专利名称：用于稳定皮肤病学上有效成分的多层乳液和应用它的外用制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及到用于稳定皮肤病学上有效成分的多层乳液和应用它的外用制剂，更具体地，涉及到具有用于稳定皮肤病学上有效亲油的成分的最佳油组成的多层乳液，以及包含该皮肤病学上有效的亲油成分的外用制剂。
皮肤病学上有效的亲油成分，包括视黄醇、不饱和脂肪酸、生育酚及其衍生物、脂溶性颜料、维他命F等等，广泛地被用于皮肤改善和治疗。不幸地，这些皮肤病学上有效的亲油成分在水溶液中或者暴露于空气下，易于变得不稳定。因此，对于用于皮肤改善和治疗的化妆和外用制剂，皮肤病学上有效亲油成分的稳定是首要问题，已经设计了许多用于稳定皮肤病学上有效的亲油成分的方法。
用于稳定皮肤病学上有效亲油成分的方法主要分为包胶囊法和应用乳化制剂的方法。包胶囊法有助于稳定皮肤病学上有效的亲油成分，它通过采用胶原、藻酸盐、琼脂、明胶、壳多糖或壳聚糖衍生物固化或包被该成分，以制成初级或次级胶囊，从而将该成分与空气或水隔离。利用乳化制剂的方法包括在简单的水包油(O/W)型或油包水型(W/O)制剂里采用BHT、乙酸生育酚和EDTA螯合剂的方法，采用W/O/W型或O/W/O型多层乳液的方法，以及在多层囊(MLV)单元中采用卵磷酯释放成分的方法。包胶囊法对皮肤病学上有效的亲油成分提供了较高的稳定性，但在使用中具有这样的缺点，例如令人感觉不适和必需粉碎胶囊。另一方面，虽然采用乳化制剂的方法在使用中提供方便和良好的感觉，但是稳定性差。
因此，本发明的一个目的是提供具有最佳油组分的多层乳液，该组分作为用于稳定皮肤病学上有效的亲油成分的基质，这种乳液在使用时具有良好的感觉和高稳定性，并且可以以简单的方法制备。
本发明的另一个目的是提供一种用于皮肤改善和治疗的外用制剂，它采用适于稳定皮肤病学上有效亲油成分的多层乳液。
为了达到本发明的上述目的，这里提供了一种用于稳定皮肤病学上有效亲油成分的多层乳液(MLE)，MLE包括脂基组分、油基组分和乳液基组分，它具有预定的油组成，这将在后面介绍。
优选地，本文使用的脂基组分包括，并非特别限定，拟神经酰胺、胆固醇及其衍生物、高级脂肪酸、高级脂肪醇，或者其具有下列化学式1或2的任何混合物。按照本发明，脂基组分可包括角质细胞之间的任一脂质组分。 其中R1和R2是具有6至22个碳原子的直链或支链烷基，[化学式2] 其中R1和R2是具有6至22个碳原子的直链或支链烷基。
本文使用的油基组分可以包括，并非特别限定，饱和烃基油或者不饱和烃基油或者它们的任何混合物。饱和烃基油可包括矿物油或者合成油，例如液体石蜡、角鲨烷、凡士林、固体石蜡或其它支链烃基油。不饱和烃基油可包括天然油例如动物油和植物油，本发明均可使用。本发明可采用单一类型的油以及，更优选地不同的油的混合物。原因如下。采用单一类型的油制备MLE时，饱和烃基油不足以形成MLE，但是有利于稳定皮肤病学上有效的亲油成分，不饱和烃基油之中的甘油三酯形式的天然油有利于MLE的形成，但在稳定皮肤病学上有效的亲油成分上不如饱和烃基油。为此，在制备MLE和稳定皮肤病学上有效的亲油成分过程中，采用不同的油的混合物是优选的。
本文使用的乳液基组分优选为非离子表面活性剂，它们的例子可包括，并非特别限定，聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯或者它们的任何混合物。
本发明的MLE包括水和上述的组分，以及额外的增稠剂。
