专利名称：采用微粉结晶法制备含抗寄生虫药物的兽用油悬注射剂的制作方法
大环内酯类和N-苯基吡唑类驱虫药均为兽用高效、广谱抗寄生虫药物。效果好、普遍应用的N-苯基吡唑类驱虫药为氟虫腈fipronil，它主要应用于宠物蚤类寄生虫和牛蜱的防治。已商品化的大环内酯类驱虫药包括伊维菌素ivermectin、阿维菌素abamectin、艾普瑞菌素eprinomectin、道拉菌素doramectin、莫西菌素moxidectin，它们是迄今为止发现的抗家畜体内线虫和外寄生虫活性最高、最安全的药物，这类药物的制剂产品年销售额达15亿美元之多，为兽药单项销售额第一位。已有的大环内酯类驱虫药剂型包括注射液、粉剂、片剂、胶囊、口服液、浇泼剂、糊剂、弹丸埋植剂。除弹丸剂外，其它制剂的防治期大都在10-30天左右，弹丸剂是一种植入在牛、羊瘤胃中的具有特殊结构的体内埋植剂，药物从弹丸中经释药孔缓慢释放，持续时间可达100天，是一种长效缓释制剂。但弹丸剂给药不方便，需要特殊的给药器具，并且装药的塑料外壳长期滞留在瘤胃中。
由于猪、牛、羊等动物饲养或放牧环境不卫生，因此，大多数动物易重复感染寄生虫，所以，每年必须多次用药予以防治，否则，会造成减产或死亡。多次用药，十分不方便，因此，近年来，人们在积极研究开发兽用长效抗寄生虫新制剂，公开了不少有关兽用抗寄生虫长效新制剂的发明专利。
专利CN1283990T公开了一种以氢化蓖麻油为基础的兽用长效注射剂，氢化蓖麻油等疏水性载体用于制备含阿维菌素或伊维菌素的长效制剂，持效期可达42天或更长。
专利CN1215331A公开了以蓖麻油为基础的阿凡曼菌素和米尔倍霉素的注射制剂，该油溶液型注射剂药物持效期可达35天(A Lifschitz et al，“Veterianryparasitology，86203-215)。
专利WO97/11709公开了一种以植物油和一羟基芳香醇为溶剂制备的油溶液型的含大环内酯类驱虫药的注射剂和浇泼剂，也是一种缓释制剂。
专利CN1241404A中介绍了含阿维菌素或伊维菌素的缓释长效制剂——水悬剂和油悬剂，该专利中所描述的长效制剂与其它公开的专利中所描述的长效制剂不同，其特征在于该制剂是由活性成分以固体微粒状态悬浮于以水或油为主体的介质中而制备的悬浮剂，临床药效的突出特点是该混悬剂防治期可达50-100天。不足之处是制剂中加入的阿维菌素或伊维菌素是用超微粉碎的方法制备成的小于10μm的微粒，生产实践表明，采用超微粉碎法制备粒径小于10μm的阿维菌素或伊维菌素微粒是十分困难的，并且耗能较高，尚需要十分昂贵的设备(如超微粉碎机等)，粉碎要求在严格的无菌条件下进行，因此，阿维菌素或伊维菌素原粉不宜采用机械磨碎或气流粉碎法制备超微粉，其原因是其粉末不易烘干，且温度过高时易降解，原粉中残存极少量的水或乙醇或甲酰胺等溶剂即造成其黏度增大，这是造成采用机械磨碎法或气流粉碎法不易磨碎的主要原因，这样，在生产实际中，制备粒径小于10μm阿维菌素或伊维菌素超微颗粒便成了生产水悬剂或油悬剂的技术关键。
本发明解决了以上技术难题，采用微粉结晶法(快速结晶法)制备活性化合物超微颗粒。微粉结晶法是将活性化合物用特定的溶剂在加热的条件下制成过饱和溶液，然后在急速搅拌下骤然降温，快速结晶而得微粉，也可将活性化合物的溶液在一定的条件下(如温度、搅拌速率、加入速率等)通过溶剂的转换作用或化学反应，使之迅速析出结晶而制得细微结晶的方法。此方法无需特殊的粉碎器，微粉粒径绝大部分在10μm以下，且幅度变化较小(陆彬主编，药物新剂型与新技术，第2页，人民卫生出版社，1998)。
本发明优先采用的是在控制搅拌速度的条件下，通过二次溶剂转换来达到快速结晶的目的，该方法的突出特点是将超微颗粒的制备与制剂的制备在同一容器中一次性完成。该方法的工艺过程是将活性化合物用助溶剂溶解，在严格控制搅拌速度的情况下，加入到适量的植物油或其它酯类物质中，之后再向其中加入矿物油(如液体石蜡油)及其它助剂，即可得到本发明的油悬剂。
