专利名称：吡唑并[4,3－d]嘧啶类的制作方法
技术领域：
本发明涉及式I化合物及其生理可接受的盐和溶剂化物， 其中R1、R2在各种情况下各自独立地是H、A、OH、OA或Hal，R1和R2一起也可以是3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH2-CH2-，-CH2-O-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，R3、R4在各种情况下彼此独立地是H或A，X是被R8单取代的R5、R6或R7，R5是1-10个碳原子的直链或支链亚烷基，其中一个或两个CH2基团可以被-CH＝CH-基团、O、S或SO代替，R6是5-12个碳原子的环烷基或环烷基亚烷基，R7是苯基或苯甲基，R8是COOH、COOA、CONH2、CONHA、CON(A)2或CN，A是1至6个碳原子的烷基，而Hal是F、Cl、Br或I。
嘧啶衍生物公开于，例如，EP 201 188或WO 93/06104。
本发明基于发现有价值的新化合物，特别是那些可以用来制备药物为目的。
现已发现式I的化合物及其盐具有非常有价值的药学性质以及良好的耐受性。
具体地讲，它们对cGMP磷酸二酯酶(PDE V)表现出了特异的抑制性。
具有cGMP磷酸二酯酶抑制剂活性的喹唑啉类已有描述，例如，在J.Med.Chem.36，3765(1993)和出处同上，37，2106(1994)中。
式I化合物的生物活性可以通过，例如，WO93/06104中描述的方法测定。本发明化合物对cGMP和cAMP磷酸二酯酶的亲和性可以通过检测它们的IC50值(酶活性得到50％抑制所需要的抑制剂浓度)来测定。
为了进行测定，可以使用按照已知方法分离的酶(例如，W.J.Thompson等，Biochem.1971，10，311)。为了进行这些实验，可以用W.J.Thompson和M.M.Appleman(Biochem.1979，18，5228)的改良的“批处理”方法。
因此，这些化合物适于治疗心血管系统的紊乱，特别是心功能不全，并用于处理和/或治疗性无能疾病(勃起功能障碍)。
被取代的吡唑并嘧啶酮类用于治疗阳痿的用途，例如，已描述于WO94/28902中。
这些化合物是野兔海绵体样本中脱羟肾上腺素引起的收缩的有效抑制剂。例如，此生物活性可以通过F.Holmquist等在J.Urol.，150，1310-1315(1993)中描述的方法证实。对此种收缩的抑制显示了本发明化合物用于治疗和/或处理性无能的活性。
式I的化合物可以用作人和兽药中的药物活性化合物。此外，它们可以用作制备其它药物活性化合物的中间体。
因此，本发明涉及权利要求1所述的式I的化合物及其盐，以及制备式I化合物的方法，其特征在于a)式II的化合物
其中R3、R4和X定义如上，而L是Cl、Br、OH、SCH3或反应性的酯化的OH基团，与式III的化合物反应， 其中R1和R2定义如上，或者b)式I化合物中，基团X转变为另一种基团X，例如，通过将酯基水解为COOH基团，或者将COOH基团转变为酰胺或氰基，及/或将式I的化合物转变为其一种盐。
式I化合物的溶剂化物应理解为式I化合物与惰性溶剂分子的加成物，它们形成的原因是它们之间相互的吸引力。例如，溶剂化物是单或二水合物或者乙醇合物。
在上文和下文中，除非另外说明，基团R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、X和L具有式I、II和III中所述的定义。
A是1-6个碳原子的烷基。
在上述通式中，烷基优选是非支链的，并具有1、2、3、4、5或6个碳原子，并优选甲基、乙基或丙基，还优选异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，但也可以是正戊基、新戊基、异戊基或己基。
X是被R7单取代的基团R5、R6或R7。
R5是1-10个碳原子的直链或支链的亚烷基，例如，该亚烷基优选亚甲基，亚乙基，亚丙基，亚异丙基，亚丁基，亚异丁基，亚仲丁基，亚戊基，1-、2-或3-甲基亚丁基，1，1-、1，2-或2，2-二甲基亚丙基，1-乙基亚丙基，亚己基，1-、2-、3-或4-甲基亚戊基，1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基亚丁基，1-或2-乙基亚丁基，1-乙基-1-甲基亚丙基，1-乙基-2-甲基亚丙基，1，1，2-或1，2，2-三甲基亚丙基，直链或支链亚庚基、亚辛基、亚壬基或亚癸基。R5也可以是，例如，亚丁-2-烯-基或亚己-3-烯-基。
R5中的CH2基团可以优选被氧原子替代。特别优选的是亚乙基、亚丙基、亚丁基或CH2-O-CH2。
R6是5-12个碳原子的环烷基亚烷基，例如，优选环戊基亚甲基、环己基亚甲基、环己基亚乙基、环己基亚丙基或环己基亚丁基。
R6也可以是优选5-7个碳原子的环烷基。环烷基，例如，是环戊基、环己基或环庚基。
Hal优选是F、Cl或Br，但也可以是I。
基团R1和R2可以相同或不同，并优选在苯环的3或4位。例如，在各种情况下它们彼此独立地是H、烷基、OH、F、Cl、Br或I，或者一起是亚烷基，例如亚丙基、亚丁基或亚戊基，还可以是亚乙基氧基、亚甲基二氧基或亚乙基二氧基。优选，在各种情况下，它们也可以是烷氧基，例如，甲氧基，乙氧基或丙氧基。
基团R8优选是，例如，COOH、COOA，如COOCH3或COOC2H5、CONH2、CON(CH3)2、CONHCH3或CN，但特别是COOH或COOA。
对于本发明整体来说，出现若干次所有的基团可以相同或不同，即它们是彼此独立的。
