专利名称：3-氨基-2-吡喃酮类环氧合酶抑制剂及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物化学领域，具体涉及3-氨基-2-吡喃酮类衍生物、它们的制备方 法、含有这些化合物的药用组合物以及它们的医疗用途，特别是作为环氧合酶抑制剂的用 途。
背景技术：
炎症是一种涉及白细胞游走，局部组织损伤的复杂反应过程。炎症的特征是某些 因子刺激中性细胞后，肥大细胞活化，释放炎症介质，而改变了白细胞和内皮细胞功能，增 加了对大分子的通透性，以致产生炎症综合反应，如红、肿、热、痛和功能丧失等。对于炎症 的治疗，早期曾使用糖皮质激素类留体类抗炎药(SAIDs)，如可的松，氢化可的松等。但长期 使用可产生依赖性，而且易引起肾上腺皮质功能衰退等副作用。五十年代后期转向对非甾 体类抗炎药(NSAIDs)的研究，并使之迅速发展成为一类品种多，数量大且有较优抗炎活性 的治疗药物。1971年，Vane等发现NSAIDs的作用机制是通过抑制C0X，从而阻断花生四烯 酸合成前列腺素(PGs, prostaglandinsa)。COX抑制剂在治疗炎症、风湿病等方面的优异疗效为人们带来了福音，然而长期用 药所伴随的毒副作用如胃溃疡、胃出血及肾脏毒性等，也限制了 COX抑制剂的使用。从药 物作用的历程来看，由于所有的前列腺素被无选择地阻断，因而COX抑制剂就象一把双刃 剑，药效与毒副共存，人们在受益于NSAIDs疗效的同时，也不得不为此付出巨大的代价。随 着分子生物学和结构生物学的进一步发展，药物学家又看到了新的曙光。研究发现COX酶 主要有两种形式即C0X-1和C0X-2。初期的研究使人们普遍的认为C0X-2是在炎症细胞中 产生的诱导性酶，是产生炎症的原因，而C0X-1是构成性酶，是维持正常的生理功能。传统 的非甾体抗炎药(NSAIDs)同时抑制C0X-1和C0X-2，而且大都对C0X-1抑制更强。由于减 少了 PGE2等前列腺素的形成，以致在发挥抗炎作用的同时，引起胃肠道的损伤。于是药物 学家设想如果药物仅选择性地抑制C0X-2，则有可能发现高效，低毒副作用的新一代非甾体 抗炎药(NSAIDs)——C0X-2选择性抑制剂。这一阶段数百个C0X-2抑制剂被合成出来，如 塞来昔布和罗非昔布等。研究表明高选择性的C0X-2抑制剂，会阻止PGI2的合成，降低血 液循环中的PGI2水平，因而增加了发生血栓的危险，也会因抑制肾脏C0X-2活性，引起体液 的失衡而水肿。因此寻找适度选择性C0X-2抑制剂是寻找理想抗炎药物的发展方向。最新研究发现COX抑制剂还在预防肿瘤，如结肠癌、前列腺癌，以及神经退行性疾 病如早老性痴呆、帕金森氏症等方面具有潜在的治疗价值。因此新型的COX抑制剂设计与 合成对保障人类健康具有十分重要的意义。
发明内容
本发明根据C0X-2与C0X-1及其晶体结构模型，并利用计算机辅助药物设计手段 搭建了 COX抑制剂的构效关系模型和药物虚拟筛选模型，对所设计的化合物进行虚拟筛 选，计算机辅助计算结果表明所设计的化合物与塞来昔布有相似的作用机理，且活性水平
4近似或超过塞来昔布。药理实验结果表明所设计的化合物具有很好的COX抑制活性。通 过这些工作，期望得到具有适度选择性，药效好，毒副作用小的治疗性药物。本发明公开了 3-氨基-2-吡喃酮类化合物，及其制备方法。初步药理实验结果表 明本发明的化合物具有良好的C0X-1和C0X-2酶抑制活性。本发明的化合物通式I如下 其中R1表示C1-C6烷基或苯基；R2表示吡啶基、取代的苯基，所述取代基可以是卤素、硝基、氨基、烷氧基、苄氧基、 卤代烷基、甲磺酰基。R2优选表示苯基、卤代苯基、硝基苯基、烷氧基苯基、苄氧基苯基、卤代烷基苯基、 4-甲磺酰基苯基、吡啶基。R1优选表示丙基或苯基；R2优选表示苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、3-硝基苯基、4_硝基苯基、 4-甲氧基苯基、3，4_ 二甲氧基苯基、2，3，4_三甲氧基苯基、4-苄氧基苯基、2-三氟甲基苯 基、4-三氟甲基苯基、4-甲磺酰基苯基、3-吡啶基。根据本发明，药学上可接受的盐包括通式I化合物与下列酸形成的酸加成盐盐 酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮 酸、乙酸、马来酸或琥珀酸、富马酸、水杨酸、苯基乙酸、杏仁酸。此外还包括无机碱的酸式 盐，如含有碱性金属阳离子、碱土金属阳离子、铵阳离子盐。上述通式的优选化合物如下3-氨基-6-(4-甲磺酰基苯基)-4-苯基-2-吡喃酮(化合物代号I_a，下同)；3-氨基-6- (4-氯苯基)-4-苯基-2-吡喃酮(Ι-b)；3-氨基-6- (4-甲氧基苯基)-4-苯基-2-吡喃酮(Ι-c)；3-氨基-6- (4-氟苯基)-4-苯基-2-吡喃酮(I_d)；3-氨基-4，6- 二苯基-2-吡哺酮(I-e)； 3-氨基-6- (3-硝基苯基)-4-苯基-2-吡喃酮(I-f)；3-氨基-6- (4-硝基苯基)-4-苯基_2_吡喃酮(I_g)；3-氨基-6-(2，3，4-三甲氧基苯基)-4-苯基-2-吡哺酮(I-h)；3-氨基-6- (4-苄氧基苯基)-4-苯基_2_吡喃酮(Ι-i)；3氨基-6- (3,4- 二甲氧基苯基)_4_苯基_2_吡喃酮(Ι-j)；3-氨基-6- (4-氟苯基)-4-丙基_2_吡喃酮(Ι-k)；3-氨基-6- (4-三氟甲基苯基)-4-丙基_2_吡喃酮(1-1)；3-氨基-6- (2-三氟甲基苯基)-4-丙基_2_吡喃酮(I_m)；3-氨基-6- (4-溴苯基)-4-丙基_2_吡喃酮(I-n)；
3-氨基-6- (4-甲氧苯基)-4-丙基-2-吡喃酮(Ι-o)；
3-氨基-6-苯基-4-丙基-2-吡喃酮(I-p)；3-氨基-6- (4-硝基苯基)-4-丙基_2_吡喃酮(Ι-q)；3-氨基-6- (3-硝基苯基)-4-丙基_2_吡喃酮(Ι-r)；3-氨基-6- (3-吡啶基)-4-苯基_2_吡喃酮(Ι-s)；上述化合物的代号同下面药理试验部分化合物的编号。本发明的分化合物制备方法如下 部分化合物优选的制备方法如下 部分化合物优选的制备方法如下 本发明化合物都可以用上述或类似上述的制备方法制备得到，根据取代基的不同 和取代基位置的不同选用相应的原料即可。下面是部分药理学试验及结果材料和方法1、材料Cox Fluorescent Inhibitor Screening Assay Kit(Cayman, USA)96 孔黑板(Corning，USA)进口枪头(Axygen，USA)2、方法1)在200ul的反应体系中依次混合缓冲液(IX)、亚铁血红素、荧光底物ADHP、 C0X-2、待测化合物，25°C温孵5分钟。2)加入环氧酶底物花生四烯酸。3)小心振摇板几秒钟，25°C温孵2min4) Ex530-540nM ；Em585_590nM 检测。3、待测样品和阳性药处理待测样品每种精确称量lmg，加入IOOul DMSO溶剂成母液，吸取IOul母液，加入 90ul反应缓冲液稀释成工作液。C0X-1选择性抑制剂SC-560 (CAS 188817-13-2)，按照说明书要求吸取15ul加入 985ulDMS0稀释成工作液；C0X-2选择性抑制剂DuP-697 (CAS 88149-94-4))，按照说明书要 求吸取50ul加入550ul DMSO稀释成工作液。4、计算100%活性吸收值-待测样品吸收值抑制率％= X 100%
100%活性吸收值-背景值初筛结果
