m)，7.00-7.15(4H，m)实施例604-[(4-氯苯基)甲基]-3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-5-三氟甲基-1H-吡唑以与实施例26所述类似的方法制备4-[(4-氯苯基)甲基]-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-吡喃葡糖氧基)-5-三氟甲基-1H-吡唑，但其中用4-[(4-氯苯基)甲基]-1，2-二氢-5-三氟甲基-3H-吡唑啉-酮替代1，2-二氢-4-[(4-甲硫基苯基)甲基]-5-三氟甲基-3H-吡唑啉-3-酮。然后，以与实施例35所述类似的方法制备标题化合物，但用4-[(4-氯苯基)甲基]-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-5-三氟甲基-1H-吡唑替代4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑。
1H-NMR(500MHz，CD3OD)δppm3.20-3.40(4H，m)，3.55-3.70(1H，m)，3.75-3.90(3H，m)，4.80-4.95(1H，m)，7.10-7.25(4H，m)实施例613-(β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-1H-丙基吡唑50℃，在3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑(50mg)和碳酸铯(0.20g)的N，N-二甲基甲酰胺(1ml)的悬浮液中加入碘丙烷(0.036ml)，搅拌此混合物过夜。在此反应混合物中加入水，在ODS上固相提取纯化此得到的混合物(洗液蒸馏水，洗脱液甲醇)。在硅胶上柱层析纯化得到的半纯化的物质(洗脱液二氯甲烷/甲醇＝8/1)，得到3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-1H-丙基吡唑(28mg)。
1H-NMR(500MHz，CD3OD)δppm0.87(3H，t，J＝7.4Hz)，1.26(6H，d，J＝6.0Hz)，1.65-1.80(2H，m)，2.07(3H，s)，3.25-3.45(4H，m)，3.55-3.75(3H，m)，3.75-3.95(3H，m)，4.40-4.60(1H，m)，5.00-5.10(1H，m)，6.70-6.80(2H，m)，7.00-7.10(2H，m)实施例621-乙基-3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-异丙基苯基)甲基]-5-甲基吡唑以与实施例61所述类似的方法制备标题化合物，但用碘乙烷替代碘丙烷。
1H-NMR(500MHz，CD3OD)δppm1.26(6H，d，J＝6.0Hz)，1.29(3H，t，J＝7.2Hz)，2.08(3H，s)，3.25-3.45(4H，m)，3.55-3.75(3H，m)，3.75-3.90(1H，m)，3.96(2H，q，J＝7.2Hz)，4.40-4.60(1H，m)，5.00-5.10(1H，m)，6.70-6.80(2H，m)，7.00-7.10(2H，m)实施例631-乙基-3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基吡唑以与实施例61所述类似的方法制备标题化合物，但用3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑替代3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑，并用碘乙烷替代碘丙烷。
1H-NMR(500MHz，CD3OD)δppm1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，2.07(3H，s)，3.20-3.45(4H，m)，3.55-3.75(6H，m)，3.82(1H，dd，J＝2.0，12.0Hz)，3.90-4.05(2H，m)，5.00-5.10(1H，m)，6.70-6.85(2H，m)，7.05-7.15(2H，m)实施例643-(β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-1-丙基吡唑以与实施例61所述类似的方法制备标题化合物，但用3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑替代3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑。
