专利名称：采用心动徐缓剂治疗肥大型心肌疾病及新颖药品组合物的制作方法
采用心动徐缓物质可以治疗上升的心率，特别是Ca++通道阻断剂例如地尔硫卓和维拉帕米，或β-受体阻断剂例如阿替洛尔、比索洛尔、卡维洛尔、美多洛尔或心得安，以及if通道阻断剂例如查特布拉啶(zatebradine)[1-(7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-2H-3-苯基氮杂-2-酮-3-基)-3-[N-甲基-N-(2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基)丙烷](参阅EP-B-0 065 229)，3-[(N-(2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基)-哌啶-3-基)-甲基]-(7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-2H-3-苯基氮杂-2-酮)(参阅EP-B-0 224 794)及其对映体西洛布拉啶(cilobradine)[(+)-3-[(N-(2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基)-哌啶-3-(S)-基)-甲基](7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-2H-3-苯基氮杂-2-酮]或者烯丙尼啶[2-(N-烯丙基-2，6-二氯苯胺基)-2-咪唑烷，也可参阅美国专利No.3,708,485]，而且，还知道查特布拉啶对治疗心的机能不全也有适当的效果(参阅EP-B-0 471 388)。
然而，还已知该心动徐缓物质，特别是上述化合物，其中if通道阻断剂例如查特布拉啶、西洛布拉啶或烯丙尼啶，其中，西洛布拉啶是特别优选的，对于肥大型心肌疾病的症状治疗有利，特别适于原发性肥大型心肌病(HCM)例如心肌梗塞后心肌残留肥大、缺血性心肌病、瓣膜缺损的心肌肥大以及毒性或医源性影响的心肌肥大的治疗。
目前，惊奇地发现，心动徐缓物质，其中if通道阻断剂例如查特布拉啶、西洛布拉啶或烯丙尼啶，特别是西洛布拉啶是优选的，它不仅对肥大型心肌病的临床症状有适当的治疗效果，而且，甚至导致这些严重心脏病的消退。
本发明涉及心动徐缓物质，特别是上述化合物的一种新的用途，其中，if通道阻断剂例如查特布拉啶、西洛布拉啶或烯丙尼啶，特别是西洛布拉啶是优选的，它们导致肥大型心肌病的消退，特别适于人类和家养动物的原发性肥大型心肌病的治疗。
为了达到本发明的上述效果，采用文献中对单个心动徐缓物质用于治疗提高心率所给出的剂量的心动徐缓物质是适宜的。例如，西洛布拉啶的一次剂量，口服为0.1至0.5mg/kg，优选是0.2至0.4mg/kg、每天1至3次，对查特布拉啶是0.2至1mg/kg、每天2次，对烯丙尼啶是0.5至5mg/kg、每天2次。
本发明心动徐缓物质的新用途，是采用if通道阻断剂-西洛布拉啶作为实施例的方法进行研究，采用下列方法得了严重肥大型心肌病(心率约200次/分钟)的猫，采用ST增强的心电图作为心肌缺血信号，在血中以及在超声图像中肌酸激酶活性的增加，随着心室容积和痰分的减少心室壁的巨大压缩表明，在用if通道阻断剂例如西洛布拉啶(0.3mg/kg口服，每天2次)治疗后，临床症状有很大的改进(痛苦消除，心电图正常，正常的生理活性图像恢复)。
在1年以及大约2年治疗后，研究惊人地表明心肌的肥大消退，并保持症状改善。
以猫的肥大型心肌病作为模型对人体相应疾病进行研究(Kittleson等人，Circulation 91，3172-3180(1999))。
用if通道阻断剂西洛布拉啶不仅导致症状改善，而且疾病消退。