因此，本发明特别提涉及式I化合物，其中至少一个特定的基团具有上述优选的定义之一。一些优选的化合物类型可以通过下面的亚结构式Ia至If表示，这些亚结构式相应于式I，且其中未加任何进一步详细定义的基团具有式I中所述的定义，但是其中在Ia中X是被COOH-、COOA-、CONH2-、CONA2-、CONHA-或CN-取代的R5，或者是苯基或苯甲基；在Ib中R1和R2一起是3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O，X是被COOH-、COOA-、CONH2-、CONA2-、CONHA-或CN-取代的R5，或者是苯基或苯甲基；在Ic中R1、R2在各种情况下彼此独立地是H、A、OH、OA或Hal，R1和R2也可以一起是3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，X是被COOH-、COOA-、CONH2-、CONA2-、CONHA-或CN-取代的R5，或者是苯基或苯甲基；在Id中R1、R2在各种情况下彼此独立地是H、A、OH、OA或Hal，R1和R2也可以一起是3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，X是被R8单取代的2-5个碳原子的亚烷基，或者是环己基、苯基或苯甲基，R3是具有1-6个碳原子的烷基，R4是具有1-6个碳原子的烷基，R8是COOH或COOA，A是1至6个碳原子的烷基，Hal是F、Cl、Br或I；在Ie中R1、R2在各种情况下彼此独立地是H、A、OH、OA或Hal，R1和R2也可以一起是3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，R3是具有1-6个碳原子的烷基，R4是具有1-6个碳原子的烷基，X是-(CH2)2-5-R8、4-R8-环己基、4-R8-苯基或4-(R8-甲基)苯基；在If中R1、R2在各种情况下彼此独立地是H、A、OH、OA或Hal，R1和R2也可以一起是3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，R3是具有1-6个碳原子的烷基，R4是具有1-6个碳原子的烷基，X是-(CH2)2-5-R8，其中CH2基团可以被O代替，或者X是4-R8-环己基、4-R8-苯基或4-(R8-甲基)苯基，R8是COOH或COOA。
式I的化合物以及制备它们所用的起始物也可以通过本领域已知的方法制备，例如描述于文献中的方法(例如，标准著述如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[有机化学方法]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)，即在已知且适于所述反应的条件下制备。也可以使用本领域已知且本文中没有详细描述的变化形式。
在式II或III化合物中，R1、R2、R3、R4、X具有如上所述的定义，特别是所述的优选定义。
如果L是反应性的酯化的OH基团，则优选是1-6个碳原子的烷基磺酰基氧基(优选甲基磺酰基氧基)或者6-10个碳原子的芳基磺酰基氧基(优选苯基-或对甲苯磺酰基氧基，也可以是2-萘磺酰基氧基)。
式I的化合物可以优选通过式II化合物与式III的化合物反应来获得。
如果需要，起始物也可以就地形成，以便它们不用从该反应中分离，而是立即进一步反应形成式I的化合物。
另一方面，可以分步进行该反应。
一般来说，式II和III的起始物是已知的。如果它们是未知的，则可以通过本领域已知的方法制备。
式II的化合物可以按照文献中已知的方法制备，例如由4-氨基-3-烷氧羰基吡唑与腈环合，随后环合的产物与三氯氧磷反应(类似于Houben Weyl E9b/2)。
具体地讲，式II化合物与式III化合物的反应，在存在或不存在惰性溶剂的条件下，在约-20至约150℃，优选20至100℃的温度下进行。
可能有利的是加入酸结合试剂，例如，碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，或者碱金属或碱土金属如钾、钠或钙的其它弱酸盐，或者有机碱如三乙胺、二甲基胺、吡啶或喹啉，或者过量的胺组分。
适宜的惰性溶剂的实例为烃如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯。氯代烃如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；醇如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚如乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃(THF)或二噁烷；二醇醚如乙二醇单甲基或单乙基醚(甲基乙二醇或乙基乙二醇)、乙二醇二甲基醚(二甘醇二甲醚)；酮如丙酮或丁酮；酰胺如乙酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或二甲基甲酰胺(DMF)；腈如乙腈；亚砜如二甲基亚砜(DMSO)；硝基化合物如硝基甲烷或硝基苯；酯如乙酸乙酯，或者所述溶剂的混合物。
还可以将式I化合物中的一种基团X转变为另一种基团X，例如，将酯或氰基基团水解为COOH基团。
例如，可以用存在于水、水-THF或水-二噁烷中的NaOH或KOH在0至100℃将酯基团水解。
羧酸可以转变为相应的酰氯，例如，用亚硫酰氯，而这些氯化物可以依次转变为羧酰胺。由这些羧酰胺以已知方法可以通过脱水获得腈。
用碱可以将式I的酸可以转变为相应的酸加成盐，例如，通过等量的酸与碱在惰性溶剂如乙醇中反应，接着蒸发。对此反应来说，特别适宜的碱是得到生理可接受盐的碱。