1H-NMR(500MHz，CD3OD)δppm0.87(3H，t，J＝7.5Hz)，1.65-1.80(2H，m)，2.07(3H，s)，3.35-3.45(4H，m)，3.60-3.75(3H，m)，3.73(3H，s)，3.75-3.85(1H，m)，3.85-3.95(2H，m)，5.00-5.10(1H，m)，6.70-6.85(2H，m)，7.00-7.15(2H，m)实施例651-乙基-4-[(4-乙氧基苯基)甲基]-3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-5-甲基吡唑以与实施例61所述类似的方法制备标题化合物，但用4-[(4-乙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑替代3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑，并用碘乙烷替代碘丙烷。
1H-NMR(500MHz，CD3OD)δppm1.28(3H，t，J＝7.4Hz)，1.34(3H，t，J＝7.2Hz)，2.07(3H，s)，3.25-3.45(4H，m)，3.55-3.75(3H，m)，3.75-3.85(1H，m)，3.90-4.00(4H，m)，5.00-5.10(1H，m)，6.70-6.85(2H，m)，7.00-7.15(2H，m)实施例664-[(4-乙氧基苯基)甲基]-3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-5-甲基-1-丙基吡唑以与实施例61所述类似的方法制备标题化合物，但用4-[(4-乙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑替代3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑。
1H-NMR(500MHz，CD3OD)δppm0.87(3H，t，J＝7.6Hz)，1.34(3H，t，J＝7.1Hz)，1.65-1.80(2H，m)，2.07(3H，s)，3.25-3.45(4H，m)，3.55-3.75(3H，m)，3.81(1H，dd，J＝2.1，12.1Hz)，3.85-4.05(4H，m)，5.00-5.10(1H，m)，6.70-6.85(2H，m)，7.00-7.15(2H，m)实施例671-乙基-4-[(4-乙基苯基)甲基]-3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-5-甲基吡唑以与实施例61所述类似的方法制备标题化合物，但用4-[(4-乙基苯基)甲基]-5-甲基-3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑替代3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑，并用碘乙烷替代碘丙烷。
1H-NMR(500MHz，CD3OD)δppm1.17(3H，t，J＝7.6Hz)，1.28(3H，t，J＝7.2Hz)，2.06(3H，s)，2.56(2H，q，J＝7.6Hz)，3.25-3.45(4H，m)，3.55-3.75(3H，m)，3.75-3.85(1H，m)，3.90-4.00(2H，m)，5.00-5.10(1H，m)，7.00-7.15(4H，m)实施例684-[(4-乙基苯基)甲基]-3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-5-甲基-1-丙基吡唑以与实施例61所述类似的方法制备标题化合物，但用4-[(4-乙基苯基)甲基]-5-甲基-3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑替代3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑。
1H-NMR(500MHz，CD3OD)δppm0.87(3H，t，J＝7.4Hz)，1.17(3H，t，J＝7.6Hz)，1.65-1.80(2H，m)，2.06(3H，s)，2.56(2H，q，J＝7.6Hz)，3.25-3.45(4H，m)，3.60-3.95(6H，m)，5.00-5.10(1H，m)，7.00-7.15(4H，m)实施例691-丁基-3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-5-甲基吡唑以与实施例61所述类似的方法制备标题化合物，但用碘丁烷替代碘丙烷。