具体实施例方式熔点用b形熔点管测定，介质为甲基硅油，温度计未校正；1HNMR用JEOL FX90Q型 傅立叶变换核磁共振仪、BRUKER ACF-300型核磁共振仪和BRUKER AM-500型核磁共振仪 完成(TMS内标)；实施例1N-二苯亚甲基甘氨酸乙酯(3) N-二苯亚甲基甘氨酸乙酯(3)步骤一制备甘氨酸乙酯的盐酸盐(1)250ml三颈瓶装有回流冷凝管和CaCl2干燥管，向里加入50ml无水醇，冰盐浴 到_5°C，滴加IOml 二氯亚砜，约45分钟滴加结束，全程保温在_3°C _0°C，加完后保温反 应30分钟，然后慢慢加入甘胺酸8g，然后恢复到室温反应2h(现象是固化)，然后回流 4h，蒸去醇，然后加入Et2O搅拌，静置，慢慢固化，得到固体，用乙醚搅洗，至洗出液酸性不 明显为止。抽滤，烘干得到固体，用乙醇重结晶，收率85.2%，mp :143-146°C [文献mp: 144-146 0C ]。步骤二 二苯亚甲基胺(2)在干燥的三口瓶中加入1. 34g镁条，N2保护下，加入20ml无水乙醚，在搅拌下加入 新蒸的溴苯8. 6g，控制滴加速度，防止乙醚冲出，加完后回流2h。然后将反应混合液冰浴冷 却，向其中慢慢滴入5. 15g苯甲腈，加完后加热回流4h。自然冷至室温，加入无水甲醇20ml， 室温搅拌30分钟，抽滤，滤液浓缩得到橙红色油状物，减压蒸馏即可得到产物。步骤三N- 二苯亚甲基甘氨酸乙酯(3)在含有30ml 二氯甲烷在IOOmL单颈瓶中加入甘氨酸乙酯的盐酸盐 (l)1.40g(10mmol)，二苯亚甲基胺(2) 1. 81 (IOmol)和无水三乙胺 1. Olg(IOmol)，加毕室 温搅拌24h。抽滤，滤液浓缩得白色固体，用乙酸乙酯重结晶得到白色固体(3)1.87g，收率 70. 0%, mp 47-490C [文献 mp :51_53°C ]。实施例23-氨基-6- (4-甲磺酰基苯基)-4-苯基_2_吡喃酮(I_a) 步骤一 1-(4-甲硫苯基)-3-苯基-丙二炔-1-醇(Ia)氮气保护下，在装有回流冷凝装置，滴液漏斗的三颈瓶中加入1. 2g镁，5ml无水乙 醚，滴液漏斗中加入5. 45g溴乙烷，40ml无水乙醚，先放入少量点碘启动反应，再慢慢滴加 制备EtMgBr。然后向里滴加苯乙炔的乙醚溶液，反应4h，制备出1-苯乙炔溴化镁。然后向 里滴加4-甲硫基苯甲醛的乙醚溶液，反应过夜。稀盐酸水解，乙醚(3X20ml)萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，无水MgSO4干燥，浓缩。步骤二 1- (4-甲硫苯基)-3-苯基-丙二炔-1-酮(Ib)用琼斯试剂氧化所得1-(4-甲硫苯基)-3-苯基-丙二炔-1-醇，乙醚(3 X 20ml) 萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，无水MgSO4干燥，浓缩，柱色谱分离得到纯的化合物(Ib)。步骤三1-(4-甲磺酰基苯基)-3-苯基-丙二炔-1-酮(Ic)1，4_ 二氧六环作溶剂，在冰醋酸存在下，用双氧水(30% )氧化1-(4-甲硫苯 基)-3_苯基-丙二炔-1-酮，柱色谱分离得到1-(4_甲磺酰基苯基)-3_苯基-丙二 炔-1-酮(Ic)。步骤四3_( 二苯亚甲基氨基)-6-(4_甲磺酰基苯基)-4-苯基-2-吡喃酮(Id)25ml茄形瓶中加入102. 2mg(0. 36mmol) 1_(4-甲磺酰基苯基)-3_苯基-丙二 炔-1-酮80. ImgN-二苯亚甲基甘氨酸乙酯(3) (0. 3mmol)，用少量乙醚做溶剂，加入10% mmol的NaOH，溶液变黄。反应60min。旋干，柱色谱分离得到纯的化合物Id。收率91%1H-NMR[300MHz, CDCl3] δ (ppm)8. 14 8. ll(d，2H，ArH) ；8. 01 7. 98(d，2H， ArH) ；7. 54 7. 36 (m, 15H, ArH) ；6. 75 (s, 1H, 2-pyroneH) ；3. 25 (s, 3H, -CH3)步骤五3_氨基-6-(4-甲磺酰基苯基)-4-苯基-2-吡喃酮(I_a)3-( 二苯亚甲基氨基)-6-(4-甲磺酰基苯基)-4-苯基-2-吡喃酮(Id) 104. 9mg, 少量丙酮作溶剂，浓盐酸一滴。溶液黄色变浅，反应31min。旋干，柱色谱分离得到纯的化合 物 I_a。产率90. 03%1H-NMR [300MHz, CDCl3] δ (ppm) 7. 53 7. 43 (m, 7H, ArH) ；7. 33 7. 30 (m, 2H, ArH) ；6. 83 (s, 1H, 2-pyroneH) ；4. 60 (s，2H，-NH2) ；3. 07 (s，3H，-CH3)实施例33-氨基-6- (4-氯苯基)-4-苯基_2_吡喃酮(I_b) 步骤一 1-(4-氯苯基)-3-苯基-丙二炔-1-醇(2a)氮气保护下，在装有回流冷凝装置，滴液漏斗的三颈瓶中加入1. 2g镁，5ml无水乙 醚，滴液漏斗中加入5. 45g溴乙烷，40ml无水乙醚，先放入少量点碘启动反应，再慢慢滴加 制备EtMgBr。然后向里滴加苯乙炔的乙醚溶液，反应4h，制备出苯乙炔溴化镁。然后向里 滴加4-氯苯甲醛的乙醚溶液，反应过夜。稀盐酸水解，乙醚(3 X 20ml)萃取，饱和氯化钠溶 液洗涤，无水MgSO4干燥，浓缩。步骤二 1-(4-氯苯基)-3-苯基-丙二炔-1-酮(2b)用琼斯试剂氧化1-(4-氯苯基)-3-苯基-丙二炔-1-醇，乙醚(3 X 20ml)萃取， 饱和氯化钠溶液洗涤，无水MgSO4干燥，浓缩，柱色谱分离得到纯的化合物2b。1H-NMRtSOOMHz, CDCl3] δ (ppm) 8. 20 (d，2Η，ArH) ；7. 81 7.84(d，2H，ArH)； 7. 68 7. 71 (d, 2H, ArH) ；7. 52 7. 63 (m, 3H, ArH)
步骤三3-( 二苯亚甲基氨基)-6-(4-氯苯基)-4-苯基-2-吡喃酮(2c)25ml茄形瓶中加入86. 76mg(0. 36mmol) 1_(4_氯苯基)-4_苯基-丙二炔-1-酮 和80. lmgN-二苯亚甲基甘氨酸乙酯(3) (0. 3mmol)，用少量乙醚做溶剂，加入10%mmol的 NaOH，溶液变黄。反应90min。旋干，柱色谱分离得到纯的化合物2c。收率83. 2%步骤四3_氨基-6-(4-氯苯基)-4_苯基-2-吡喃酮(I_b)3-( 二苯亚甲基氨基)-6-(4-氯苯基)-3-丙基-2-吡喃酮(2c) 68. lmg，少量丙酮 作溶剂，浓盐酸一滴。溶液黄色变浅，反应20min。旋干，柱色谱分离得到纯的化合物I_b。产 率86. 1% 'H-NMR[300MHz, CDC1J 8 (ppm) 7. 82 7. 79(d，2H，ArH) ；7. 61 7. 58(d，2H， ArH) ； 7. 53 7.46 (m，4H，ArH) ；7. 43 7. 41 (m，1H，ArH) ； 7. 00 (s, 1H, 2-pyroneH) ；5.43 (s， 2H, -NH2)实施例43-氨基-6-(4-甲氧苯基)-4-苯基-2-吡喃酮(I_c) 步骤一 1-(4-甲氧苯基)-3-苯基-丙二炔-1-醇(3a)氮气保护下，在装有回流冷凝装置，滴液漏斗的三颈瓶中加入1. 2g镁，5ml无水乙 醚，滴液漏斗中加入5. 45g溴乙烷，40ml无水乙醚，先放入少量点碘启动反应，再慢慢滴加 制备EtMgBr。然后向里滴加苯乙炔的乙醚溶液，反应4h，制备出苯乙炔溴化镁。然后向里 滴加4-甲氧基苯甲醛的乙醚溶液，反应过夜。稀盐酸水解，乙醚(3X 20ml)萃取，饱和氯化 钠溶液洗涤，无水MgS04干燥，浓缩。步骤二 1-(4_甲氧苯基)-3-苯基-丙二炔-1-酮(3b)用琼斯试剂氧化1-(4-甲氧苯基)-3-苯基-丙二炔-1-醇，乙醚(3X 20ml)萃取， 饱和氯化钠溶液洗涤，无水MgS04干燥，浓缩，柱色谱分离得到纯的化合物3b。'H-NMR [300MHz, CDC1J 8 (ppm) 8. 18 8. 13(d，2H，ArH) ；7. 81 7. 78(d，2H， ArH) ；7. 