本发明还涉及药物组合物，其中含有至少一种心动徐缓物质，特别是一种上述化合物，优选是if通道阻断剂，和至少一种作用于心脏的物质，例如心糖苷如甲基地高辛或洋地黄毒苷；血管舒扩张剂如硝酸甘油；ACE抑制剂如卡托普利或依那普利；血管紧张素-II拮抗剂如洛沙丹(losartan)或替蜜沙丹(telmisartan)，该组合物对于肥大型心肌病的治疗也是适合的，特别适于原发性肥大型心肌病(HCM)的治疗，通过将它们与心动徐缓物质组合，可以防止心率上升。
为了达到本发明的效果，一般使用由文献中已知的单一的心动徐缓物质用于治疗心率上升的剂量，以及文献中已知的作用于心脏物质所用的剂量。
为了这个目的，心动徐缓物质，既可独立地用它们，也可与其他的作用于心脏的化合物组合使用，与一种或多种常用的惰性载体及/或稀释剂，例如与玉米淀粉、乳糖、葡萄糖、微晶纤维素、硬脂酸镁、聚乙烯基吡咯烷酮、柠檬酸、酒石酸、水、水/乙醇、水/丙三醇、水/山梨醇、水/聚乙二醇、丙二醇、硬脂醇、羧甲基纤维素或脂类物质例如硬脂防或其适当的混合物配制，以制成常用的药物制剂例如普通片剂、糖衣片剂、胶囊、粉剂、悬浮剂、液剂、喷雾剂或栓剂。
因此，例如，由西洛布拉啶和作用于心脏的化合物形成的组合物，一般每次口服含有0.1至0.5mg/kg，优选0.2至0.4mg/kg的西洛布拉啶，加上0.01至1mg的甲基地高辛，每天1至2次；0.01至1mg地高辛，每天1次；0.1至2mg的硝酸甘油，每天2至3次；10至100mg的卡托普利，每天1至2次；2至20mg的依那普利，每天1次；10至200mg的洛沙丹，每天2次；或20至80mg的替蜜沙丹，每天1次。
作为在药物组合物中if通道阻断剂的配偶体另外作用在单独的生物体系，并且，if通道阻断剂抑制心率的反射增加，它在与上述混合配偶体组合时可能产生，这些具有协同效应。
通过下列实施例说明本发明，但本发明不受其局限。
含7.5mg西洛布拉啶的片剂组成1片剂含有活性物质 7.5mg玉米淀粉 59.5mg乳糖 48.0mg聚乙烯吡咯烷酮 4.0mg硬脂酸镁 1.0mg合计 120.0mg制造方法把活性物质、玉米淀粉、乳糖和聚乙烯吡咯烷酮进行混合，用水湿润。对湿润的混合物迫使通过1.5目细筛，并于45℃干燥。使干燥的颗粒通过1.0目细筛并与硬脂酸镁混合。把最终的混合物用配有分开槽的7mm直径的冲模的压片机压制成片剂，形成片。
每片重量120mg
糖衣片剂重量130mg
通过膜式过滤器过滤后，在氮气氛中把溶液注入经过洗涤和灭菌的安瓿中，并且在水蒸汽汽流中高压灭菌20分钟。
活性物质0.2g羟乙基纤维素0.15g酒石酸 0.1g山梨醇溶液，70％干重30.0g丙三醇 10.0g苯甲酸 0.15g蒸馏水 加至100ml制造方法把蒸馏水加热至70℃。在搅拌下把羟乙基纤维素、苯甲酸和酒石酸溶于其中。把溶液冷却至室温，在搅拌下添加丙三醇和山梨醇溶液。在室温下添加活性物质，搅拌该混合物使完全溶解。然后，搅拌下抽真空以从糖浆中除去空气。
权利要求
1.一种用于治疗肥大型心肌疾病的药物组合物，其中含有心动徐缓物质和任意的作用于心脏的物质。
2.按照权利要求1的药物组合物，其特征是，用Ca++通道阻断剂、β-受体阻断剂或if通道阻断剂作为心动徐缓物质。
3.按照权利要求1的药物组合物，其特征是，使用if通道阻断剂作为心动徐缓物质。
4.按照权利要求3的药物组合物，其特征是，使用查特布拉啶(zatebradine)、西洛布拉啶(cilobradine)或烯丙尼啶作为if通道阻断剂。
5.按照权利要求3的药物组合物，其特征是，使用西洛布拉啶作为if通道阻断剂。
6.按照权利要求1至5的药物组合物，其特征是，它们还含有作为另一种作用于心脏的化合物的心糖苷、血管舒张剂、ACE-抑制剂或血管紧张素-II拮抗物。
7.使用权利要求1至6中所述的活性物质，治疗肥大型心肌病。
8.使用权利要求1至6中所述的活性物质制备药物组合物，以用于治疗肥大型心肌病。
全文摘要
本发明涉及一种心动徐缓物质，例如Ca
文档编号A61K31/00GK1422153SQ01807959
公开日2003年6月4日 申请日期2001年4月7日 优先权日2000年4月13日
发明者于尔根·达姆根, 布赖恩·古思, 伦道夫·塞德勒 申请人:贝林格尔英格海姆法玛公司