1H-NMR(500MHz，CD3OD)δppm0.92(3H，t，J＝7.4Hz)，1.20-1.40(8H，m)，1.60-1.75(2H，m)，2.07(3H，s)，3.25-3.45(4H，m)，3.55-3.75(3H，m)，3.81(1H，dd，J＝2.1，12.0Hz)，3.91(2H，t，J＝7.2Hz)，4.45-4.55(1H，m)，5.00-5.10(1H，m)，6.70-6.80(2H，m)，7.00-7.10(2H，m)实施例703-(β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-1-异丙基-5-甲基吡唑以与实施例61所述类似的方法制备标题化合物，但用2-溴丙烷替代碘丙烷。
1H-NMR(500MHz，CD3OD)δppm1.26(6H，d，J＝6.0Hz)，1.30-1.40(6H，m)，2.08(3H，s)，3.15-3.45(4H，m)，3.55-3.75(3H，m)，3.78(1H，dd，J＝2.3，12.0Hz)，4.35-4.45(1H，m)，4.45-4.55(1H，m)，5.00-5.10(1H，m)，6.70-6.80(2H，m)，7.00-7.10(2H，m)测试实施例1分析对人SGLT2活性的抑制作用1)构建表达人SGLT2的质粒载体用Super Script前置放大系统(Gibco-BRLLIFE TECHNOLOGIES)，通过用寡dT作引物逆转录自人肾(Ori基因)衍生的总RNA，来制备用于PCR扩增的cDNA文库。用PCR反应扩增编码人SGLT2的DNA片段，其中用上述人肾cDNA文库作为模板，并将分别以如下序列号No.1和No.2所述的寡核苷酸0702F和0712R作为引物。按试剂盒的标准方法，将扩增的DNA片段连接到pCR(Invitrogen)(一种用于克隆的载体)上。按常规方法转化大肠杆菌HB101，然后在含有50μg/ml卡那霉素的LB琼脂培养基上筛选转化体。从上述一个转化体提取并纯化质粒DNA后，用PCR反应扩增编码人SGLT2的DNA片段，其中将分别以如下序列号No.3和No.4表示的寡核苷酸0714F和0715R作为引物。然后用限制酶XhoI和Hind III消化扩增的DNA片段，然后用Wizard纯化系统(Promega)纯化。将如此纯化的DNA片段插入pcDNA3.1(-)Myc/His-B(Invitrogen)(表达融合蛋白的载体)的相应限制位点。按常规方法转化大肠杆菌HB101，然后在含有50μg/ml氨苄青霉素的LB琼脂培养基上筛选转化体。在从此转化体提取和并纯化质粒DNA后，分析插入到载体pcDNA3.1(-)Myc/His-B的多克隆位点的DNA片段的碱基序列。与Wells等人(Am.J.Physiol.，第263卷，第459-465页(1992))所报道的人SGLT2相比，这个克隆包含一个碱基取代(编码异亮氨酸-433的ATC被GTC所取代)。从而，得到了缬氨酸替代异亮氨酸-433的克隆。将这个表达人SGLT2的载体(用序列号No.5表示的肽融合于丙氨酸残基的羧基端)命名为KL29。
序列号1 ATGGAGGAGCACACAGAGGC
序列号2 GGCATAGAAGCCCCAGAGGA序列号3 AACCTCGAGATGGAGGAGCACACAGAGGC序列号4 AACAAGCTTGGCATAGAAGCCCCAGAGGA序列号5 KLGPEQKLISEEDLNSAVDHHHHHH2)制备瞬时表达人SGLT2的细胞用电穿孔将表达人SGLT2的质粒KL29转染入COS-7细胞(RIKEN CELLBANK RCB0539)。用GENE PULSER II(Bio-Rad Laboratories)，在含有500μlOPTI-MEM I培养基的0.4cm型比色杯中，在如下条件进行电穿孔0.290kV，975μF，2×106个COS-7细胞和20μg KL29。基因转化后，离心收集细胞，并悬浮于OPTI-MEM I培养基(1ml/比色杯)中。在96孔板的各孔中加入125μl该细胞悬浮液。在37℃5％CO2中培养过夜后，在各孔中加入125μl含有10％胎牛血清(Sanko Jyunyaku)、100单位/ml青霉素钠G(Gibco-BRLLIFETECHNOLOGIES)、100μg/ml链霉素硫酸盐(Gibco-BRLLIFETECHNOLOGIES)的DMEM培养基。培养这些细胞至次日，然后将它们用于测定抑制甲基-α-D-吡喃葡糖苷吸收的活性。