63 7. 50 (m, 3H, ArH) ；7. 17 7. 12 (d, 2H, ArH) ；3. 89 (s, 3H, _0CH3)步骤三3_( 二苯亚甲基氨基)-6-(4-甲氧苯基)-4-苯基-2-吡喃酮(3c)25ml茄形瓶中加入85. 32mg(0. 36mmol)l-(4-甲氧苯基)_3_苯基-丙二炔-1-酮 和80. lmgN-二苯亚甲基甘氨酸乙酯(3) (0. 3mmol)，用少量乙醚做溶剂，加入10%mmol的 NaOH，溶液变黄。反应60min。旋干，柱色谱分离得到纯的化合物3c。收率84%'H-NMR [300MHz, CDC1J 8 (ppm) 7. 83 7. 78 (m, 3H, ArH) ；7. 60 7. 36 (m, 13H, ArH) ；7. 04 6. 98 (m, 3H, ArH) ；6. 72 (s, 1H, 2-pyroneH) ；3. 81 (s, 3H, _0CH3)步骤四3_氨基-6_(4-甲氧苯基)-4-苯基-2-吡喃酮(I-c)3- ( 二苯亚甲基氨基)-6- (4-甲氧苯基)-3-丙基-2-吡喃酮84. 3mg，少量丙酮作 溶剂，浓盐酸一滴。溶液变红后变黄，反应45min。旋干，柱色谱分离得到纯的化合物I_c。
12产率89. 4%'H-NMR [300MHz, CDC1J 8 (ppm) 7. 86 7. 81(m，2H，ArH) ；7. 61 7. 58(d，2H， ArH) ；7. 53 7. 48(t，2H，ArH) ；7. 43 7. 38 (s, 1H, ArH) ；7. 30 7. 24(t，2H，ArH)； 6. 98 (s, 1H, 2-pyroneH) ；4. 30 (s，2H，_NH2) ；3. 837 (s，3H，-0CH3)实施例5 3-氨基-6- (4-氟苯基)-4-苯基-2-吡喃酮(I-d)
步骡一 1-(4-氟苯基)-3-苯基-丙二炔-1-醇(4a)氮气保护下，在装有回流冷凝装置，滴液漏斗的三颈瓶中加入1. 2g镁，5ml无水乙 醚，滴液漏斗中加入5. 45g溴乙烷，40ml无水乙醚，先放入少量点碘启动反应，再慢慢滴加 制备EtMgBr。然后向里滴加苯乙炔的乙醚溶液，反应4h，制备出苯乙炔溴化镁。然后向里 滴加4-氟苯甲醛的乙醚溶液，反应过夜。稀盐酸水解，乙醚(3X20mL)萃取，饱和氯化钠溶 液洗涤，无水MgS04干燥，浓缩。步骤二 1-(4-氟苯基)-3-苯基-丙二炔-1-酮(4b)用琼斯试剂氧化1-(4_氟苯基)_3_苯基-丙二炔-1-醇，乙醚(3X20ml)萃取， 饱和氯化钠溶液洗涤，无水MgS04干燥，浓缩，柱色谱分离得到纯的化合物4b步骤三3_( 二苯亚甲基氨基)-6-(4-氟苯基)-4-苯基-2-吡喃酮(4c)25ml茄形瓶中加入81mg(0. 36mmol) 1_(4_氟苯基)-3_苯基-丙二炔酮和 80. lmgN-二苯亚甲基甘氨酸乙酯(3) (0. 3mmol)，用少量乙醚做溶剂，加入10%mmol的 NaOH，溶液变黄。反应80min。旋干，柱色谱分离得到纯的化合物4c。收率90%'H-NMR [300MHz, CDC1J 8 (ppm) 7. 95 7.91(m，2H，ArH) ；7. 59 7. 28 (m, 17H, ArH) ；6.75 (s,1H,2-pyroneH)步骤四3-氨基-6-(4-氟苯基)-4_苯基-2-吡喃酮(I_d)3- (二苯亚甲基氨基)-6- (4-氟苯基)-3-丙基-2-吡喃酮56mg，少量丙酮作溶剂， 浓盐酸一滴。溶液变红后变黄，反应20min。旋干，柱色谱分离得到纯的化合物I-d。产率 94. 1%'H-NMR [300MHz, CDC1J 8 (ppm) 7. 86 7. 81(m，2H，ArH) ；7. 61 7. 58(d，2H， ArH) ；7. 53 7. 48(t，2H，ArH) ；7. 43 7. 38 (t, 1H, ArH) ；7. 30 7. 24(t，2H，ArH)； 6. 98 (s, 1H, 2-pyroneH) ；5. 33 (s, 2H, _NH2)实施例63-氨基-4，6- 二苯基-2-吡哺酮(I-e) 步骤一 1-苯基-2-己炔-1-醇(5a)氮气保护下，在装有回流冷凝装置，滴液漏斗的三颈瓶中加入1. 2g镁，5ml无水乙 醚，滴液漏斗中加入5. 45g溴乙烷，40mL无水乙醚，先放入少量点碘启动反应，再慢慢滴加 制备EtMgBr。然后向里滴加苯乙炔的乙醚溶液，反应4h，制备出苯乙炔溴化镁。然后向里 滴加苯甲醛的乙醚溶液，反应过夜。稀盐酸水解，乙醚(3X20ml)萃取，饱和氯化钠溶液洗 涤，无水MgS04干燥，浓缩。步骤二 1-苯基-2-己炔-1-酮(5b)用琼斯试剂氧化所1-苯基-2-己炔-1-醇4a，乙醚(3 X 20ml)萃取，饱和氯化钠 溶液洗涤，无水MgS04干燥，浓缩，柱色谱分离得到纯的化合物5b。步骤三3_( 二苯亚甲基氨基)-6-苯基-4-苯基-2-吡喃酮(5c)25ml 茄形瓶中加入 75. 96mg (0. 36mmol) 1-苯基-2-己炔-1-酮和 80. lmgN- 二苯 亚甲基甘氨酸乙酯(3) (0. 3mmol)，用少量乙醚做溶剂，加入10%mmol的NaOH，溶液变黄。 反应56min。旋干，柱色谱分离得到纯的化合物5c，收率87. 5%'H-NMR [300MHz, CDC1J 8 (ppm) 7. 88 7. 86 (m, 2H, ArH) ；7. 59 7. 29 (m, 18H, ArH) ；6.75 (s,1H,2-pyroneH)步骤四3_氨基-4，6-二苯基-2-吡喃酮(I-e)3-(二苯亚甲基氨基)-6-苯基-3-丙基-2-卩比喃酮(5c) 57. 8mg，少量丙酮作溶剂，
浓盐酸一滴。溶液黄色变浅，反应68min。旋干，柱色谱分离得到纯的化合物I_e。收率94%'H-NMR [300MHz, CDC1J 8 (ppm) 7. 80 7. 78(d，2H，ArH) ；7. 61 7. 59(d，2H， ArH) ；7. 53 7.48 (m，2H，ArH) ；7. 46 7. 34(m，4H，ArH) ；6. 99 (s, 1H, 2-pyroneH) ；5.35 (s， 2H, -NH2)实施例73-氨基-6- (3-硝基苯基)-4-苯基-2-吡喃酮(I_f) 步骤一 1- (3-硝基苯基)-3-苯基-丙二炔-1-醇(6a)氮气保护下，在装有回流冷凝装置，滴液漏斗的三颈瓶中加入1. 2g镁，5ml无水乙 醚，滴液漏斗中加入5. 45g溴乙烷，40ml无水乙醚，先放入少量点碘启动反应，再慢慢滴加 制备EtMgBr。然后向里滴加苯乙炔的乙醚溶液，反应4h，制备出苯乙炔溴化镁。然后向里滴加3-硝基苯甲醛的乙醚溶液，反应过夜。稀盐酸水解，乙醚(3X20ml)萃取，饱和氯化钠 溶液洗涤，无水MgS04干燥，浓缩。步骤二 1- (3-硝基苯基)-3-苯基-丙二炔-1-酮(6b)用琼斯试剂氧化1-(3-硝基苯基)-3-苯基-丙二炔-1-醇，乙醚(3 X 20ml)萃取， 饱和氯化钠溶液洗涤，无水MgS04干燥，浓缩，柱色谱分离得到纯的化合物6b。'H-NMR [300MHz, CDC1J 8 (ppm) 9. 07 (d, 1H, ArH) ;8.5(m，2H，ArH) ；7. 72 (m, 3H, ArH) ；7. 57 7. 44 (m, 3H, ArH)步骤三3_( 二苯亚甲基氨基)-6-(3-硝基苯基)-4-苯基-2-吡喃酮(6c)25ml茄形瓶中加入90. 36mg(0. 36mmol) 1-(3-硝基苯基)-3-苯基-丙二炔-1-酮 和80. lmgN-二苯亚甲基甘氨酸乙酯(3) (0. 3mmol)，用少量乙醚做溶剂，加入10%mmol的 NaOH，溶液变黄。反应30min。旋干，柱色谱分离得到纯的化合物(6c)收率89. 