应用血液凝固剂的止血剂、方法和载体的制作方法

专利名称：应用血液凝固剂的止血剂、方法和载体的制作方法
技术领域：
本发明一般地涉及局部应用的药剂，该药剂用于促进血液凝固以阻止血液从开放的伤口中流出。更具体地，本发明涉及应用无水止血剂的方法，该方法是在刚要应用无水止血剂之前将其与水溶液介质混合，直接覆盖在开放的流血伤口或正在流出体液的伤口上，加速流出的血液和体液的凝固并强化愈合。
由Martin发明的三个美国专利5692302、5874479和5981606-般性地描述了联合使用丙酮酸盐和脂肪酸，以及抗氧剂作为治疗伤口愈合的止血剂。
Stilwell在美国专利5484913中描述了使用钙改性的氧化纤维素，用以促进快速止血。在美国专利5474782中Winter等人描述了在药学可接收的载体中的伤口愈合止血剂或其盐，优选的实施例是钠盐。Winter提供了具有taspine化合物的创伤敷料，用于促进愈合而不是凝血。
在美国专利2163588中，Comish描述了具有非常细纤维的伤口垫，其中载有粘性药剂和用于阻止血液流出和使其凝固的腐败剂。Eberl等人在美国专利2688586中描述了一种改进的止血外科敷料，其中具有褐藻酸作为凝血剂。Masci等人在美国专利2772999和2773000中也描述了包括垫和游离酸纤维素羟基乙酸的止血外科敷料。
Shelley在美国专利3206361中描述了另一种创伤敷料，其中具有以甲氨基乙酰儿茶酚盐酸化物形式存在的活化剂。同样地，Anderson在美国专利3328259中提供了另一种含有纤维素羟基乙酸醚的创伤敷料作为止血剂。
Sugitachi等人在美国专利4265233中描述的止血剂是血液凝固因子VIII加纤维蛋白或凝血酶。Altshuler在美国专利4363319中描述的即用绷带也含有凝血酶作为活化剂，所有这些绷带都包在密封的袋中。
Lindner等人发明的美国专利4600574中描述了一种伤口垫，其中含有与组织相容的蛋白，例如胶原蛋白和冻干的凝血因子XIII，凝血酶和纤维蛋白。Sawyer在美国专利中描述了使用胶原蛋白作为止血剂装在冷冻干燥的垫中。
在美国专利4616644中，Saferstein等人描述了使用粘结绷带，其中高分子量聚环氧乙烷应用到打孔绷带塑料膜伤口释放覆盖的表面上，用于阻止血液从小的伤口中流出。Sakamoto在美国专利4655211中描述了另一种止血剂，包括薄片或纤维状的载体，其中具有凝血酶和凝血因子XIII。Boctor在其发明的美国专利5525498中描述了使用超纯、清洁的凝血酶溶液作为止血剂。两个近期由Pruss等人发明的美国专利5643596和5645849都描述的使用止血敷料，其中将凝血酶和ε-氨基己酸(EACA)与氯化钙结合于明胶上。
Shimuzu等人在美国专利5679372中描述了可吸收的棉纱状局部止血剂。此专利中提供了一种由乙酰胶原蛋白纤维制成的可吸收敷料，乙酰胶原蛋白纤维对流血表面具有固有的粘结性。在Bell等人的美国专利5800372中，由微纤维状的胶原蛋白和超吸附性聚合物制成的敷料同时提供了血液的吸收和凝血的诱因。
本发明方法的一个实施方案使用改进的离子交换树脂，优选的是磺化的苯乙烯二乙烯基苯共聚物。使用此已有技术树脂的综合教导参见共同发明者Patterson的较早美国专利4291980，其中至少一部分是根据美国专利2366007和3463320中描述的由苯乙烯和二乙烯基苯共聚物构成的球形珠的生产。这个共同的教导在此作为参考。将此树脂应用于本发明的更好改进形式是将交联数量大大降低到约0.25％。
本发明方法的另一个基本特征是结合使用含氧酸盐，优选的是高铁酸钾(2K2FeO4)。另一个共同发明者Thompson在美国专利4545974中描述了生产碱金属高铁酸盐的技术。此技术在本发明中也引用作为参考。也可参见本发明共同发明者发明的美国专利6187347。