本发明油悬剂及其制备方法的优点是制备方法简单，不需要复杂昂贵的粉碎器，原材料不需严格烘干，无菌条件易控制，因此，生产成本低廉；制剂中活性成份的粒径范围窄，大都在0.5-5μm之间，制剂稳定性好(室温贮存两年不发生分层和药物降解等理化性质的改变)，并且可通过改变转速或改变矿物油种类来获得粒径大小不同的活性成份微粒，通过调整制剂中活性成份粒径大小或给药剂量可调整药物的防治期长短；本发明制剂用于防治动物寄生虫感染，防治期可达50-100天。
实施本发明的关键在于(1)筛选对大环内酯类药物或N-苯基吡唑类驱虫药溶解度小于0.5％且与植物油或其它油酯类互溶的亲油性液体介质；(2)确定该亲油性介质与植物油或其它油酯类的最适比例；(3)严格控制搅拌转速和温度；(4)筛选合适的助溶剂；(5)根据不同动物及所要求的防治期，确定制剂中活性成份的浓度、药物微粒粒径大小及给药剂量。
本发明的含大环内酯类驱虫药或N-苯基吡唑类驱虫药的油悬注射剂的制剂组成和制备方法是
(1)制剂组成(a)活性化合物0.2-20％(W/V)；(b)植物油或甘油三乙酸酯或由7个碳以上有机酸与一元醇或丙二醇或丙三醇形成的液态酯类化合物(从生物体提取的或合成的)10-95％(V/V)；(c)矿物油0-90％(V/V)；(d)必要时，可加入其它助剂(如水、乙醇、1，2-丙二醇、丙三醇及其它助溶剂、表面活性剂、助悬剂、抗氧化剂等)。
(2)制备方法方法一取0.2-20份活性化合物和抗氧化剂用丙酮或乙酸乙酯或甘油三乙酸酯或其它溶剂在加热条件下制成过饱和溶液，然后加0-5份甲酰胺，在急速搅拌(大于500rpm)下迅速降温至30℃以下，之后加入已高温灭菌的注射用植物油或矿物油(含或不含助悬剂和抗氧化剂)或其它助剂，继续搅拌20分钟或更长时间，除去或不除去溶剂，加入甘油三乙酸酯或液体石蜡油(含或不含助悬剂)至终体积，即得含大环内酯类驱虫药或N-苯基吡唑类驱虫药的注射用混悬剂。
方法二取活性化合物和抗氧化剂用助溶剂溶解，之后加入到正在搅拌的含助悬剂的植物油或从生物体提取的或合成的由7个碳以上有机酸与一元醇或丙二醇或丙三醇形成的液态酯类化合物溶液中，待液体中刚一出现絮状“析晶”时，立刻加入低沸点(常压下小于100℃)液态烃类物质，继续搅拌，在约80％活性化合物以微粒状态析出后，将混悬液减压蒸馏(40℃)，除去混悬液中存在的低沸点烃类物质，用含或不含助悬剂的植物油或用从生物体提取的或合成的由7个碳以上有机酸与一元醇或丙二醇或丙三醇形成的酯类化合物调至终体积。
方法三取0.2-20份活性化合物用特定的溶剂在加热条件下制成过饱和溶液，然后加0-5份甲酰胺，在急速搅拌(大于500rpm)下骤然降温至10℃以下，待药物析出80％以上时，离心或过滤，得粒径小于20μm的活性化合物微粉，将该微粉分散于以植物油或矿物油为主体的介质中，即得油悬剂。
方法四取0.2-20份大环内酯类驱虫药或N-苯基吡唑类驱虫药，加入适量的助溶剂溶解，之后将该溶液加入到正在搅拌(转速大于100rpm)的含助悬剂并已高温灭菌的10-80份注射用植物油或从生物体提取的或合成的由7个碳以上有机酸与一元醇或丙二醇或丙三醇形成的酯类化合物中，之后加入已高温灭菌的矿物油(常压下沸点大于100℃)至终体积，继续搅拌20分钟或更长时间，除去或不除去助溶剂，即得含大环内酯类驱虫药或N-苯基吡唑类驱虫药的注射用油悬剂。
方法五取0.2-20份大环内酯类驱虫药或N-苯基吡唑类驱虫药用10-80份含有或不含助溶剂、含有助悬剂和抗氧化剂的已高温灭菌的植物油溶液或从生物体提取的或合成的由7个碳以上有机酸与一元醇或丙二醇或丙三醇形成的酯类化合物溶解，在搅拌(转速大于100rpm)条件下，加入已高温灭菌的矿物油至100份，继续搅拌20分钟或更长时间，除去或不除去助溶剂，即得含大环内酯类驱虫药或N-苯基吡唑类驱虫药的注射用油悬剂。