因此，用碱(如氢氧化钠或氢氧化钾，或者碳酸钠或碳酸钾)可以将式I的酸转变为相应的金属盐，特别是碱金属盐或碱土金属盐，或者转变为相应的铵盐。
适于此反应的碱包括，特别是，得到生理可接受盐的有机碱，如乙醇胺。
另一方面，式I的碱可以用酸转变为相应酸加成盐，例如，通过等量的碱与酸在惰性溶剂如乙醇中反应，接着进行蒸发。对于此反应来说，特别适宜的酸是得到生理可接受盐的那些。例如，可以使用无机酸，其实例为硫酸、硝酸、氢卤酸如氢氯酸或氢溴酸、磷酸如正磷酸、氨基磺酸，也可以使用有机酸，特别是脂族、脂环族、芳脂族、芳族或杂环一碱价或多碱价羧酸、磺酸或硫酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、枸橼酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲-或乙-磺酸、乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘-单-和-二磺酸及月桂基硫酸。与生理不能接受的酸形成的盐，例如，苦味酸盐，可以用来分离和/或纯化式I的化合物。
本发明还涉及式I化合物和/或其生理可接受的盐制备药物制剂(特别是通过非化学途径)的用途。此情况下，它们可以与至少一种固体、液体和/或半液体载体或赋形剂一起制成适宜的剂型，如果适当，可以与一种或多种其它活性化合物联合。
本发明还涉及作为磷酸二酯酶V抑制剂的式I及其生理可接受盐的药物。
本发明还涉及含有至少一种式I化合物和/或一种其生理可接受盐的药物制剂。
这些制剂可以用作人或兽医用药物。可能的载体是适于肠内(例如，口服)、非肠道或局部给药的且不与这些新化合物反应的无机或有机物质，其实例为水、植物油、苄醇、亚烷基二醇、聚乙二醇、甘油三乙酸酯、明胶、碳水化合物如乳糖或淀粉、硬脂酸镁、滑石和凡士林。具体地讲对于口服给药，可以使用片剂、丸剂、包衣片剂、胶囊、散剂、颗粒剂、糖浆、汁或滴剂；对于直肠给药，可以使用栓剂；对于非肠道给药，可以使用溶液剂，优选油或水溶液，也可以使用混悬剂、乳液或埋植剂；而对于局部给药，可以使用软膏、霜或粉。这些新化合物也可以冻干并用所得冻干物，例如，来制备注射剂。上述制剂可以进行灭菌和/或可以含有赋形剂如润滑剂、防腐剂、稳定剂和/或湿润剂、乳化剂、调节渗透压的盐、缓冲物质、着色剂、矫味剂和/或一种或多种其它活性物质，例如，一种或多种维生素。
式I的化合物及其生理可接受的盐可以用于控制疾病，在此控制过程中cGMP(环鸟苷一磷酸)水平升高导致对炎症的抑制或预防作用以及肌肉松弛作用。本发明的化合物特别可以用于治疗心血管系统疾病，并用于治疗和/或处理性无能疾病。
在这些情况中，这些物质一般优选以每剂量单元约1至500mg，特别是约5至100mg的剂量给药。日剂量优选约0.02至10mg/kg体重。但是，对于每个患者的特定剂量依赖于很多因素，例如，所用特定化合物的效力、年龄、体重、总的健康状况、性别、饮食、给药的时间和途径、排泄速度、药物联合形式以及所治疗特定疾病的严重性。优选口服给药。
在上文和下文中，所有的温度单位为℃。在以下实施例中，“常规处理”含义如下根据终产物的组成，如果需要，就加入水，如果需要，则将制剂的pH调节为2至10，并用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，分离有机相，用硫酸钠干燥并蒸发浓缩，且将此残余物在硅胶上通过色谱和/或通过结晶纯化。
质谱(MS)EI(电子撞击电离)M+FAB(快速原子轰击)(M+H)+
实施例13g的3-[7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丙酸甲酯和1.9g的3-氯-4-甲氧基苄基胺(“A”)在50ml二甲基甲酰胺(DMF)中，在60℃下，在碳酸钾的存在下，搅拌12小时。过滤后，除去溶剂并以常规方式处理此混合物。得到4.6g的3-[7-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丙酸甲酯，为无色油状物。
“A”与2-[7-氯1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]乙酸甲酯反应后类似地获得2-[7-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]乙酸甲酯。
3，4-亚甲基二氧基苄基胺与3-[7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丙酸甲酯反应类似地获得3-[7-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丙酸甲酯。
“A”与4-[7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丁酸甲酯反应后类似地获得4-[7-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丁酸甲酯。
3，4-亚甲基二氧基苄基胺与4-[7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丁酸甲酯反应后，类似地获得4-[7-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丁酸甲酯。
“A”与5-[7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]戊酸甲酯反应后，类似地获得5-[7-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]戊酸甲酯。