可以看出，在上述先前技术中，无论是每个单独的技术或者以任何综合方式将其结合在一起，也不能给出用作流出血液或体液凝固剂的含高铁酸盐的混合物的强化止血剂、方法或载体，该化合物与血液反应时生成三价Fe+++离子，它可加速血液的凝结和凝块。并且，利用强化的不溶性阳离子交换物质，例如磺化的铁离子交换树脂，并结合使用高铁酸盐形成强化止血剂，可额外地产生覆盖在伤口上的保护基质，并且还提供氧化能力，作为抗菌的、抗病毒的、抗真菌的试剂。并且，随着凝血的出现，所选择的盐的存在中和氢氧根，可消除任何的剧痛感。
“保护基质”是由本发明的成分与伤口或创伤的血液和组织中的液体和固体成分相互反应形成的。术语凝块和/或凝固同时包括自然血液凝固级联的形成和由本发明形成的保护基质，或者包括其中任何一个。“伤口”包括所有导致从血管和/或组织中，特别是通过皮肤，流出血液、血浆和/或淋巴的创伤。“体液”包括全血(红细胞、白细胞、血小板和血浆)、单独的血浆、单独的淋巴(包括混悬的细胞)和其它体液，但不包括尿、唾液和阴道流体。“血液”是指全血、血浆和/或淋巴。流血是指体液的流出，包括血液、血浆和/或淋巴。“止血剂”是指使血液流失停止的天然和/或人造物质。
在前技术也不包括本发明另一个广义的特征，它包括流出血液或体液的凝固(止血)剂，其中包括含氧酸盐与阳离子交换树脂、有机酸或无机酸盐的混合物，它们与血液或血液中的蛋白质反应加速血液的凝固或凝块。利用不溶解的阳离子交换物质与含氧酸盐的结合，还产生保护基质覆盖在伤口上，并且还提供氧化能力，以作为抗菌的、抗病毒的、抗真菌的试剂。按照另一个特征，随着凝血的出现，所选择的亲水性质子供体的存在中和氢氧根，以消除任何的剧痛感。
本发明涉及一种方法、载体和增强的止血剂，用于中止血液和其它体液从开放的伤口流出以及促进伤口愈合。在该方法中，提供了高铁酸盐和增强阳离子交换树脂的基本无水止血剂，它的独特应用是在存在血液或其它含蛋白质体液时产生水合作用。当应用于开放伤口一段时间足以迅速地阻止体液从伤口中进一步流出时，Fe+++生成，从而促进血液和其它体液的凝固。无水止血剂包括一价、二价或三价的高铁酸盐M2FeO4、MFeO4或M2(FeO4)3，其中阳离子从H、Li、Na、K、Rb、Cs和Fr构成的组中选择的。但是，为了减少或消除剧痛感，可以由含有选自下述阳离子的盐形成化合物Be、Mg、Ca、Sr、Ba、Ra、Ti、V、Cr、Mn、Fe、Co、Ni、Cu、Zn、Ga、Ge、Zr、Nb、Mo、Tc、Ru、Rh、Pd、Ag、Cd、In、Sn、Hf、Ta、W、Re、Os、Ir、Pt、Au、Hg、Tl、Pb、Bi、Al、As、NH4和N(C4H9)4。一种优选的止血剂包括基本无水的高铁酸盐化合物和增强的磺化离子交换树脂，作为一种混合物，在血液或其它水溶液介质存在时，能快速水合产生Fe+++，从而促进凝固。树脂产生保护基质层覆盖在伤口上，以保护并促进愈合。反应过程中产生的氧化能力明显降低伤口上的细菌、病毒和真菌的数量。
本发明的另一个广义特征涉及含氧酸盐和亲水质子供体的基本无水混合物，在血液和体液存在时水合以产生质子，中和氢氧化物并促进血液凝固。优选的含氧酸盐是过渡族金属和卤素含氧酸的碱金属和碱土金属盐，它们具有足以促进血液凝固的氧化能力。其变种包括含有含氧酸盐和非离子亲水聚合物的化合物，非离子亲水聚合物的例子如羧基甲基纤维素、聚乙烯醇、藻酸盐、淀粉、糖和所有可溶解的树胶。另一个实施方案包括由含氧酸盐、亲水质子供体和能促进凝血的形成的固体干燥剂结合形成的化合物。增强阳离子交换物质或碱金属含氧酸盐和无机酸盐的混合物在伤口上形成痂或保护覆盖层，起到保护和增强愈合的作用。
因此本发明的一个目的是提供一种利用高铁酸盐作为凝固剂阻止血液从开放的表面伤口流出的方法。
本发明的另一个目的是提供一种利用高铁酸盐止血剂阻止血液和体液流出的方法，当把该止血剂应用到开放伤口上时基本没有刺痛感。
本发明的再一个目的是提供一种无水止血剂，该止血剂由高铁酸盐和增强的不溶性阳离子交换物质结合构成，在刚要应用于防止血液从开放的皮肤伤口流出之前可以将其与含水介质混合。