本发明所述的植物油包括玉米油、花生油、芝麻油、棉籽油、菜籽油、大豆油、葵花籽油、杏仁油、蓖麻油、桃仁油、橄榄油、茶籽油、椰子油。所述的矿物油为由石油中提炼的液态烃类化合物或混合物；所述的矿物油为由石油中提炼的烃类化合物或混合物；优选的矿物油包括液体石蜡油和常压下沸点等于或低于100℃的烃类物质及熔点在40-95℃范围内的烃类物质。
本发明选择的助溶剂包括含3个碳以上的有机醇类、芳香醇、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、甲酸乙酯、丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷、氮酮及其同系物、吡咯烷酮类化合物、酰胺类化合物和对大环内酯类驱虫药和N-苯基吡唑类驱虫药溶解度(常温常压下)大于10％且沸点小于100℃的有机化合物，它们可组成共溶剂使用。选择的助悬剂包括硬脂酸铝、具有增稠作用的甘油脂肪酸酯类化合物、巴西蜡、蜂蜡、氢化蓖麻油及氢化植物油。选择的表面活性剂为非离子型表面活性剂，优选的表面活性剂为聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯、失水山梨醇脂肪酸酯、烷基酚聚氧乙烯醚、蓖麻油聚乙烯醚类。选择的抗氧化剂为脂溶性抗氧化剂，优选丁基羟基甲苯(BHT)、丁羟基茴香醚(BHA)、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯，配方中加入的抗氧剂可以两种或两种以上混合使用。
本发明优选的大环内酯类驱虫药物包括阿维菌素abamectin、伊维菌素ivermectin、艾普瑞菌素eprinomectin、道拉菌素doramectin、莫西菌素moxidectin。优选的N-苯基吡唑类驱虫药为氟虫腈fipronil。
本发明优选的制备方法如下(a)定量取伊维菌素或阿维菌素或氟虫腈、抗氧化剂，加入适量的乙酸乙酯，加热到60-100℃，使伊维菌素或阿维菌素或氟虫腈和抗氧化剂完全溶解，得含伊维菌素或阿维菌素或氟虫腈和抗氧化剂的乙酸乙酯溶液。
(b)定量取助悬剂加入到适量的大豆油或油酸乙酯中，加热到55-130℃，使助悬剂溶解，得含助悬剂的大豆油或油酸乙酯溶液。
(c)将温度为60-75℃的含伊维菌素或阿维菌素或氟虫腈和抗氧化剂的乙酸乙酯溶液加入到60-100℃的含助悬剂的大豆油或油酸乙酯溶液中，以大于50rpm转速搅拌，待温度降至40-55℃时，加入液体石蜡油至100％，并将搅拌速度调至200rpm以上，温度控制在5-25℃之间，继续搅拌1小时或更长，得未除去助溶剂(乙酸乙酯)的混悬液，于40℃减压蒸馏该混悬液，直至将乙酸乙酯基本除去，然后，加液体石蜡油补至100％，即得含伊维菌素或阿维菌素或氟虫腈的油悬剂。
本发明特别优选的制备方法如下方法一(a)取5份伊维菌素(或阿维菌素)及适量的抗氧化剂，加入10份乙酸乙酯，加热，使伊维菌素(或阿维菌素)和抗氧化剂溶解，得含伊维菌素(或阿维菌素)和抗氧化剂的乙酸乙酯溶液。
(b)取20-50份含硬脂酸铝或氢化蓖麻油的大豆油(或油酸乙酯或Miglyol812)溶液置于配制罐中，加热至85-95℃，在200-500rpm搅拌条件下加入以上含伊维菌素(或阿维菌素)和抗氧化剂的乙酸乙酯溶液，将温度降至40-50℃时，加入已高温灭菌的液体石蜡油至110份，将温度降至5-25℃，继续搅拌1-2小时，得未除去乙酸乙酯的混悬液。
(c)于40℃减压蒸馏上步所得的混悬液，除去乙酸乙酯，即得含伊维菌素(或阿维菌素)5％的油悬剂。
该制剂用于猪、牛、羊寄生虫防治，优选用于牛、羊寄生虫防治，皮下注射，每50kg体重注射1-3ml，防治期可达50-100天。
方法二(a)取2.5份伊维菌素(或阿维菌素)及适量的抗氧化剂，加入5份氮酮，使伊维菌素和抗氧化剂全部溶解，得含伊维菌素(或阿维菌素)和抗氧化剂的氮酮溶液。