51%'H-NMR [300MHz, CDC1J 8 (ppm) 8. 22 8. 05 (m, 2H, ArH) ；7. 81 7. 26 (m, 17H, ArH) ；6.77 (s,1H,2-pyroneH)步骤四3_氨基-6-(3-硝基苯基)-4-苯基-2-吡喃酮(I_f)3- ( 二苯亚甲基氨基)-6- (3-硝基苯基)-4-苯基-2-吡喃酮(6c) 105mg,少量丙 酮作溶剂，浓盐酸一滴。溶液黄色变浅，反应21min。旋干，柱色谱分离得到纯的化合物I_f。 收率94. 4%'H-NMR [300MHz, CDC1J 8 (ppm) 8. 18 8. 15 (m, 1H, ArH) ；8. 09 8. 06 (m, 1H, ArH) ；7. 62 7. 57 (t, 1H, ArH) ；7. 54 7. 51 (m, 4H, ArH) ；50 7. 42 (m, 2H, ArH) ；6. 82 (s, 1H, 2-pyroneH) ；4. 56 (s, 2H, _NH2)实施例83-氨基-6- (4-硝基苯基)-4-苯基-2-吡喃酮(I_g) 步骤一 1- (4-硝基苯基)-3-苯基-丙二炔-1-醇(7a)氮气保护下，在装有回流冷凝装置，滴液漏斗的三颈瓶中加入1. 2g镁，5ml无水乙 醚，滴液漏斗中加入5. 45g溴乙烷，40ml无水乙醚，先放入少量点碘启动反应，再慢慢滴加 制备EtMgBr。然后向里滴加苯乙炔的乙醚溶液，反应4h，制备出苯乙炔溴化镁。然后向里 滴加4-硝基苯甲醛的乙醚溶液，反应过夜。稀盐酸水解，乙醚(3X20ml)萃取，饱和氯化钠 溶液洗涤，无水MgS04干燥，浓缩。步骤二 1-(4-硝基苯基)-3-苯基-丙二炔-1-酮(7b)用琼斯试剂氧化1-(4-硝基苯基)-3-苯基-丙二炔-1-醇，乙醚(3 X 20ml)萃取， 饱和氯化钠溶液洗涤，无水MgS04干燥，浓缩，柱色谱分离得到纯的化合物7b。步骤三3_( 二苯亚甲基氨基)-6-(4-硝基苯基)-4-苯基-2-吡喃酮(7c)；
25ml茄形瓶中加入120. 48mg (0. 48mmol) 1-(4-硝基苯基)_3_苯基_丙二炔酮 和106. 8mgN-二苯亚甲基甘氨酸乙酯(3) (0. 4mmol)，用少量乙醚做溶剂，加入10% mmol的 NaOH，溶液变黄。反应36min。旋干，柱色谱分离得到纯的化合物7c。产率95. 7%'H-NMR [300MHz, CDC1J 8 (ppm) 7. 94 7. 91(d，2H，ArH) ； 7. 39 7. 35 (m, 10H, ArH) ；7. 33 7. 16 (m, 6H, ArH) ；7. 00 7. 36 (m, 1H, ArH) ；6. 80 (s, 1H, 2-pyroneH)步骤四3_氨基-6-(4-硝基苯基)-4-苯基-2-吡喃酮(I_g)3- (二苯亚甲基氨基)-6- (4-硝基苯基)-4-苯基-2-吡喃酮(7c) 120mg,少量丙酮 作溶剂，浓盐酸一滴。溶液黄色变浅，反应16min。旋干，柱色谱分离得到纯的化合物I_g。 产率94%'H-NMR [300MHz, CDC1J 8 (ppm) 8. 27 8.25(d，2H，ArH) ；7. 90 7. 87 (d, 2H, ArH) ；7. 54 7.52(m，4H，ArH) ；7. 47 (m, 1H, ArH) ；6. 86 (s, 1H, 2-pyroneH) ；4. 63 (s, 2H, -NH2)实施例93-氨基-6-(2，3，4-三甲氧基苯基)-4-苯基-2-吡喃酮(I_h) 步骤一 1_ (2，3，4-三甲氧基苯基)-3-苯基-丙二炔-1-醇(8a)氮气保护下，在装有回流冷凝装置，滴液漏斗的三颈瓶中加入1. 2g镁，5ml无水乙 醚，滴液漏斗中加入5. 45g溴乙烷，40ml无水乙醚，先放入少量点碘启动反应，再慢慢滴加 制备EtMgBr。然后向里滴加苯乙炔的乙醚溶液，反应4h，制备出苯乙炔溴化镁。然后向里 滴加2，3，4-三甲氧基苯甲醛的乙醚溶液，反应过夜。稀盐酸水解，乙醚(3 X 20ml)萃取，饱 和氯化钠溶液洗涤，无水MgS04干燥，浓缩。步骤二 1-(2，3，4-三甲氧基苯基)-3-苯基-丙二炔-1-酮(8b)用琼斯试剂氧化1-(2，3，4_三甲氧基苯基)_3_苯基-丙二炔-1-醇，乙醚 (3 X 20ml)萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，无水MgS04干燥，浓缩，柱色谱分离得到纯的化合物 8b。'H-NMR [300MHz, CDC1J 8 (ppm) 7. 7 7. 5 (m, 3H, ArH) ；7. 5 7. 46 (m, 3H, ArH)； 6. 9 (m, 1H, ArH) ；4. 0 (s，3H，_0CH3) ； 3. 9 (s，3H，_0CH3) ； 3. 78 (s，3H，_0CH3)步骤三3_( 二苯亚甲基氨基)-6-(2，3，4-三甲氧基苯基)-4-苯基_2_吡喃酮 (8c)；25ml茄形瓶中加入106. 56mg (0. 36mmol) 1-(4硝基苯基)~3~苯基-丙二炔-1-酮 (0. 3mmol)和80. lmgN-二苯亚甲基甘氨酸乙酯(3)，用少量乙醚做溶剂，加入10% mmol的 NaOH，溶液变黄。反应90min。旋干，柱色谱分离得到纯的化合物8c。收率81%'H-NMR [300MHz, CDC1J 8 (ppm) 7. 78 7. 05 (m, 15H, ArH) ；6. 79 6. 74(m，2H， ArH) ；6. 71 (s,lH, 2-pyroneH) ；3. 88 (s，3H，_0CH3) ；3. 85 (s，3H，_0CH3) ；3. 83 (s，3H，-0CH3)
步骤四3_氨基-6-(2，3，4-三甲氧基苯基)-4-苯基-2-吡喃酮(I_h)3-( 二苯亚甲基氨基)-6-(2，3，4-三甲氧基)-4-苯基-2-吡喃酮(8c)53. 4mg，少 量丙酮作溶剂，浓盐酸一滴。溶液黄色变浅，反应6min。旋干，柱色谱分离得到纯的化合物 工-h。收率93. 4%'H-NMR [300MHz, CDC1J 8 (ppm) 7. 55 7. 48 (m, 3H, ArH) ；7. 41 7. 36 (m, 1H, ArH) ；7. 03 (s, 1H, 2-pyroneH) ；6. 75 6.72(d，lH，ArH) ;3.89(s，3H，_0CH3) ；3.88 (s， 3H, -0CH3) ；3. 87 (s, 3H, _0CH3)实施例103-氨基-6- (4-苄氧基苯基)-4-苯基-2-吡喃酮(I_i) 步骡一 4_苄氧基苯甲醛(9a)4-羟基苯甲醛1. 23g，15ml丙酮溶解，1. 8g溴苄，1. 38g碳酸钾，少量碘化钾催化， 室温搅拌过夜。氢氧化钠水洗，乙醚(3X20ml)萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，无水MgS04干 燥，浓缩，柱色谱分离得到纯的化合物9a。步骤二 1-(4-苄氧基苯基)-3-苯基-丙二炔-1-醇(9b)氮气保护下，在装有回流冷凝装置，滴液漏斗的三颈瓶中加入1. 2g镁，5ml无水乙 醚，滴液漏斗中加入5. 45g溴乙烷，40ml无水乙醚，先放入少量点碘启动反应，再慢慢滴加 制备EtMgBr。然后向里滴加苯乙炔的乙醚溶液，反应4h，制备出苯乙炔溴化镁。然后向里 滴加4-苄氧基苯甲醛的乙醚溶液，反应过夜。稀盐酸水解，乙醚(3X20ml)萃取，饱和氯化 钠溶液洗涤，无水MgS04干燥，浓缩。步骤三1-(4-苄氧基苯基)-3-苯基-丙二炔-1-酮(9c)用琼斯试剂氧化1-(4-苄氧基苯基)-3-苯基-丙二炔-1-醇，乙醚(3 X 20ml)萃 取，饱和氯化钠溶液洗涤，无水MgS04干燥，浓缩，柱色谱分离得到纯的化合物9c。'