3，4-亚甲基二氧基苄基胺与5-[7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]戊酸甲酯反应后，类似地获得5-[7-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]戊酸甲酯。
“A”与7-[7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]庚酸甲酯反应后，类似地获得7-[7-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]庚酸甲酯。
3，4-亚甲基二氧基苄基胺与7-[7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]庚酸甲酯反应后，类似地获得7-[7-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]庚酸甲酯。
“A”与2-[4-(7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-环己-1-基]乙酸甲酯反应后，类似地获得2-{4-[7-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]环己基-1-基}-乙酸甲酯。
3，4-亚甲基二氧基苄基胺与2-[4-(7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-环己-1-基]乙酸甲酯反应后，类似地获得2-{4-[7-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]环己基-1-基}-乙酸甲酯。
苄基胺与3-[7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丙酸甲酯反应后，类似地获得3-[7-苄基氨基-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丙酸甲酯；与4-[7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丁酸甲酯反应后，类似地获得4-[7-苄基氨基-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丁酸甲酯；与5-[7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]戊酸甲酯反应后，类似地获得5-[7-苄基氨基-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]戊酸甲酯。
“A”与4-[7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]环己烷甲酸甲酯反应后，类似地获得4-[7-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]环己烷甲酸甲酯，而3，4-亚甲基二氧基苄基胺反应后类似地获得4-[7-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]环己烷甲酸甲酯。
实施例24.3g的3-[7-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丙酸甲酯溶解于30ml四氢呋喃(THF)中，并在加入10ml的10％氢氧化钠后，在60℃下搅拌8小时。加入10％HCl后，分离沉淀的结晶并用甲醇重结晶。得到3.7g的3-[7-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丙酸，m.p.178℃。
通过与等量的氢氧化钾甲醇溶液蒸发，得到该酸的钾盐，为无定形粉末。
类似地，由实施例1中提及的酯得到如下化合物2-[7-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]乙酸，3-[7-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丙酸，4-[7-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丁酸，m.p.152℃；4-[7-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丁酸，m.p.172℃；5-[7-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]戊酸，m.p.159℃；5-[7-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]戊酸，乙醇胺盐，m.p.160℃；7-[7-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]庚酸，7-[7-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]庚酸，2-{4-[7-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]环己基-1-基}-乙酸，2-{4-[7-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]环己基-1-基}-乙酸，3-[7-苄基氨基-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丙酸，4-[7-苄基氨基-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丁酸，5-[7-苄基氨基-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]戊酸，m.p.185℃；