(b)在配制容器中，加入10份含0.4％氢化蓖麻油的大豆油(或油酸乙酯或Miglyol812)溶液，加热到80-95℃，于200-500rpm搅拌条件下加入上步所得的含伊维菌素(或阿维菌素)和抗氧化剂的氮酮溶液，之后加入已高温灭菌的含0.4％氢化蓖麻油的液体石蜡油溶液至100份，于200-700rpm继续搅拌1-2分钟，之后，将搅拌速度调至150-250rpm，于5-20℃继续搅拌1小时左右，即得含伊维菌素(或阿维菌素)2.5％的油悬剂。
该制剂用于猪、牛、羊寄生虫防治，优选用于猪寄生虫防治，皮下或肌肉注射，每20-25kg体重注射0.5-1ml，防治期可达50-90天。
方法三(a)取1份伊维菌素(或阿维菌素)及适量的抗氧化剂，加入2份乙酸乙酯，加热，使之溶解，得含伊维菌素(或阿维菌素)及抗氧化剂的乙酸乙酯溶液。
(b)在配制容器中，加入20-50份含硬脂酸铝或氢化蓖麻油的大豆油(或油酸乙酯或Miglyol812)溶液，在200-500rpm搅拌条件下加入含伊维菌素(或阿维菌素)的乙酸乙酯溶液，之后加入液体石蜡油至100份，继续搅拌10-30分钟，再加入含硬脂酸铝的液体石蜡油100份，搅拌反应1-2小时，之后于40℃减压蒸馏，除去乙酸乙酯，得含伊维菌素(或阿维菌素)0.5％的油悬剂。
该制剂适用于小动物寄生虫防治，优选用于兔、狗、仔猪、羔羊寄生虫防治，皮下注射，每kg体重注射0.3-0.5ml，防治期可达50天以上。
下面用实例予以说明本发明制剂，但实例不限制本发明的范围，本发明的范围与核心内容依据权利要求书加以确定。
实例一本实例是制备含伊维菌素5％的油悬剂。
取伊维菌素5g、复合抗氧化剂0.3g投入到25ml具塞试管中，加入10ml乙酸乙酯，于65-80℃水浴中，使伊维菌素和抗氧化剂完全溶解，之后将该溶液加入到温度为80-95℃正在搅拌的50ml含0.5g氢化蓖麻油的大豆油溶液中，在搅拌条件下使温度降至40-50℃时，加入50ml液体石蜡油(已高温灭菌)，于350rpm搅拌1-3分钟，之后，将搅拌速度调至150rpm，继续搅拌1小时，得含乙酸乙酯的混悬液，将该混悬液温度控制在40℃继续搅拌并减压蒸馏除去乙酸乙酯，然后，将除去乙酸乙酯的混悬液降至5-20℃继续搅拌1小时，即得5％伊维菌素油悬剂。
本制剂用于动物寄生虫防治，优选牛、羊寄生虫防治，皮下注射每50kg体重注射1-3ml，防治期为50-100天。
实例二本实例是制备含阿维菌素2.5％的油悬剂。
取阿维菌素2.5g、复合抗氧化剂0.3g投入到25ml具塞试管中，加入5ml氮酮，于80-100℃水浴中，使阿维菌素和抗氧化剂完全溶解，之后将该溶液加入到正在搅拌的20ml含2％硬脂酸铝的大豆油溶液中(已高温灭菌)，随后加入75ml含1％硬脂酸铝的液体石蜡油(已高温灭菌)溶液，于350rpm继续搅拌1-2分钟，之后，将搅拌速度调至150rpm，于5-20℃继续搅拌1小时，即得含阿维菌素2.5％的油悬剂。
本制剂用于动物寄生虫防治，优选用于猪寄生虫防治，皮下注射每20-25kg体重注射0.5-1.5ml，防治期为50-75天。
实例三本实例是制备含伊维菌素0.5％的油悬剂。
取伊维菌素1g、复合抗氧化剂0.2g投入到25ml具塞试管中，加入2ml乙酸乙酯，于65-80℃水浴中，使伊维菌素等溶解，之后将该溶液加入到正在搅拌的30ml含2％硬脂酸铝的大豆油溶液中(已高温灭菌)，随后加入70ml含1％硬脂酸铝的液体石蜡油(已高温灭菌)溶液，于350rpm搅拌1-2分钟，后将搅拌速度调至150rpm，继续搅拌1小时，之后将混悬液温度控制在40℃减压蒸馏除去乙酸乙酯，然后，将除去乙酸乙酯的混悬液温度降至5-20℃，继续搅拌1小时，即得1％伊维菌素油悬剂。
取上述1％油悬剂100ml在搅拌条件下与100ml含1％硬脂酸铝的大豆油/液体石蜡油(3:7，V/V)混合，继续搅拌40分钟左右，即得含伊维菌素0.5％的油悬剂。
本制剂用于动物寄生虫防治，优选用于兔、狗寄生虫防治，皮下注射每kg体重注射0.3-0.5ml，防治期为50天或更长。