本发明最佳的预定的油组成满足以下等式1，其中含量的值以重量为基准[等式1] 按照本发明，在稳定皮肤病学上有效的亲油成分方面，MLE或MLE基外用制剂中最佳油组成是0.3至1.0，更优选0.5至0.8。
本发明的外用制剂包括本发明的MLE和混合在其中的皮肤病学上有效的亲油成分。优选的皮肤病学上有效亲油成分的例子可包括，并非特别限定，视黄醇及其衍生物，不饱和脂肪酸及其衍生物，维他命F，生育酚及其衍生物，和脂溶性颜料。视黄醇衍生物的例子可包括，并非特别限定，视黄酸，视黄醛，乙酸视黄酯，丙酸视黄酯，棕榈酸视黄醇酯、油酸视黄酯、或亚油酸视黄酯。生育酚衍生物的例子包括，并非特别限定，生育酚酯，例如乙酸生育酚或亚油酸生育酚。
本发明中，以外用制剂的总重为基准，皮肤病学上有效亲油成分的加入量是0.001至30wt.％，优选0.1至20wt.％，更优选0.2至10wt.％。
下文，按照本发明，介绍有关用于制备具有预定的油组成的MLE的方法。
MLE制备方法包括溶化拟神经酰胺、胆固醇及其衍生物、高级脂肪酸、高级脂肪醇、多元醇或者它们与普通油和非离子表面活性剂任何混合物，均匀混合这些成分，向混合物中加入温热的纯水，混合以产生反相乳化，乳化之后立即加入增稠剂并均匀混合这些成分，室温冷却所得的混合物。以MLE的总重为基准，纯水的加入量是，并非特别限定，50至95wt.％，优选65至85wt.％。
另一方面，MLE最佳的油组成包括如
图1所示的画出的三相图；制备包含拟神经酰胺、胆固醇、高级脂肪酸、高级脂肪醇或它们任何混合物的脂相，以及含有非离子表面活性剂乳液相，以制成形成MLE的脂-乳液系统；添加不同的油以调整油组成。
图1是制备按照本发明具有最佳油组成的多层乳液的三相(乳液-油-脂)图；图2a和2b是荧光显微影像，它们显示本发明的多层乳液的外用制剂的层状液晶结构，其中图2a和2b分别显示于25℃和45℃下四周之后，层状液晶结构优良的老化稳定性。
下文，通过下列的实施例和实验例详细地介绍本发明，它们并非限制本发明的范围。
实施例1至8和对比例1至4拟神经酰胺PC-9S，胆固醇，高级脂肪酸，非离子表面活性剂、高级脂肪醇，多元醇，增稠剂和纯水与表1介绍的成分混合，以制备多层乳液(MLE)。棕榈酸视黄醇酯用作皮肤病学上有效亲油成分的指示剂。根据该类型的乳化剂(实施例1至4)或者油组成(实施例5至8)制备各种MLE。对比例1和2的MLE不包含作为细胞间脂成分的胆固醇或脂肪酸，对比例3的MLE不含有油(在对比例3中)，由于极高的油组成，对比例4的MLE简直没有形成。
拟神经酰胺PC-9S具有上述的化学式(1)，其中R1是-C15H31或者C17H35；R2是-C14H29或者C16H33。增稠剂是羧基乙烯基聚物。
表1
注)A实施例
B对比例油组成＝油基成分含量/(乳液基成分含量+脂基成分含量)实验例1热稳定性试验对实施例1至8和对比例1至4制备的MLE实施四周的热稳定性试验，以便测量棕榈酸视黄醇酯的稳定性。在25℃和45℃下4周之后，采用高效液相色谱法(HPLC)以分析稳定的棕榈酸视黄醇酯。结果如表2所示。
表2 注意)A实施例B对比例表2的结果很明显(实施例5至8)，随着油组成的增加，棕榈酸视黄醇酯的稳定性得到提高。然而，对于实施例7和8，大约1.0的油组成时棕榈酸视黄醇酯的稳定性低于其在大约0.7的油组成(实施例7)时的稳定性。这意味着在本发明的MLE中存在最佳的油组成。同样地，实施例1至4或对比例1和2的结果可以看出，没有适当的角质细胞间脂质成分、胆固醇和脂肪酸的混合物，即使油组成在0.3至1.0之间，棕榈酸视黄醇酯的稳定性较低。