4-[7-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]环己烷甲酸，4-[7-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]环己烷甲酸。
类似地，获得如下化合物5-[7-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-1-甲基-3-异丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]戊酸，环己基胺盐，m.p.148℃；4-[7-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-1-甲基-3-乙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丁酸，m.p.176℃；4-[7-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)-1-甲基-3-乙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丁酸，m.p.187℃；4-[7-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丁酸，m.p.206℃；4-[7-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丁酸，m.p.177℃；4-[7-苄基氨基-1-甲基-3-乙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丁酸，m.p.208℃；4-[7-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-1-甲基-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丁酸，m.p.250℃；4-[7-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)-1-甲基-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丁酸，m.p.225℃；4-[7-苄基氨基-1-甲基-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丁酸，m.p.201℃；5-[7-(4-甲氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]戊酸，m.p.160℃；5-[7-(3-甲氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]戊酸，m.p.141℃；5-[7-(4-氯苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]戊酸，m.p.148℃；5-[7-(3-氯苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]戊酸，m.p.151℃。
实施例3将1.8g的4-[7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]苯基甲酸甲酯(“B”)和1.5g的3-氯-4-甲氧基苄基胺在20ml N-甲基吡咯烷酮中的混合物在110℃下加热4小时。冷却后，以常规方式处理。得到2.2g的4-[7-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]苯甲酸甲酯。
类似于实施例2，由1.2的该酯，获得了1.0个的4-[7-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]苯甲酸，乙醇胺盐，m.p.139℃。
类似于实施例1，由“B”和3，4-亚甲基二氧基苄基胺获得4-[7-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]苯甲酸甲基酯，再将酯水解得到4-[7-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]苯甲酸。
类似地，获得如下化合物4-[7-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]苯乙酸，葡糖胺盐，m.p.114℃，及4-[7-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]苯乙酸。
实施例4将1当量的3-[7-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丙酸和1.2当量的亚硫酰氯在二氯甲烷中搅拌2小时。除去溶剂，并获得3-[7-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丙酰氯。将此产物转移至氨水中，搅拌1小时，且在常规处理后得到3-[7-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丙酰胺。