实例四本实例所描述的方法适用于大规模成批生产。
(1)配方组成伊维菌素(或阿维菌素) 5％(W/V)大豆油或油酸乙酯或Miglyol812 30-45％(V/V)硬脂酸铝 1-1.3％(W/V)或氢化蓖麻油0.3-0.5％复合抗氧化剂 0.2-0.4％(W/V)液体石蜡油 至100％(V/V)(2)制备工艺过程为(a)按上述配方取伊维菌素(或阿维菌素)和抗氧化剂投入到具有回流装置的溶解罐(A)中，按伊维菌素(或阿维菌素)和乙酸乙酯为1∶2(W/V)的比例，向溶解罐中加入乙酸乙酯，加热到65-80℃，使伊维菌素(或阿维菌素)和抗氧化剂溶解，得含伊维菌素(或阿维菌素)和抗氧化剂的乙酸乙酯溶液。
(b)在具夹层加热的溶解罐(B)中，按上述配方定量加入大豆油或油酸乙酯或Miglyol812，再加入1-1.3份硬脂酸铝，加热到117-125℃，使硬脂酸铝溶解(或加入0.3-0.5份氢化蓖麻油，加热到85℃使之溶解)，趁热过滤，除去不溶杂质，将滤液注入具有减压蒸馏装置的配制罐中，使之冷却到60-95℃，在搅拌(100-200rpm)条件下，加入上述含伊维菌素(或阿维菌素)和抗氧化剂的乙酸乙酯溶液，调整溶液温度，使之降到42-47℃时，加入已高温灭菌的液体石蜡油至110份，并将搅拌转速调节为400-500rpm，继续搅拌5分钟，再将转速调至150-250rpm搅拌1小时，之后将混悬液加热到35-40℃，减压蒸馏，除去混悬液中的乙酸乙酯，然后，无菌包装该产物即可。
权利要求
1.一种制备含大环内酯类驱虫药或N-苯基吡唑类驱虫药的油悬注射剂的新方法，其特征在于制剂组成和制备方法是(1)制剂组成(a)活性化合物0.2-20％(W/V)；(b)植物油或甘油三乙酸酯或由7个碳以上有机酸与一元醇或丙二醇或丙三醇形成的液态酯类化合物(从生物体提取的或合成的)10-95％(V/V)；(c)矿物油0-90％(V/V)；(d)必要时，可加入其它助剂(如水、乙醇、1，2-丙二醇、丙三醇及其它助溶剂、表面活性剂、助悬剂、抗氧化剂等)。(2)制备方法方法一取0.2-20份活性化合物和抗氧化剂用丙酮或乙酸乙酯或甘油三乙酸酯或其它溶剂在加热条件下制成过饱和溶液，然后加0-5份甲酰胺，在急速搅拌(大于500rpm)下迅速降温至30℃以下，之后加入已高温灭菌的注射用植物油或矿物油(含或不含助悬剂和抗氧化剂)或其它助剂，继续搅拌20分钟或更长时间，除去或不除去溶剂，加入甘油三乙酸酯或液体石蜡油(含或不含助悬剂)至终体积，即得含大环内酯类驱虫药或N-苯基吡唑类驱虫药的注射用混悬剂。方法二取活性化合物和抗氧化剂用助溶剂溶解，之后加入到正在搅拌的含助悬剂的植物油或从生物体提取的或合成的由7个碳以上有机酸与一元醇或丙二醇或丙三醇形成的液态酯类化合物溶液中，待液体中刚一出现絮状“析晶”时，立刻加入低沸点(常压下小于100℃)液态烃类物质，继续搅拌，在约80％活性化合物以微粒状态析出后，将混悬液减压蒸馏(40℃)，除去混悬液中存在的低沸点烃类物质，用含或不含助悬剂的植物油或用来源于生物体的或合成的由7个碳以上有机酸与一元醇或丙二醇或丙三醇形成的酯类化合物调至终体积。方法三取0.2-20份活性化合物用特定的溶剂在加热条件下制成过饱和溶液，然后加0-5份甲酰胺，在急速搅拌(大于500rpm)下骤然降温至10℃以下，待药物析出80％以上时，离心或过滤，得粒径小于20μm的活性化合物微粉，将该微粉分散于以植物油或矿物油为主体的介质中，即得油悬剂。方法四取0.2-20份大环内酯类驱虫药或N-苯基吡唑类驱虫药，加入适量的助溶剂溶解，之后将该溶液加入到正在搅拌(转速大于100rpm)的含助悬剂并已高温灭菌的10-80份注射用植物油或从生物体提取的或合成的由7个碳以上有机酸与一元醇或丙二醇或丙三醇形成的酯类化合物中，之后加入已高温灭菌的矿物油(常压下沸点大于100℃)至终体积，继续搅拌20分钟或更长时间，除去或不除去助溶剂，即得含大环内酯类驱虫药或N-苯基吡唑类驱虫药的注射用油悬剂。方法五取0.2-20份大环内酯类驱虫药或N-苯基吡唑类驱虫药用10-80份含有或不含助溶剂、含有助悬剂和抗氧化剂的已高温灭菌的植物油溶液或从生物体提取的或合成的由7个碳以上有机酸与一元醇或丙二醇或丙三醇形成的酯类化合物溶解，在搅拌(转速大于100rpm)条件下，加入已高温灭菌的矿物油至100份，继续搅拌20分钟或更长时间，除去或不除去助溶剂，即得含大环内酯类驱虫药或N-苯基吡唑类驱虫药的注射用油悬剂。