H-NMR [300MHz, CDC1J 8 (ppm) 7. 69 7. 66 (m, 2H, ArH) ；7. 48 7. 35(m，8H， ArH) ；5. 17(s，2H，_CH2)步骤四3_( 二苯亚甲基氨基)-6-(4-苄氧基苯基)-4-苯基-2-吡喃酮(9d)；25ml茄形瓶中加入119. 5mg (0. 36mmol) 1_ (4_苄氧基苯基)_3_苯基-丙二 炔-1-酮和80. lmgN-二苯亚甲基甘氨酸乙酯(3) (0. 3mmol)，用少量乙醚做溶剂，加入10% mmol的NaOH，溶液变黄。反应60min。旋干，柱色谱分离得到纯的化合物9d。收率92. 5%'H-NMR [300MHz, CDC1J 8 (ppm) 7. 86 7. 71 (m，4H，ArH) ； 7. 63 7. 21 (m, 16H, ArH) ；6. 55 (s, 1H, 2-pyroneH) ；5. 15 (s,2H, _CH2)步骤五3-氨基-6- (4-苄氧基苯基)-4-苯基_2_吡喃酮(I_i)3- ( 二苯亚甲基氨基)-6- (4-苄氧基苯基)-4-苯基_2_吡喃酮(9d) 84. 9mg，少量 丙酮作溶剂，浓盐酸一滴。溶液黄色变浅，反应16min。旋干，柱色谱分离得到纯的化合物
OCH2PhI-i。收率90. 75% 实施例113-氨基-6- (3,4- 二甲氧基苯基)_4_苯基_2_吡喃酮(I_j)步骤一 1_ (3，4-二甲氧基苯基)-3-苯基-丙二炔-1-醇(10a)氮气保护下，在装有回流冷凝装置，滴液漏斗的三颈瓶中加入1. 2g镁，5ml无水乙 醚，滴液漏斗中加入5. 45g溴乙烷，40ml无水乙醚，先放入少量点碘启动反应，再慢慢滴加 制备EtMgBr。然后向里滴加苯乙炔的乙醚溶液，反应4h，制备出苯乙炔溴化镁。然后向里 滴加3，4-二甲氧基苯甲醛的乙醚溶液，反应过夜。稀盐酸水解，乙醚(3 X 20ml)萃取，饱和 氯化钠溶液洗涤，无水MgS04干燥，浓缩。步骤二 1-(3，4-二甲氧基苯基)-3-苯基-丙二炔-1-酮(10b) 用琼斯试剂氧化1-(3,4-二甲氧基苯基)-3-苯基-丙二炔-1-醇，乙醚(3X 20ml) 萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，无水MgS04干燥，浓缩，柱色谱分离得到纯的化合物10b。步骤三3_( 二苯亚甲基氨基)-6-(3，4_ 二甲氧基苯基)-4_苯基_2_吡喃酮 (10c) 25ml茄形瓶中加入95. 76mg (0. 36mmol) 1- (3，4- 二甲氧基苯基)-3-苯基-丙二 炔-1-酮和80. lmgN-二苯亚甲基甘氨酸乙酯(3) (0. 3mmol)，用少量乙醚做溶剂，加入10% mmol的NaOH，溶液变黄。反应55min。旋干，柱色谱分离得到纯的化合物10c。收率79. 8%'H-NMR [300MHz, CDC1J 8 (ppm) 7. 60 7. 32 (m, 16H, ArH) ； 7. 05 7. 03(d，2H， ArH) ；6. 74 (s, 1H, 2-pyroneH) ；3. 82 3. 80 (s，6H，_0CH3X 2)步骤四3_氨基-6-(3，4-二甲氧基苯基)-4-苯基-2-吡喃酮(I_j)3-(二苯亚甲基氨基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-4-苯基-2-卩比喃酮(10c) 50. 5mg， 少量丙酮作溶剂，浓盐酸一滴。溶液变红后变黄，反应15min。旋干，柱色谱分离得到纯的化 合物。收率88%'H-NMR [300MHz, CDC1J 8 (ppm) 7. 60 7. 58 (m, 2H, ArH) ；7. 54 7. 49 (m, 2H, ArH) ；7. 44 7. 39(m，2H，ArH) ；7. 33 7. 31(m，2H，ArH) ；7. 03 7. 00 (m, 2H, ArH)； 6. 93 (s, 1H, 2-pyroneH) ；3. 82 3. 79(d，6H，_0CH3X2)实施例123-氨基-6- (4-氟苯基)-4-丙基-2-吡喃酮(I_k)
V-OCH3 OCH3
18
步骤一1-(4_ 氟苯基)-2_ 己炔-1-醇(11a)氮气保护下，在装有回流冷凝装置，滴液漏斗的三颈瓶中加入1. 2g镁，5ml无水乙 醚，滴液漏斗中加入5. 45g溴乙烷，40ml无水乙醚，先放入少量点碘启动反应，再慢慢滴加 制备EtMgBr。然后向里滴加1-戊炔的乙醚溶液，反应4h，制备出1-戊炔溴化镁。然后向 里滴加4-氟苯甲醛的乙醚溶液，反应过夜。稀盐酸水解，乙醚(3X20ml)萃取，饱和氯化钠 溶液洗涤，无水MgS04干燥，浓缩。步骤二 1- (4-氟苯基)-2-己炔-1-酮(1 lb)用琼斯试剂氧化1-(4_氟苯基)_2_己炔-1-醇，乙醚(3X20ml)萃取，饱和氯 化钠溶液洗涤，无水MgS04干燥，浓缩，柱色谱分离得到纯的化合物1-(4_氟苯基)-2_己 炔-1-酮(lib)。步骤三3_( 二苯亚甲基氨基)-6-(4-氟苯基)-4-丙基-2-吡喃酮(11c)25ml茄形瓶中加入45. 6mg(0. 36mmol) 1_(4_氟苯基)_2_己炔-1-酮和 80. lmgN-二苯亚甲基甘氨酸乙酯(3) (0. 3mmol)，用少量乙醚做溶剂，加入10% mmol的 NaOH，溶液变黄。反应28min。旋干，柱色谱分离得到纯的化合物11c。收率93.'H-NMR [300MHz, CDC13] 6 (ppm) 7. 78-7. 67 (m, 4H) ；7. 48-7. 24 (m, 8H)； 7. 24-7. 03 (m，2H) ；2. 37 (t, J = 6. 9Hz,2H) ； 1. 58-1. 51 (m，2H) ； 1. 34-1. 24 (m，4H) ；0.91 (t， J = 7. 2Hz，3H)步骤四3-氨基-6- (4-氟苯基)-4-丙基_2_吡喃酮(I_k)3-( 二苯亚甲基氨基)-6-(4-氟苯基)-4-丙基-2-吡喃酮(11c) 58. 6mg，少量丙 酮作溶剂，浓盐酸一滴。溶液变红后变黄，反应21min。旋干，柱色谱分离得到纯的化合物。 收率96. 0%'H-NMR [300MHz, CDC1J 8 (ppm) 7. 72 7. 67 (m, 2H, ArH) ；7. 11 7. 05 (m, 2H, ArH) ；6. 44 (s, 1H, 2-pyroneH) ;4.02(s，2H，_NH2) ；2. 40 2.35(t，2H，_CH2) ；1. 65 1. 60 (sext, 2H, _CH2) ；0. 94 0. 88 (t, 3H, _CH3)实施例13 3-氨基-6- (4-三氟甲基苯基)-4-丙基-2-吡喃酮(1-1) 步骤一 1- (4-三氟甲基)苯基-2-己炔-1-醇(12a)
