专利名称：吲哚乙酸衍生物及其制备方法和应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及吲哚-3-乙酸衍生物及其制备方法和应用，并通过与肿瘤细胞DNA相 互作用产生的抑制肿瘤细胞增殖的体外活性，证明了本发明吲哚衍生物的抗肿瘤作用，具 有作为抗肿瘤剂的临床应用前景。本发明属于生物医药领域。
背景技术：
恶性肿瘤是一种严重威胁人类健康的常见病和多发病，人类因恶性肿瘤而引起的 死亡率是所有疾病死亡率的第二位，仅次于心脑血管疾病。肿瘤的治疗方法有手术治疗、放 射治疗和药物治疗(化学治疗)。目前，化学治疗仍然是临床治疗肿瘤的主要手段。寻找抗 肿瘤药物是新药研究的热点之一。在最近几年中，抗肿瘤药物开发已经从常规的细胞毒性 化疗剂转移至更为基于机理的靶向阻止肿瘤生长的共同目标方案。肿瘤细胞的DNA是抗肿 瘤药物最重要的作用靶点之一。作用于肿瘤细胞DNA的抗肿瘤药物既可以通过直接作用于 DNA来破坏肿瘤细胞DNA的结构和功能，也可以通过与DNA相互作用抑制DNA的合成。药 物嵌入DNA的沟区，是一种重要的抗肿瘤机制。根据DNA嵌入剂的结构要求，本发明对吲 哚-3-乙酸进行结构改造，得到本发明的化合物。
发明内容
本发明的目的在于以下通式I的吲哚乙酸衍生物
权利要求
1.一种通式I的吲哚乙酸衍生物
2.按照权利要求1所述的吲哚乙酸衍生物，其特征在于，所述R’为CV4的烷基；所述烷 氧基是Cy的烷氧基。
3.按照权利要求2所述的化合物，其特征在于，所述R’为甲基，所述烷氧基是甲氧基。
4.按照权利要求1所述的吲哚乙酸衍生物，其特征在于，当R1中的R3是烷氧基时，R’\ 和R’’ 2各自独立地是H或甲基，并且R’’ jPR’’ 2可以相同或不同。
5.按照权利要求1-4中任一项所述吲哚乙酸衍生物，其为 1-甲氧甲基吲哚-3-乙酸甲酯；1-(3-甲氧羰基甲基吲哚-1-基甲基)_吲哚-3-乙酸甲酯；2-(3-甲氧羰基甲基吲哚-2-基甲基)-吲哚-3-乙酸甲酯； (1，1，3_三甲基-lH-3a-氮杂环戊烯[α]并茚_8_基)-乙酸甲酯； [2-(3-甲氧羰基甲基吲哚-2-基)丙-2-基]-吲哚-3-乙酸甲酯； 1-甲氧甲基吲哚-3-乙酰胺；1-(3-氨基甲酰基甲基吲哚-1-基甲基)Π引哚-3-乙酰胺；2-(3-氨基甲酰基甲基吲哚-2-基甲基)吲哚-3-乙酰胺； (1，1，3_三甲基-lH-3a-氮杂环戊烯[α]并茚_8_基)-乙酰胺； 1-甲氧甲基吲哚-3-乙酸；1-(3-羧基甲基吲哚-1-基甲基)_吲哚-3-乙酸；2-(3-羧基甲基吲哚-2-基甲基)-吲哚-3-乙酸；(1，1，3_三甲基-lH-3a-氮杂环戊烯[α ]并茚_8_基)-乙酸； [2- (3-羧基甲基吲哚-2-基)丙-2-基]-吲哚-3-乙酸； 2-[1-(3-甲氧羰基甲基吲哚-2-基)乙-1-基]-吲哚-3-乙酸甲酯。
6.一种制备权利要求1-5中任一项所述吲哚乙酸衍生物的方法，其特征在于，包括如 下步骤(1)将吲哚乙酸在氯化亚砜存在下酯化；(2)将酯化的吲哚乙酸进行Pictet-Spengler缩合反应。
7.按照权利要求6所述的方法，其特征在于，当R3为OH时，步骤(2)之后还包括碱性条件下酯水解反应；或 当R3为NH2时，步骤(2)之后还包括浓氨水存在下的胺基化；或 当Rl是CH20R，，R3是NH2时，步骤(1)之后还包括浓氨水存在下的氨解以及与甲醛的 Pictet-Spengler 缩合反应。
8.按照权利要求6所述的方法，其特征在于，当Rl与R2共同构成1-甲基-3，3- 二甲基丙烯基时，步骤(1)之后还包括浓硫酸存在 下与丙酮的反应。
9.按照权利要求8所述的方法，其特征在于，当R3为NH2时，还包括浓氨水存在下的氨解反应；或 当R3为OH时，还包括碱性条件下的酯水解反应。
10.权利要求1-5所述吲哚乙酸衍生物，在制备抗肿瘤药物中的应用。
全文摘要
本发明公开了通式I的吲哚-3-乙酸衍生物及其合成方法，还公开了它们通过与肿瘤细胞DNA相互作用而产生的抑制肿瘤细胞增殖的体外活性、进一步公开了它们在小鼠移植性肿瘤模型上的抗肿瘤作用。因而本发明阐明了吲哚-3-乙酸衍生物作为抗肿瘤剂的临床应用前景。通式Ⅰ。
文档编号A61P35/00GK102146081SQ20101010733
公开日2011年8月10日 申请日期2010年2月9日 优先权日2010年2月9日
发明者张建伟, 彭师奇, 王文敬, 赵明 申请人:首都医科大学