2.按权利要求1所述的制剂，其特征在于(1)所述的植物油包括玉米油、花生油、芝麻油、棉籽油、菜籽油、大豆油、葵花籽油、杏仁油、蓖麻油、桃仁油、橄榄油、茶籽油、椰子油。(2)所述的矿物油为由石油中提炼的烃类化合物或混合物；优选的矿物油包括液体石蜡油和常压下沸点等于或低于100℃的烃类物质及熔点在40-95℃范围内的烃类物质。
3.按权利要求1所述的制剂，其特征在于优选的助溶剂包括含3个碳以上的有机醇类、芳香醇、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、甲酸乙酯、丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷、氮酮及其同系物、吡咯烷酮类化合物、酰胺类化合物和对大环内酯类驱虫药和N-苯基吡唑类驱虫药溶解度(常温常压下)大于10％且沸点小于100℃的有机化合物，它们可组成共溶剂使用。选择的助悬剂包括硬脂酸铝、具有增稠作用的甘油脂肪酸酯类化合物、巴西蜡、蜂蜡、氢化蓖麻油及氢化植物油。选择的表面活性剂为非离子型表面活性剂，优选的表面活性剂为聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯、失水山梨醇脂肪酸酯、烷基酚聚氧乙烯醚、蓖麻油聚乙烯醚类。选择的抗氧化剂为脂溶性抗氧化剂，优选丁基羟基甲苯(BHT)、丁羟基茴香醚(BHA)、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯，配方中加入的抗氧剂可以两种或两种以上混合使用。
4.按权利要求1所述的制剂，其特征在于优选的大环内酯类驱虫药物包括阿维菌素abamectin、伊维菌素ivermectin、艾普瑞菌素eprinomectin、道拉菌素doramectin、莫西菌素moxidectin。优选的N-苯基吡唑类驱虫药为氟虫腈fipronil。
5.按权利要求1所述的制剂，其特征在于优选的制备方法如下(a)定量取伊维菌素或阿维菌素或氟虫腈、抗氧化剂，加入适量的乙酸乙酯，加热到60-100℃，使伊维菌素或阿维菌素或氟虫腈和抗氧化剂完全溶解，得含伊维菌素或阿维菌素或氟虫腈和抗氧化剂的乙酸乙酯溶液。(b)定量取助悬剂加入到适量的大豆油或油酸乙酯中，加热到55-130℃，使助悬剂溶解，得含助悬剂的大豆油或油酸乙酯溶液。(c)将温度为60-75℃的含伊维菌素或阿维菌素或氟虫腈和抗氧化剂的乙酸乙酯溶液加入到60-100℃的含助悬剂的大豆油或油酸乙酯溶液中，以大于50rpm转速搅拌，待温度降至40-55℃时，加入液体石蜡油至100％，并将搅拌速度调至200rpm以上，温度控制在5-25℃之间，继续搅拌1小时或更长，得未除去助溶剂(乙酸乙酯)的混悬液，于40℃减压蒸馏该混悬液，直至将乙酸乙酯基本除去，然后，加液体石蜡油补至100％，即得含伊维菌素或阿维菌素或氟虫腈的油悬剂。