实验例2外用MLE制剂的稳定性试验为了测量含有棕榈酸视黄醇酯的外用MLE制剂的层状液晶结构的稳定性，实施例3的制剂在25℃或者45℃下放置4周，并以偏光显微镜(Optiphotpol-2，尼康公司)观察是否显示为MLE特有的马耳他十字形。结果如图2所示。
如图2明确显示的，按照本发明的MLE的层状液晶结构不仅在45℃下四周之后(图2b)，而且在25下四周之后(图2a)，均是稳定的。如此高稳定性有助于有效稳定各种皮肤病学上有效的亲油成分，例如棕榈酸视黄醇酯。
实验例3皮肤刺激性试验为了测量本发明外用MLE制剂的皮肤刺激性，选择30名健康成人，在其上臂上放置染有预定量(大约2.0g)的实施例6与对比例1和4的各自制剂的Haye’s容器(它用于皮肤过敏试验)，作用48小时。在由于去掉了Haye’s容器30分钟至一小时后，进行第一次的调查，肉眼观察肤色的变化，48小时之后进行第二次的调查重复肉眼观察。
表3的结果明确显示，实施例6的制剂对皮肤的刺激性小于对比例1至4的制剂。
表3
如上所述，按照本发明，采用用于稳定皮肤病学上有效亲油成分的具有最佳油组成MLE外用制剂，与被有效稳定的皮肤病学上有效的亲油成分混合，它显示优良的亲皮肤性，由于它几乎不刺激皮肤，从而提供适用于皮肤改良和治疗的各种制剂。
权利要求
1.一种用于稳定皮肤病学上有效的亲油成分的多层乳液(MLE)，该MLE包括包含角质细胞之间脂成分的脂基组分；油基组分；和为非离子表面活性剂的乳液基组分；其中所述MLE具有等式1表示的油组成[等式1]
2.如权利要求1的MLE，其中脂基组分包括拟神经酰胺、胆固醇及其衍生物、高级脂肪酸、高级脂肪醇，或者其具有化学式1或2的任何混合物[化学式1] 其中R1和R2是具有6至22个碳原子的直链或支链烷基，[化学式2] 其中R1和R2是具有6至22个碳原子的直链或支链烷基。
3.如权利要求2的MLE，其中油基组分选自饱和烃基油、不饱和烃基油或饱和与不饱和烃基油，其中乳液基组分选自聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯或者它们任何混合物。
4.如权利要求1、2和3任一项的MLE，其中油组成是0.5至0.8。
5.如权利要求2的MLE，其中脂基组分包括具有化学式1或2的拟神经酰胺，其中R1是-C15H31或者C17H35；R2是-C14H29或者C16H33。
6.如权利要求1、2和3任一项或权利要求5的MLE，其中以MLE总重为基准，纯水含量为60至95wt.％。
7.如权利要求1、2和3任一项或权利要求5的MLE，其中皮肤病学上有效的亲油成分至少是一种选自视黄醇及其衍生物、不饱和脂肪酸及其衍生物、维他命F、生育酚及其衍生物和脂溶性颜料的化合物。
8.如权利要求1、2和3任一项或权利要求5的MLE，其中以皮肤病学上有效亲油成分为基准，按照权利要求6的皮肤病学有效亲油成分含量是0.001至30wt.％。
全文摘要
本发明公开了用于稳定皮肤病学上有效成分的多层乳液和应用它的外用制剂。这种用于稳定皮肤病学上有效亲油成分的多层乳液(MLE)包括:含有角质细胞之间成分的脂基组分;油基组分;和为非离子表面活性剂的乳液基组分,其中该MLE具有等式1表示的油组成:[等式1]
文档编号A61P3/00GK1372922SQ0111616
公开日2002年10月9日 申请日期2001年5月21日 优先权日2001年2月28日
发明者朴炳德, 廉钟乡, 沈载东 申请人:株式会社新药