实施例5将1当量的DMF和1当量的草酰氯在0℃下溶解于乙腈中。然后，加入1当量的3-[7-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丙酰胺。将此混合物搅拌1小时。常规处理后，得到3-[7-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丙腈。
实施例6类似于实施例1、2和3，通过相应的氯代嘧啶衍生物与3，4-亚乙基二氧基苄基胺反应，获得如下的羧酸4-[7-(3，4-亚乙基二氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丁酸，3-[7-(3，4-亚乙基二氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丙酸，5-[7-(3，4-亚乙基二氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]戊酸，7-[7-(3，4-亚乙基二氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]庚酸，2-{4-[7-(3，4-亚乙基二氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]环己基-1-基}-乙酸，4-[7-(3，4-亚乙基二氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]环己烷甲酸，4-[7-(3，4-亚乙基二氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]苯甲酸，4-[7-(3，4-亚乙基二氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]苯甲酸，4-[7-(3，4-亚乙基二氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]苯乙酸。
类似地，通过与3，4-二氯苄基胺反应得到如下化合物4-[7-(3，4-二氯苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丁酸，m.p.209℃；3-[7-(3，4-二氯苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丙酸，5-[7-(3，4-二氯苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]戊酸，7-[7-(3，4-二氯苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]庚酸，
2-{4-[7-(3，4-二氯苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]环己基-1-基}-乙酸，4-[7-(3，4-二氯苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]环己烷甲酸，4-[7-(3，4-二氯苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]苯甲酸，4-[7-(3，4-二氯苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]苯乙酸。
类似地，通过与3-氯-4-乙氧基苄基胺反应获得如下化合物4-[7-(3-氯-4-乙氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丁酸，3-[7-(3-氯-4-乙氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丙酸，5-[7-(3-氯-4-乙氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]戊酸，7-[7-(3-氯-4-乙氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]庚酸，2-{4-[7-(3-氯-4-乙氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]环己基-1-基}-乙酸，4-[7-(3-氯-4-乙氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]环己烷甲酸，4-[7-(3-氯-4-乙氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]苯甲酸，4-[7-(3-氯-4-乙氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]苯乙酸。
类似地，通过与3-氯-4-异丙氧基苄基胺反应获得如下化合物4-[7-(3-氯-4-异丙氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丁酸，3-[7-(3-氯-4-异丙氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丙酸，5-[7-(3-氯-4-异丙氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]戊酸，