6.按权利要求1所述的制剂，其特征在于特别优选的制备方法如下方法一(a)取5份伊维菌素(或阿维菌素)及适量的抗氧化剂，加入10份乙酸乙酯，加热，使伊维菌素(或阿维菌素)和抗氧化剂溶解，得含伊维菌素(或阿维菌素)和抗氧化剂的乙酸乙酯溶液。(b)取50份含2％硬脂酸铝(或0.8-1％氢化蓖麻油)的大豆油溶液置于配制罐中，加热至85-95℃，在200-500rpm搅拌条件下加入以上含伊维菌素(或阿维菌素)和抗氧化剂的乙酸乙酯溶液，将温度降至40-50℃时，加入已高温灭菌的液体石蜡油至110份，将温度降至5-25℃，继续搅拌1-2小时，得未除去乙酸乙酯的混悬液。(c)于40℃减压蒸馏上步所得的混悬液，除去乙酸乙酯，即得含伊维菌素(或阿维菌素)5％的油悬剂。该制剂用于猪、牛、羊寄生虫防治，优选用于牛、羊寄生虫防治，皮下注射，每50kg体重注射1-3ml，防治期可达50-120天。方法二(a)取2.5份伊维菌素(或阿维菌素)及适量的抗氧化剂，加入5份氮酮，使伊维菌素和抗氧化剂全部溶解，得含伊维菌素(或阿维菌素)和抗氧化剂的氮酮溶液。(b)在配制容器中，加入10份含0.4％氢化蓖麻油的大豆油溶液，加热到80-95℃，于200-500rpm搅拌条件下加入上步所得的含伊维菌素(或阿维菌素)和抗氧化剂的氮酮溶液，之后加入已高温灭菌的含0.4％氢化蓖麻油的液体石蜡油溶液至100份，于200-700rpm继续搅拌1-2分钟，之后，将搅拌速度调至150-250rpm，于5-20℃继续搅拌1小时左右，即得含伊维菌素(或阿维菌素)2.5％的油悬剂。该制剂用于猪、牛、羊寄生虫防治，优选用于猪寄生虫防治，皮下或肌肉注射，每20-25kg体重注射0.5-1ml，防治期可达50-90天。方法三(a)取1份伊维菌素(或阿维菌素)及适量的抗氧化剂，加入2份乙酸乙酯，加热，使之溶解，得含伊维菌素(或阿维菌素)及抗氧化剂的乙酸乙酯溶液。(b)在配制容器中，加入30份含1％硬脂酸铝(或0.8-1％氢化蓖麻油)的大豆油溶液，在200-500rpm搅拌条件下加入含伊维菌素(或阿维菌素)的乙酸乙酯溶液，之后加入含1％硬脂酸铝的液体石蜡油溶液至100份，继续搅拌10-30分钟，再加入含1％硬脂酸铝的液体石蜡油100份，搅拌反应1-2小时，之后于40℃减压蒸馏，除去乙酸乙酯，得含伊维菌素(或阿维菌素)0.5％的油悬剂。该制剂适用于小动物寄生虫防治，优选用于兔、狗、仔猪、羔羊寄生虫防治，皮下注射，每kg体重注射0.3-0.5ml，防治期可达50天以上。
7.按权利要求1所述的制剂，其特征在于特别优选的制备方法如下方法一(a)取5份伊维菌素(或阿维菌素)及适量的抗氧化剂，加入10份乙酸乙酯，加热，使伊维菌素(或阿维菌素)和抗氧化剂溶解，得含伊维菌素(或阿维菌素)和抗氧化剂的乙酸乙酯溶液。(b)取40份含2％硬脂酸铝(或0.8-1％氢化蓖麻油)的油酸乙酯溶液置于配制罐中，加热至85-95℃，在200-500rpm搅拌条件下加入以上含伊维菌素(或阿维菌素)和抗氧化剂的乙酸乙酯溶液，将温度降至40-50℃时，加入已高温灭菌的液体石蜡油至110份，将温度降至5-25℃，继续搅拌1-2小时，得未除去乙酸乙酯的混悬液。(c)于40℃减压蒸馏上步所得的混悬液，除去乙酸乙酯，即得含伊维菌素(或阿维菌素)5％的油悬剂。该制剂用于猪、牛、羊寄生虫防治，优选用于牛、羊寄生虫防治，皮下注射，每50kg体重注射1-3ml，防治期可达50-120天。方法二(a)取2.5份伊维菌素(或阿维菌素)及适量的抗氧化剂，加入5份氮酮，使伊维菌素(或阿维菌素)和抗氧化剂全部溶解，得含伊维菌素(或阿维菌素)和抗氧化剂的氮酮溶液。(b)在配制容器中，加入10份含0.4％氢化蓖麻油的油酸乙酯溶液，加热到80-95℃，于200-500rpm搅拌条件下加入上步所得的含伊维菌素(或阿维菌素)和抗氧化剂的氮酮溶液，之后加入已高温灭菌的含0.4％氢化蓖麻油的液体石蜡油溶液至100份，于200-700rpm继续搅拌1-2分钟，之后，将搅拌速度调至150-250rpm，于5-20℃继续搅拌1小时左右，即得含伊维菌素(或阿维菌素)2.5％的油悬剂。该制剂用于猪、牛、羊寄生虫防治，优选用于猪寄生虫防治，皮下或肌肉注射，每20-25kg体重注射0.5-1ml，防治期可达50-90天。方法三(a)取1份伊维菌素(或阿维菌素)及适量的抗氧化剂，加入2份乙酸乙酯，加热，使之溶解，得含伊维菌素(或阿维菌素)及抗氧化剂的乙酸乙酯溶液。(b)在配制容器中，加入30份含1％硬脂酸铝(或0.8-1％氢化蓖麻油)的油酸乙酯溶液，在200-500rpm搅拌条件下加入含伊维菌素(或阿维菌素)的乙酸乙酯溶液，之后加入含1％硬脂酸铝的液体石蜡油溶液至100份，继续搅拌10-30分钟，再加入含1％硬脂酸铝的液体石蜡油100份，搅拌反应1-2小时，之后于40℃减压蒸馏，除去乙酸乙酯，得含伊维菌素(或阿维菌素)0.5％的油悬剂。该制剂适用于小动物寄生虫防治，优选用于兔、狗、仔猪、羔羊寄生虫防治，皮下注射，每kg体重注射0.3-0.5ml，防治期可达50天以上。