3)测定对甲基-α-D-吡喃葡糖苷吸收的抑制活性将测试化合物溶解于二甲基亚砜并用吸收缓冲液(含有140mM氯化钠、2mM氯化钾、1mM氯化钙、1mM氯化镁、5mM甲基-α-D-吡喃葡糖苷、10mM2-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]乙烷磺酸和5mM三(羟甲基)氨基甲烷，pH为7.4的缓冲液)后，将各稀释液用作测定抑制活性的测试样品。除去瞬时表达人SGLT2的COS-7细胞的培养基后，在各孔中加入200μl预处理缓冲液(含有140mM氯化胆碱、2mM氯化钾、1mM氯化钙、1mM氯化镁、10mM 2-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]乙烷磺酸和5mM三(羟甲基)氨基甲烷，pH为7.4的缓冲液)，并在37℃培养这些细胞10分钟。在除去预处理缓冲液后，加入200μl相同的缓冲液，在37℃培养细胞10分钟。将7μl甲基-α-D-(U-14C)吡喃葡糖苷(AmershamPharmacia Biotech)加到525μl制备的测试样品中，来制备用于测定的缓冲液。就对照而言，制备不含测试化合物的测定缓冲液。为了估计不含测试化合物和钠时的基础吸收，类似地制备用于测定基础吸收的缓冲液，其含有140mM氯化胆碱来替代氯化钠。除去预处理缓冲液后，在各孔中加入75μl各测定缓冲液，细胞在37℃培养2小时。除去测定缓冲液后，在各孔中加入200μl洗涤缓冲液(含有140mM氯化胆碱、2mM氯化钾、1mM氯化钙、1mM氯化镁、10mM甲基-α-D-吡喃葡糖苷、10mM2-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]乙烷磺酸和5mM三(羟甲基)氨基甲烷的pH为7.4的缓冲液)，并迅速除去。再洗涤2次后，在各孔中加入75μl 0.2N氢氧化钠溶解细胞。将细胞裂解液移入PicoPlate(Packard)并在各孔中加入150μl MicroScint-40(Packard)后，用微量滴定板闪烁计数器TopCount(Packard)测定放射性。减去自对照得到的基础吸收的放射性得到吸收的差值，作为100％值，然后用最小二乘法从浓度-抑制曲线上计算抑制50％吸收的浓度(IC50)。下表1列出了结果。
测试实施例2分析对尿葡萄糖排泄的促进作用方法A)用禁食过夜的SD大鼠(SLC，雄性，5周龄，120-150g)作为实验动物。将测试化合物(25.40mg)悬浮液762μl乙醇中，加入3.048ml聚乙二醇400和3.81ml盐水溶解，然后制备成3.3mg/ml溶液。用溶剂(盐水∶聚乙二醇400∶乙醇＝5∶4∶1)稀释部分该溶液，然后制备浓度各为3.3、1或0.33(mg/ml)的溶液。随后以3ml/kg(10、3和1mg/kg)的剂量分别将这些溶液皮下给予大鼠。对对照而言，仅以3ml/kg剂量皮下给予溶剂(盐水∶聚乙二醇∶乙醇＝5∶4∶1)。在皮下给予后，立即让它们口服200g/L葡萄糖溶液(以10ml/kg(2g/kg)的剂量)。用26G针和1ml注射器进行皮下给药。口服给药是用大鼠胃管和2.5ml注射器进行的。每组3只大鼠。在这些给药完成后，在代谢笼内收集尿。收集尿样品的时间是在给予葡萄糖之后4小时。完成尿液收集后，记录尿液的体积，并测定尿液的葡萄糖浓度。用实验室测试用的试剂盒Glucose B-Test WAKO(Wako PureChemical INdustries，Ltd.)测定葡萄糖浓度。自尿液体积和尿液的葡萄糖浓度计算4小时每个体尿液葡萄糖的排泄量。
方法B)用禁食过夜的SD大鼠(SLC，雄性，7周龄，180-220g)作为实验动物。将测试化合物(10mg)悬浮或溶解于300μl乙醇中，加入1.2ml聚乙二醇400和1.5ml盐水溶解，然后制备成3.3mg/ml溶液。用溶剂(盐水∶聚乙二醇400∶乙醇＝5∶4∶1)稀释部分该溶液，然后制备浓度各为3.3、0.33或0.033(mg/ml)的溶液。测定大鼠的体重后，以3ml/kg(10、1和0.1mg/kg)的剂量分别将这些溶液静脉内注射入大鼠的尾静脉。对对照而言，仅以3ml/kg剂量将溶剂(盐水∶聚乙二醇∶乙醇＝5∶4∶1)静脉内注射入大鼠的尾静脉。在静脉内给予后，立即让它们口服200g/L葡萄糖溶液(以10ml/kg(2g/kg)的剂量)。用26G针和1ml注射器进行静脉内给药。口服给药是用大鼠胃管和2.5ml注射器进行的。每组3只大鼠。在这些给药完成后，在代谢笼内收集尿。收集尿样品的时间是在给予葡萄糖之后24小时。完成尿液收集后，记录尿液的体积，并测定尿液的葡萄糖浓度。用实验室测试用的试剂盒Glucose B-Test WAKO(Wako Pure ChemicalINdustries，Ltd.)测定葡萄糖浓度。自尿液体积、尿液的葡萄糖浓度和体重计算24小时每200g体重的尿液葡萄糖的排泄量。