7-[7-(3-氯-4-异丙氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]庚酸，2-{4-[7-(3-氯-4-异丙氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]环己基-1-基}-乙酸，4-[7-(3-氯-4-异丙氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]环己烷甲酸，4-[7-(3-氯-4-异丙氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]苯甲酸，4-[7-(3-氯-4-异丙氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]苯乙酸。
实施例7类似于实施例1和2，得到化合物[7-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基甲氧基]乙酸，乙醇胺盐，m.p.138℃。
下列实施例涉及药物制剂实施例A注射瓶将100g式I活性化合物和5g磷酸氢二钠在3升双蒸水中的溶液，用2N氢氯酸调节至pH6.5，进行除菌过滤，分装到注射小瓶中，在无菌条件下冻干并无菌封装。每个小瓶中装有5mg的活性化合物。
实施例B栓剂将20g式I活性化合物与100g大豆磷脂和1400g可可脂的混合物熔化，倒入模中并任其冷却。每个栓剂中含有20mg的活性化合物。
实施例C溶液剂用1g式I的活性化合物、9.38g的NaH2PO4·2H2O、28.48g的Na2HPO4·12H2O和0.1g苯扎氯铵在940ml双蒸水中制备溶液。将此溶液的pH调节至6.8，加至1升并通过辐射灭菌。此溶液可以以滴眼剂的形式使用。
实施例D软膏将500mg的式I的活性化合物与99.5g的凡士林在无菌条件下混合。
实施例E片剂将1kg的式I的活性化合物、4kg乳糖、1.2kg马铃薯淀粉、0.2kg滑石和0.1kg硬脂酸镁的混合物以常规方式压制为片剂，使每片中含有10mg的活性化合物。
实施例F包衣片剂按照实施例E的方法压制片剂，并随后以常规方式用蔗糖、马铃薯淀粉、滑石、黄芪胶和着色剂进行包衣。
实施例G胶囊将2kg的式I的活性化合物以常规方式填充到硬明胶胶囊中，使每个胶囊中含有20mg的活性化合物。
实施例H安瓿将1kg的式I活性化合物在60升双蒸水中的溶液进行除菌过滤，分装到安瓿中，在无菌条件下冻干并无菌封装。每个安瓿中含有10mg的活性化合物。
实施例I吸入喷雾剂将14g的式I的活性化合物溶解于10升的等渗氯化钠溶液中，并将此溶液装入商购的带有泵结构的常规喷雾容器中。此溶液可以喷雾到口腔和鼻腔内。喷雾启动一次(约0.1ml)相当于约0.14mg的剂量。
权利要求
1.式I化合物及其生理可接受的盐和溶剂化物， 其中R1、R2在各种情况下各自独立地是H、A、OH、OA或Hal，R1和R2一起也可以是3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH2-CH2-，-CH2-O-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，R3、R4在各种情况下彼此独立地是H或A，X是被R8单取代的R5、R6或R7，R5是1-10个碳原子的直链或支链亚烷基，其中一个或两个CH2基团可以被-CH＝CH-基团、O、S或SO代替，R6是5-12个碳原子的环烷基或环烷基亚烷基，R7是苯基或苯甲基，R8是COOH、COOA、CONH2、CONHA、CON(A)2或CN，A是1至6个碳原子的烷基，而Hal是F、Cl、Br或I。
2.权利要求1所述的化合物，它们是(a)5-[7-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]戊酸；(b)4-[7-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]苯甲酸；(c)4-[7-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丁酸；(d)5-[7-(苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]戊酸及其生理可接受盐和溶剂化物。
3.权利要求1所述化合物及其盐的制备方法，其特征在于a)式II的化合物 其中R3、R4和X定义如权利要求1，而L是Cl、Br、OH、SCH3或反应性的酯化的OH基团，与式III的化合物反应， 其中R1和R2定义如上，或者b)式I化合物中，基团X转变为另一种基团X，例如，通过将酯基水解为COOH基团，或者将COOH基团转变为酰胺或氰基，及/或将式I的化合物转变为其一种盐。
4.制备药物制剂的方法，其特征在于将权利要求1所述的式I化合物和/或一种其生理可接受盐和溶剂化物与至少一种固体、液体或半液体载体或赋形剂一起制成适宜的剂型。
5.药物制剂，其特征在于含有至少一种权利要求1所述的化合物和/或一种其生理可接受盐和溶剂化物。
6.用于控制心血管系统疾病和用于处理和/或治疗性无能疾病的权利要求1所述的式I化合物及其生理可接受盐和溶剂化物。
7.作为磷酸二酯酶V抑制剂的权利要求1所述的化合物及其生理可接受盐和溶剂化物的药物。
8.权利要求1所述的式I化合物和/或其生理可接受盐和溶剂化物在制备药物中的用途。
9.权利要求1所述的式I化合物和/或其生理可接受盐和溶剂化物在制备控制心血管系统疾病及处理和/或治疗性无能疾病的药物中的用途。
全文摘要
本发明涉及式(I)的吡唑并[4,3－d]嘧啶类及其生理可接受盐,其中R
文档编号A61P9/00GK1377357SQ00813736
公开日2002年10月30日 申请日期2000年8月24日 优先权日1999年9月6日
发明者R·约纳斯, H·M·埃根韦勒, P·舍林, M·克里斯塔德勒, N·贝尔 申请人:默克专利股份公司