8.按权利要求1所述的制剂，其特征在于特别优选的制备方法如下方法一(a)取5份伊维菌素(或阿维菌素)及适量的抗氧化剂，加入10份乙酸乙酯，加热，使伊维菌素(或阿维菌素)和抗氧化剂溶解，得含伊维菌素(或阿维菌素)和抗氧化剂的乙酸乙酯溶液。(b)取20-50份含硬脂酸铝或氢化蓖麻油的中等链长的甘油三酯或丙二醇辛酸酯/癸酸酯溶液置于配制罐中，加热至85-95℃，在200-500rpm搅拌条件下加入以上含伊维菌素(或阿维菌素)和抗氧化剂的乙酸乙酯溶液，将温度降至40-50℃时，加入已高温灭菌的液体石蜡油至110份，将温度降至5-25℃，继续搅拌1-2小时，得未除去乙酸乙酯的混悬液。(c)于40℃减压蒸馏上步所得的混悬液，除去乙酸乙酯，即得含伊维菌素(或阿维菌素)5％的油悬剂。该制剂用于猪、牛、羊寄生虫防治，优选用于牛、羊寄生虫防治，皮下注射，每50kg体重注射1-3ml，防治期可达50-120天。方法二(a)取2.5份伊维菌素(或阿维菌素)及适量的抗氧化剂，加入5份氮酮，使伊维菌素(或阿维菌素)和抗氧化剂全部溶解，得含伊维菌素(或阿维菌素)和抗氧化剂的氮酮溶液。(b)在配制容器中，加入10份含0.4％氢化蓖麻油的中等链长的甘油三酯或丙二醇辛酸酯/癸酸酯溶液，加热80-95℃2，于200-500rpm搅拌条件下加入上步所得的含伊维菌素(或阿维菌素)和抗氧化剂的氮酮溶液，之后加入已高温灭菌的含0.4％氢化蓖麻油的液体石蜡油溶液至100份，于200-700rpm继续搅拌1-2分钟，之后，将搅拌速度调至150-250rpm，于5-20℃继续搅拌1小时左右，即得含伊维菌素(或阿维菌素)2.5％的油悬剂。该制剂用于猪、牛、羊寄生虫防治，优选用于猪寄生虫防治，皮下或肌肉注射，每20-25kg体重注射0.5-1ml，防治期可达50-90天。方法三(a)取1份伊维菌素(或阿维菌素)及适量的抗氧化剂，加入2份乙酸乙酯，加热，使之溶解，得含伊维菌素(或阿维菌素)及抗氧化剂的乙酸乙酯溶液。(b)在配制容器中，加入20-50份含硬脂酸铝或氢化蓖麻油的中等链长的甘油三酯或丙二醇辛酸酯/癸酸酯溶液，在200-500rpm搅拌条件下加入含伊维菌素(或阿维菌素)的乙酸乙酯溶液，之后加入含1％硬脂酸铝的液体石蜡油至100份，继续搅拌10-30分钟，再加入含1％硬脂酸铝的液体石蜡油100份，搅拌反应1-2小时，之后于40℃减压蒸馏，除去乙酸乙酯，得含伊维菌素(或阿维菌素)0.5％的油悬剂。该制剂适用于小动物寄生虫防治，优选用于兔、狗、仔猪、羔羊寄生虫防治，皮下注射，每kg体重注射0.3-0.5ml，防治期可达50天以上。
全文摘要
本发明是一种制备含大环内酯类驱虫药或N－苯基吡唑类驱虫药的注射用油悬剂的方法，本油悬注射剂的制备方法是将活性化合物溶解，之后加入到以一定转速搅拌的植物油或其它酯类溶液中，再向该溶液中加入一定量的烃类物质(优选液体石蜡油)，继续搅拌一定时间，即得本发明的油悬剂。本发明突出特点是采用微粉结晶法制备大环内酯类或N－苯基吡唑类驱虫药的超微颗粒，该颗粒粒径范围窄(0.5－5μm)，制成的油悬剂稳定性好，生物利用度高，具有显著的缓释(长效)作用。
文档编号A61P33/14GK1421199SQ0114019
公开日2003年6月4日 申请日期2001年11月29日 优先权日2001年11月29日
发明者王玉万, 潘贞德, 戴晓曦, 薛彦 申请人:王玉万