氮气保护下，在装有回流冷凝装置，滴液漏斗的三颈瓶中加入1. 2g镁，5ml无水乙 醚，滴液漏斗中加入5. 45g溴乙烷，40ml无水乙醚，先放入少量点碘启动反应，再慢慢滴加 制备EtMgBr。然后向里滴加1-戊炔的乙醚溶液，反应4h，制备出1-戊炔溴化镁。然后向 里滴加4-三氟甲基苯甲醛的乙醚溶液，反应过夜。稀盐酸水解，乙醚(3 X 20ml)萃取，饱和 氯化钠溶液洗涤，无水MgS04干燥，浓缩。步骤二 1- (4-三氟甲基)苯基-2-己炔-1-酮(12b)用琼斯试剂氧化1-(4-三氟甲基)苯基-2-己炔-1-醇，乙醚(3 X 20ml)萃取，饱 和氯化钠溶液洗涤，无水MgS04干燥，浓缩，柱色谱分离得到纯的化合物1- (4-三氟甲基) 苯基-2-己炔-1-酮(12b)。步骤三3_ ( 二苯亚甲基氨基)-6- (4-三氟甲基苯基)-4-丙基_2_吡哺酮(12c)25ml茄形瓶中加入57. 6mg (0. 36mmol) 1_ (4_三氟甲基)苯基_2_己炔酮 和80. lmgN-二苯亚甲基甘氨酸乙酯(3) (0. 3mmol)，用少量乙醚做溶剂，加入10%mmol的 NaOH，溶液变黄。反应llmin。旋干，柱色谱分离得到纯的化合物12c。收率92. 5%'H-NMR [300MHz, CDC1J 8 (ppm) 7. 83-7. 86 (m，4H) ；7.63 (d，J = 8.4Hz，2H)； 7. 49-7. 24(m，8H) ；6. 57 (s, 1H) ；2. 39 (t, J = 7. 5Hz,2H) ； 1. 63-1. 54 (m，2H) ；1. 01(t, J = 7. 2Hz，3H)步骤四3_氨基-6-(4-三氟甲基苯基)-4-丙基-2-吡喃酮(1_1)3-( 二苯亚甲基氨基)-6-(4-三氟甲基苯基)-4-丙基-2-吡喃酮(12c)85mg，少 量丙酮作溶剂，浓盐酸一滴。溶液变红后变黄，反应7min。旋干，柱色谱分离得到纯的化合 物 1-1。收率89. 4%'H-NMR [300MHz, CDC1J ； 8 (ppm) 7. 87 7. 84(d，2H，ArH) ；7. 69 7. 66(d，2H， ArH) ；6. 65 (s, 1H, 2-pyroneH) ;4.17(s，2H，_NH2) ；2. 44 2.39(t，2H，-CH2) ；1. 78 1. 66(sext，2H，-CH2) ； 1. 10 1. 05(t，3H，-CH3)实施例143-氨基-6- (2-三氟甲基苯基)-4-丙基_2_吡喃酮(I_m) 步骤一 1-(2-三氟甲基)苯基-2-己炔-1-醇(13a)氮气保护下，在装有回流冷凝装置，滴液漏斗的三颈瓶中加入1. 2g镁，5ml无水乙 醚，滴液漏斗中加入5. 45g溴乙烷，40ml无水乙醚，先放入少量点碘启动反应，再慢慢滴加 制备EtMgBr。然后向里滴加1-戊炔的乙醚溶液，反应4h，制备出1-戊炔溴化镁。然后向 里滴加2-三氟甲基苯甲醛的乙醚溶液，反应过夜。稀盐酸水解，乙醚(3 X 20ml)萃取，饱和 氯化钠溶液洗涤，无水MgS04干燥，浓缩。步骤二 1-(2-三氟甲基)苯基-2-己炔-1-酮(13b)用琼斯试剂氧化1-(2-三氟甲基)苯基-2-己炔-1-醇，乙醚(3 X 20ml)萃取，饱 和氯化钠溶液洗涤，无水MgS04干燥，浓缩，柱色谱分离得到纯的化合物1- (2-三氟甲基)
20苯基-2-己炔-1-酮(13b)。 步骤三3_ ( 二苯亚甲基氨基)-6- (2-三氟甲基苯基)-4-丙基_2_吡喃酮(13c)
25ml茄形瓶中加入57. 6mg (0. 36mmol) 1- (2-三氟甲基)苯基-2-己炔-1-酮 和80. lmgN-二苯亚甲基甘氨酸乙酯(3) (0. 3mmol)，用少量乙醚做溶剂，加入10%mmol的 NaOH，溶液变黄。反应15min。旋干，柱色谱分离得到纯的化合物1_1。收率82. 3%i-WR [300MHz，CDC13] 8 (ppm) 7. 81 (d，J = 7. 2Hz，2H) ；7. 71 (d，J = 7. 5Hz，2H)； 7. 55-7. 24 (m, 11H) ；6. 18(s, 1H) ；2. 36 (t, J = 7. 5Hz，2H) ；1. 59-1. 52 (m, 2H) ；0. 98 (t, J = 7. 5Hz,3H).步骤四3_氨基-6-(2-三氟甲基苯基)-4-丙基_2_吡喃酮(I_m)3- ( 二苯亚甲基氨基)-6- (2-三氟甲基苯基)-4-丙基_2_吡喃酮(13c) 85mg，少 量丙酮作溶剂，浓盐酸一滴。溶液变红后变黄，反应6min。旋干，柱色谱分离得到纯的化合 物 I-m。收率78. 0%'H-NMR [300MHz, CDC1J 8 (ppm) 7. 75 7. 72 (d, 1H, ArH) ；7. 61 7. 47 (m, 4H, ArH) ；6. 25 (s, 1H, 2-pyroneH) ;4.09(s，2H，_NH2) ；2. 38 2. 33(t，2H，_CH2) ；1. 71 1. 59(sext，2H，-CH2) ； 1. 03 0. 98(t，3H，-CH3)实施例153-氨基-6- (4-溴苯基)-4-丙基_2_吡喃酮(I-n) 步骤一1- (4-溴苯基)-2-己炔-1-醇(14a)氮气保护下，在装有回流冷凝装置，滴液漏斗的三颈瓶中加入1. 2g镁，5ml无水乙 醚，滴液漏斗中加入5. 45g溴乙烷，40ml无水乙醚，先放入少量点碘启动反应，再慢慢滴加 制备EtMgBr。然后向里滴加1-戊炔的乙醚溶液，反应4h，制备出1-戊炔溴化镁。然后向 里滴加4-溴苯甲醛的乙醚溶液，反应过夜。稀盐酸水解，乙醚(3X20ml)萃取，饱和氯化钠 溶液洗涤，无水MgS04干燥，浓缩。步骤二1-(4_ 溴苯基)_2_ 己炔-1-酮(14b)用琼斯试剂氧化1-(4_溴苯基)_2_己炔-1-醇，乙醚(3X20ml)萃取，饱和氯 化钠溶液洗涤，无水MgS04干燥，浓缩，柱色谱分离得到纯的化合物1-(4_溴苯基)-2_己 炔-1-酮(14b)。步骤三3_ ( 二苯亚甲基氨基)-6- (4-溴苯基)-4-丙基_2_吡喃酮(14c)25ml茄形瓶中加入60. 24mg(0. 36mmol) 1_(4_溴苯基)_2_己炔-1-酮和 80. lmgN-二苯亚甲基甘氨酸乙酯(3) (0. 3mmol)，用少量乙醚做溶剂，加入10% mmol的 NaOH，溶液变黄。反应17min。旋干，柱色谱分离得到纯的化合物14c，收率95. 34%'H-NMR[300MHz, CDC13] 8 (ppm) 7. 78 (d, J = 7. 5Hz,2H) ；7. 59 (d, J = 8. 7Hz, 2H) ；7. 51 (d, J = 8.4Hz，2H) ；7. 46-7. 24 (m，8H) ；6. 47 (s, 1H) ；2. 37 (t, J = 7. 5Hz,2H)；1. 64-1. 50(m，2H) ；1. 00 (t, J = 7. 2Hz，3H).步骤四3-氨基-6-(4-溴苯基)-4_丙基_2_吡喃酮(I-n)3- (二苯亚甲基氨基)-6- (4-溴苯基)-4-丙基_2_吡喃酮(14c) 90mg,少量丙酮作 溶剂，浓盐酸一滴。溶液变黄，反应llmin。旋干，柱色谱分离得到纯的化合物I-n。收率: 96. 2%1H-NMR [300MHz，CDCl3] δ (ppm)7. 51 7.47(d，2H，ArH) ；7. 35 7. 25 (d, 2H, ArH) ；. 90 (s, 1H, 2-pyroneH) ;4.80(s，2H，-NH2) ；2. 41 2.36(t，2H，-CH2) ；1. 96 1. 90(sext，2H，-CH2) ； 1. 01 0. 96(t，3H，-CH3)实施例163-氨基-6- (4-甲氧苯基)-4-丙基_2_吡喃酮(I_o) 步骤一 1- (4-甲氧基)苯基-2-己炔-1-醇(15a)氮气保护下，在装有回流冷凝装置，滴液漏斗的三颈瓶中加入1. 2g镁，5ml无水乙 醚，滴液漏斗中加入5. 45g溴乙烷，40ml无水乙醚，先放入少量点碘启动反应，再慢慢滴加 制备EtMgBr。然后向里滴加1-戊炔的乙醚溶液，反应4h，制备出1-戊炔溴化镁。然后向 里滴加4-甲氧基苯甲醛的乙醚溶液，反应过夜。稀盐酸水解，乙醚(3X20ml)萃取，饱和氯 化钠溶液洗涤，无水MgSO4干燥，浓缩。步骤二 1- (4-甲氧基)苯基-2-己炔-1-酮(15b)用琼斯试剂氧化1-(4-甲氧基)苯基-2-己炔-1-醇，乙醚(3 X 20ml)萃取，饱 和氯化钠溶液洗涤，无水MgS04干燥，浓缩，柱色谱分离得到纯的化合物1-(4_甲氧基)苯 基-2-己炔-1-酮(15b)。