下表2列出了结果。
测试实施例3急性毒性测试方法A)在测试化合物中加入0.5％羧甲基纤维素钠溶液，来制备100mg/ml的悬浮液。用禁食4小时的雄性6-7周龄的ICR小鼠(Clea Japan，28-33g，每组5只)用作试验动物。以10ml/kg(1000mg/kg)剂量将上述测试悬浮液口服给予上述试验动物，然后进行观察直到给药后24小时。
方法B)在测试化合物中加入溶剂(盐水∶聚乙二醇400∶乙醇＝5∶4∶1)，来制备200mg/ml的悬浮液。用禁食4小时的雄性5周龄的ICR小鼠(Clea Japan，26-33g，每组5只)用作试验动物。以3ml/kg(600mg/kg)(600mg/kg)剂量将上述测试悬浮液皮下给予上述试验动物，然后进行观察直到给药后24小时。
下表3列出了结果。[表3]
工业应用本发明由如上通式(I)所示的吡喃葡糖氧基苄基苯衍生物和其药学上可接受的盐对人SGLT2有抑制活性，且通过防止肾的葡萄糖再吸收将过量的葡萄糖排泄入尿而起到优异的降血糖作用。因此，通过含有本发明如上通式(I)所示的吡喃葡糖氧基苄基苯衍生物或其药学上可接受的盐，可以提供预防或治疗糖尿病、糖尿病综合症、肥胖等的药物。
另外，以如上通式(V)和(VII)所示的化合物及其盐是制备如上通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐中重要的中间体。因此，可通过这些化合物易制备本发明如上通式(I)所示的化合物和其药学上可接受的盐。
权利要求
1.一种如下通式所代表的吡喃葡糖氧基吡唑衍生物或其药学上可接受的盐 其特征在于，其中R1代表氢原子或低级烷基；Q1和T1中的一个代表下式基团 另一个则代表低级烷基或卤代(低级烷基)基团；R2代表氢原子、低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、卤代(低级烷基)基团或卤原子。
2.如权利要求1所述的吡喃葡糖氧基吡唑衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的衍生物由如下通式代表 其中R11代表氢原子或含有1-3个碳原子的直链或支链烷基；Q11和T11中的一个代表下式的基团 而另一个则代表含有1-3个碳原子的直链或支链烷基；和R21代表含有1-4个碳原子的直链或支链烷基、含有1-3个碳原子的直链或支链烷氧基、或含有1-3个碳原子的直链或支链烷硫基。
3.如权利要求1所述的吡喃葡糖氧基吡唑衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的衍生物由如下通式代表 其中R12代表氢原子、乙基、丙基、或异丙基；Q12和T12中的一个代表如下通式的基团 而另一个则代表甲基；和R22代表乙基、乙氧基、异丙氧基或甲硫基。
4.一种药物组合物，其特征在于，所述的组合物含有权利要求1、2或3所述的吡喃葡糖氧基吡唑或其药学上可接受的盐。
5.如权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述的组合物是人SGLT2的抑制剂。
6.如权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述的组合物是预防或治疗糖尿病的药物。
7.如权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述的组合物是预防或治疗肥胖的药物。
8.一种由如下通式所代表的吡喃葡糖氧基吡唑衍生物或其盐 其特征在于，其中R1代表氢原子或低级烷基；Q2和T2中的一个代表2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖氧基，另一个则代表低级烷基或卤代(低级烷基)基团；R2代表氢原子、低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、卤代(低级烷基)基团或卤原子。
9.一种由如下通式所示的苄基吡唑衍生物或其盐， 其特征在于，其中R2’代表低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、卤代(低级烷基)基团或卤原子；和R3’代表低级烷基。
全文摘要
本发明涉及呈如右通式(I)的吡喃葡糖氧基吡唑衍生物或其药学上可接受的盐,其中R
文档编号A61P3/10GK1377363SQ00813772
公开日2002年10月30日 申请日期2000年8月24日 优先权日1999年8月31日
发明者藤仓秀纪, 西村俊洋, 胜野健次, 平枥正博, 伊与部亮, 藤冈稔, 伊佐治正幸 申请人:橘生药品工业株式会社