步骤三3- ( 二苯亚甲基氨基)-6- (4-甲氧苯基)-4-丙基_2_吡喃酮(15c)25ml茄形瓶中加入50. 88mg (0. 36mmol)) 1_ (4-甲氧苯基)-2-己炔-1-酮和 80. ImgN-二苯亚甲基甘氨酸乙酯(3) (0. 3mmol)，用少量乙醚做溶剂，加入10% mmol的 NaOH，溶液变黄。反应12min。旋干，柱色谱分离得到纯的化合物15c，收率98. 7%1H-WrdoomHzADCI3] δ (ppm)7. 80 (d, J = 7. 2Hz,2H) ；7. 69(d, J = 8. 7Hz,2H)； 7. 51-7. 28(m，8H) ；6. 92 (d, J = 8. 7Hz，2H) ；6. 39 (s, 1H) ；3. 84(s，3H) ；2. 38 (t, J = 7. 5Hz, 2H) ；1. 66-1. 52(m，2H) ；1. 01 (t, J = 7. 5Hz，3H).步骤四3-氨基-6-(4-甲氧苯基)-4-丙基_2_吡喃酮(I_o)3-( 二苯亚甲基氨基)-6-(4-甲氧苯基)-4-丙基-2-吡喃酮(15c) 42. 3mg，少量 丙酮作溶剂，浓盐酸一滴。溶液变红后变黄，反应20min。旋干，柱色谱分离得到纯的化合 物。收率93. 8%1H-NMR [300MHz, CDCl3] δ (ppm) 7. 71 7. 68(d，2H，ArH) ；6. 98 6. 94(d，2H， ArH) ；6. 43 (s, 1H, 2-pyroneH) ;4.36(s，2H，-NH2) ;3.87(s，3H，-0CH3) ；2. 42 2. 37 (t,2H, -CH2) ； 1. 76 1. 64(sext，2H，-CH2) ； 1. 09 1. 02 (t，3H，-CH3)实施例173-氨基-6-苯基-4-丙基-2-吡喃酮(I_p) 步骤一 1-苯基-2-己炔-1-醇(16a)氮气保护下，在装有回流冷凝装置，滴液漏斗的三颈瓶中加入1. 2g镁，5ml无水乙 醚，滴液漏斗中加入5. 45g溴乙烷，40ml无水乙醚，先放入少量点碘启动反应，再慢慢滴加 制备EtMgBr。然后向里滴加1-戊炔的乙醚溶液，反应4h，制备出1-戊炔溴化镁。然后向 里滴加苯甲醛的乙醚溶液，反应过夜。稀盐酸水解，乙醚(3X20ml)萃取，饱和氯化钠溶液 洗涤，无水MgSO4干燥，浓缩。步骤二 1-苯基-2-己炔-1-酮(16b)用琼斯试剂氧化1-苯基-2-己炔-1-醇，乙醚(3X 20ml)萃取，饱和氯化钠溶液 洗涤，无水MgS04干燥，浓缩，柱色谱分离得到纯的化合物1-苯基-2-己炔-1-酮16b.步骤三3_ ( 二苯亚甲基氨基)-6-苯基-4-丙基-2-吡喃酮(16c)；25ml 茄形瓶中加入 82. 56mg (0. 48mmol) 1-苯基-2-己炔-1-酮和 106. 8mgN- 二苯 亚甲基甘氨酸乙酯(3) (0.4mmol)，用少量乙醚做溶剂，加入10% mmol的NaOH，溶液变黄。 反应15min。旋干，柱色谱分离得到纯的化合物16c1H-NMR [300MHz, CDCl3] δ (ppm) 7. 79 7. 71(m，4H，ArH) ；7. 42 7. 32(m，8H， ArH) ；7. 28 7. 23(m，3H，ArH) ；6. 50 (s, 1H, 2-pyroneH) ；2. 39 2. 34 (t，2H，-CH2) ；1. 63 — 1. 48(sext，2H，-CH2) ； 1. 01 0. 99(t，3H，-CH3)步骤四3_氨基-6-苯基-4-丙基-2-吡喃酮(I_p)3-( 二苯亚甲基氨基)-6-苯基-4-丙基-2-吡喃酮(16c) 50. 5mg，少量丙酮作溶 剂，浓盐酸一滴。溶液变黄，反应15min。旋干，柱色谱分离得到纯的化合物。1H-NMRtSOOMHz, CDCl3] δ (ppm) 7. 42 7. 30 (m, 5H, ArH) ；6. 51 (s, 1H, 2-pyroneH) ；2. 40 2.34(t，2H，-CH2) ；1. 74 1. 64 (sext，2H，-CH2) ；1. 05 1.00(t， 3H, -CH3)实施例183-氨基-6- (4-硝基苯基)-4-丙基_2_吡喃酮(I_q) 步骤一 1- (4-硝基)苯基-2-己炔-1-醇(17a)
氮气保护下，在装有回流冷凝装置，滴液漏斗的三颈瓶中加入1. 2g镁，5ml无水乙 醚，滴液漏斗中加入5. 45g溴乙烷，40ml无水乙醚，先放入少量点碘启动反应，再慢慢滴加 制备EtMgBr。然后向里滴加1-戊炔的乙醚溶液，反应4h，制备出1-戊炔溴化镁。然后向 里滴加4-硝基苯甲醛的乙醚溶液，反应过夜。稀盐酸水解，乙醚(3X20ml)萃取，饱和氯化 钠溶液洗涤，无水MgSO4干燥，浓缩。步骤二 1-(4-硝基)苯基-2-己炔-1-酮(17b)用琼斯试剂氧化1-(4-硝基)苯基-2-己炔-1-醇，乙醚(3 X 20ml)萃取，饱和氯 化钠溶液洗涤，无水MgS04干燥，浓缩，柱色谱分离得到纯的化合物1- (4-硝基)苯基-2-己 炔-1-酮(17b)。步骤三3-( 二苯亚甲基氨基)-6-(4-硝基苯基)-4-丙基-2-吡喃酮(17c)25ml茄形瓶中加入104. 2mg (0. 48mmol) 1-(4-硝基)苯基-2-己炔-1-酮和 106. 8mgN-二苯亚甲基甘氨酸乙酯(3)，用少量乙醚做溶剂，加入10% mmol的NaOH，溶液变 黄。反应30min。旋干，柱色谱分离得到纯的化合物17c。产率92. 2%1H-NMR[300MHz, CDCl3] δ (ppm)8. 25 8. 22(d，2H，ArH) ；7. 88 7. 85(d，2H， ArH) ；7. 79 (m, 2H, ArH) ；7. 48 7. 36 (m, 7H, ArH) ；6. 66 (s, 1H, pyroneH) ；2. 41 2. 37 (t, 2H, -CH2) ； 1. 65 1. 55(sext，2H，-CH2) ； 1. 03 0. 98 (t，3H，-CH3)步骤四3-氨基-6-(4-硝基苯基)-4-丙基_2_吡喃酮(I_q)3- ( 二苯亚甲基氨基)-6- (4-硝基苯基)-4-丙基_2_吡喃酮(17c). 5mg，少量丙 酮作溶剂，浓盐酸一滴。溶液变黄，反应15min。旋干，柱色谱分离得到纯的化合物(I-q)。1H-NMR[300MHz, CDCl3] δ (ppm)8. 26 8. 23(d，2H，ArH) ；7. 87 7. 84(d，2H， ArH) ；6. 70 (s, 1H, 2-pyroneH) ；2. 41 2.37(t，2H，-CH2) ；1. 73 1. 63 (sext，2H，-CH2)； 1. 07 1. 02(t，3H，-CH3)实施例193-氨基-6- (3-硝基苯基)-4-丙基_2_吡喃酮(I_r) 步骤一 1-(3-硝基)苯基-2-己炔-1-醇(18a)氮气保护下，在装有回流冷凝装置，滴液漏斗的三颈瓶中加入1. 2g镁，5ml无水乙 醚，滴液漏斗中加入5. 45g溴乙烷，40ml无水乙醚，先放入少量点碘启动反应，再慢慢滴加 制备EtMgBr。然后向里滴加1-戊炔的乙醚溶液，反应4h，制备出1-戊炔溴化镁。然后向 里滴加3-硝基苯甲醛的乙醚溶液，反应过夜。稀盐酸水解，乙醚(3X20ml)萃取，饱和氯化 钠溶液洗涤，无水MgS04干燥，浓缩。步骤二 1-(3-硝基)苯基-2-己炔-1-酮(18b)用琼斯试剂氧化1-(3-硝基)苯基-2-己炔-1-醇，乙醚(3 X 20ml)萃取，饱和氯 化钠溶液洗涤，无水MgS04干燥，浓缩，柱色谱分离得到纯的化合物1-苯基-2-己炔-1-酮 18b。
步骤三3_( 二苯亚甲基氨基)-6-(3-硝基苯基)-4-丙基-2-吡喃酮(18c)25ml茄形瓶中加入95. 76mg (0. 36mmol)和1-(3-硝基)苯基-2-己炔-1-酮 (0. 3mmol)和80. ImgN- 二苯亚甲基甘氨酸乙酯(3)，用少量乙醚做溶剂，加入10% mmol的 NaOH，溶液变黄。反应30min。旋干，柱色谱分离得到纯的化合物18c。步骤四3-氨基-6-(3-硝基苯基)-4-丙基_2_吡喃酮(I_r)3-( 二苯亚甲基氨基)-6-(3-硝基苯基)-4-丙基-2-吡喃酮(18c).5mg，少量丙 酮作溶剂，浓盐酸一滴。溶液变黄，反应15min。旋干，柱色谱分离得到纯的化合物(I-r)。1H-NMRtSOOMHz, CDCl3] δ (ppm)8. 51 (s, 1H, ArH) ；7. 71 7.69(d，2H，ArH)； 7. 60 7.55(t，lH，ArH) ；6. 66 (s, 1H, 2-pyroneH) ;4.14(s，2H，-NH2) ；2. 42 2.37(t， 2H, -CH2) ； 1. 73 1. 61(sext，2H，-CH2) ； 1. 07 1. 02 (t，3H，-CH3)实施例20 3-氨基-6- (3-吡啶基)-4-苯基_2_吡喃酮(I_s) 步骤一 1-(3-吡啶基)-3-苯基-丙二炔-1-醇(19a)氮气保护下，在装有回流冷凝装置，滴液漏斗的三颈瓶中加入1. 2g镁，5ml无水乙 醚，滴液漏斗中加入5. 45g溴乙烷，40ml无水乙醚，先放入少量点碘启动反应，再慢慢滴加 制备EtMgBr。然后向里滴加1-戊炔的乙醚溶液，反应4h，制备出1-戊炔溴化镁。然后向 里滴加3-吡啶甲醛的乙醚溶液，反应过夜。稀盐酸水解，乙醚(3 X 20ml)萃取，饱和氯化钠 溶液洗涤，无水MgS04干燥，浓缩。步骤二 1-(3-吡啶基)-3-苯基-丙二炔-1-酮(19b)用PDC氧化1-(3-吡啶基)-3-苯基-丙二炔-1-醇，乙醚(3 X 20ml)萃取，饱和 氯化钠溶液洗涤，无水MgS04干燥，浓缩，柱色谱分离得到纯的化合物1- (3-吡啶基)-3-苯 基-丙二炔-1-酮19b。步骤三3-( 二苯亚甲基氨基)-6-(3-吡啶基)-4-苯基-2-吡喃酮(19c)25ml茄形瓶中加入124. 2mg 1_ (3_吡啶基)~3~苯基-丙二炔酮(0. 6mmol) 和133. 5mgN-二苯亚甲基甘氨酸乙酯(0. 5mmol) (3)，用少量乙醚做溶剂，加入10% mmol的 NaOH，溶液变黄。反应20min。旋干，柱色谱分离得到纯的化合物19c。产率92.1H-NMR [300MHz, CDCl3] δ (ppm) 8. 98 (d, 1H, 3-pyridineH) ；8. 61 8.59(d，lH， 3-pyridineH) ；8. 11 8. 07(d，2H，3-pyridineH) ；7· 38 7· 29 (m，15H，ArH) ；6. 70(s,1H, 2-pyroneH)步骤四3-氨基-6-(3-吡啶基)-4_苯基_2_吡喃酮(I_s) 3- (二苯亚甲基氨基)-6- (3-吡啶基)-4-苯基_2_吡喃酮(19c) 190. 78mg,少量丙 酮作溶剂，浓盐酸一滴。溶液变黄，反应20min。旋干，柱色谱分离得到纯的化合物(Ι-s)。 产率90. 1% 1H-NMR[300MHz，CDCl3] δ (ppm) 8. 36 8. 33 (d，1H，3—pyridineH) ；7. 62 7. 10(m,3H,3-pyridineH) ；7. 54 7. 50 (m，4H，ArH) ；7. 44 7. 39 (t，1H，ArH) ；7. 26 (s, 1H, 2-pyroneH)。
权利要求
通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐其中R1表示C1 C6烷基或苯基；R2表示吡啶基、取代的苯基，所述取代基选自卤素、硝基、氨基、烷氧基、苄氧基、卤代烷基或甲磺酰基。FSA00000021797000011.tif
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为丙基或苯基。
3.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、 4-溴苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、4-甲氧基苯基、3，4- 二甲氧基苯基、2，3，4-三甲氧基 苯基、4-苄氧基苯基、2-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、4-甲磺酰基苯基或3-吡啶基。
4.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，为下列任一化合物3-氨基-6- (4-甲磺酰基苯基)-4-苯基-2-吡喃酮(I-a)；3-氨基-6- (4-氯苯基)-4-苯基-2-吡喃酮(I-b)；3-氨基-6-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-2-吡喃酮(Ι-c)；3-氨基-6- (4-氟苯基)-4-苯基-2-吡喃酮(I-d)；3-氨基-4,6-二苯基-2-吡喃酮(I-e)；3-氨基-6-(3-硝基苯基)-4-苯基-2-吡喃酮(I-f)；3-氨基-6- (4-硝基苯基)-4-苯基-2-吡喃酮(I-g)；3-氨基-6-(2，3，4_三甲氧基苯基)-4_苯基-2-吡喃酮(I-3-氨基-6-(4-苄氧基苯基)-4-苯基-2-吡喃酮(I-i)；3氨基_6-(3，4-二甲氧基苯基)-4-苯基-2-吡喃酮(I-j)；3-氨基-6- (4-氟苯基)-4-丙基-2-吡喃酮(I-k)；3-氨基-6- (4-三氟甲基苯基)-4-丙基-2-吡喃酮(I-I)；3-氨基-6-(2-三氟甲基苯基)-4-丙基-2-吡喃酮(I-m)；3-氨基-6- (4-溴苯基)-4-丙基-2-吡喃酮(Ι-n)；3-氨基-6- (4-甲氧苯基)-4-丙基-2-吡喃酮(I-O)； 3-氨基-6-苯基-4-丙基-2-吡喃酮(I-p)； 3-氨基-6- (4-硝基苯基)-4-丙基-2-吡喃酮(I-q)； 3-氨基-6- (3-硝基苯基)-4-丙基-2-吡喃酮(I-r)。
5.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中药学上可接受的盐包括通式(I) 化合物与下列酸形成的酸加成盐盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、 柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸、苯磺酸、琥珀酸、富马酸、水杨酸、苯基乙酸或 杏仁酸。
6.一种药物组合物，其中含有权利要求1的通式(I)化合物或其药学上可接受的盐和 药学上可接受的载体。
7.权利要求1的通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗与环氧合酶抑制剂有关的疾病的药物中的用途。
8.权利要求1的用途，其中与环氧合酶抑制剂有关的疾病是骨关节炎、风湿性关节炎、 类风湿性关节炎、结肠癌、前列腺癌或神经退行性疾病。
全文摘要
本发明涉及药物化学领域，具体为一类3-氨基-2-吡喃酮类环氧合酶抑制剂(I)及其制备方法和用途，结构式I中R1、R2的定义同说明书。药理试验证明，本发明的化合物具有作为环氧合酶选择性抑制剂的用途。
文档编号A61P19/02GK101928279SQ20101010737
公开日2010年12月29日 申请日期2010年2月9日 优先权日2010年2月9日
发明者严明, 周庆发, 张微微, 张陆勇, 秦继红, 赵慎, 陆涛 申请人:中国药科大学;上海海天医药科技开发有限公司