本发明的又一个目的是提供一种制备局部快速形成保护层或覆盖的方法，保护敷层或覆盖具有抗菌、抗病毒和抗真菌的性质。
本发明的一个目的是提供一种利用含氧酸盐作为血液凝固剂阻止血液从开放的表面伤口流出的方法。
本发明的另一个目的是提供一种利用含氧酸盐止血剂阻止血液和体液流出的方法，当把该止血剂应用到开放伤口上时基本没有刺痛感。
本发明的再一个目的是提供一种组合物，该组合物用含氧酸盐与增强的不溶性阳离子交换物质或有机酸盐或无机盐结合，用于防止血液从开放的皮肤伤口流出。
本发明的又一个目的是提供一种含氧酸盐和不溶性阳离子交换物质的组合物，除了促进血液凝固阻止血液从开放伤口流出外，还在伤口上提供防腐的和保护的基质。
本发明的另一个目的是通过使用较低交联的树脂和/或适当处理的树脂增强混有高铁酸盐的树脂的流体吸收能力。
根据下文描述将使这些和其它目的变得清晰，下面描述本发明。


图1是表示本发明具体应用时止血剂添加剂和给药方式的示意图；图2表示以单个密封安瓿形式的本发明优选给药方式；图3表示在与高铁酸盐混合之前将树脂在过氧化氢(H2O2)中沸腾处理与增强水分吸收的关系。
血液凝固的机理下面简要解释一种可能的交互机理，这个机理可以解释下面将要详细描述的本发明的效用。交互理论止血的机理血液中同时含有固体和液体的成分。液体成分称为血浆并含有种类很多的蛋白质，其中白蛋白、免疫球蛋白和分类蛋白参与血液凝固。血液的固体成分包括红细胞(红血球)、白细胞(白血球)和血小板，这其中仅有血小板直接参与血液凝固。
当血液凝固时，根据直接原因，血浆中的蛋白质(溶解蛋白酶)以链式反应参与作用(即蛋白质#1激活蛋白质#2，蛋白质#2依次激活蛋白质#3，等等)。这称为血液凝固的级联机理。将此过程简化，最后的三步如下血小板的刺激和破坏导致促凝血酶原激酶原的释放。正常存在于血浆中的钙离子(CA++)，使非活性的促凝血酶原激酶原转化为活性的溶解蛋白酶，促凝血酶原激酶。促凝血酶原激酶在钙离子(Ca++)的存在下使凝血酶原转化为凝血酶。凝血酶(也是一种溶解蛋白酶)作用于纤维蛋白原(在血浆中大量存在)以去除一部分这种蛋白质，从而将之转化为纤维蛋白，接着纤维蛋白自身主动聚合。这种凝固过程简单图示如下。
纤维蛋白分子，如其名称一样，沿长链排列。这些分子是非常“粘的”蛋白质，使它们粘着在伤口周围的组织上(上皮组织和深层肌肉以及结缔组织)。另外，纤维蛋白分子不但粘着在伤口附近的组织上，而且它们也自己也相互粘着。这种“自粘”形成分子网，随着越来越多的纤维蛋白链缠在伤口上，这种分子网扩展并变得更强。随着血液继续从伤口流出，血液中的固体成分被缠住、陷入或粘着在纤维蛋白“网”中，从而最终阻止血液从伤口流出，形成凝块。
当凝块下的受损组织(去分化伤口组织的愈伤组织)重组成修复组织时，凝块自然脱落。交互理论本发明的作用机理本发明包括非药物、非生物粉末，用于覆盖在伤口上控制血液和体液的流失，吸收伤口渗出液并防止伤口擦伤、磨擦、干燥和污染。这种粉末由亲水聚合物和无机高铁酸离子材料形成的均匀混合物组成。在一种给药方式中，颗粒/粉末的使用是通过直接喷洒到伤口处或者通过使用含有此混合物的潮湿棉花/涤纶敷料器应用到鼻子中。混合物及其组分是局部应用，不能被身体代谢。
本发明的机理与正常凝固机理，即凝固级联无关。本发明创造了一种合成栓或屏障，利用其自身的粘合装置应用到皮肤、伤口组织和血液成分。本发明将三价离子以及组织和血液成分用在树脂上，快速形成与抗凝血剂用法有关基质。由于与正常的血液凝固机理无关，所以使用干扰和防止凝固的抗凝血剂的人以及与血液凝固机理中的基因缺陷有冲突的如血友病人，在使用时可以起作用。应注意的是，在本发明的人造基质/凝固形成物的下面，正常血液凝固(除非被病人治疗所抑制或被遗传缺陷所阻止)能够并且已经发生，并且二者也可同时进行。
一种可能的次要的机理可以是，三价铁离子刺激血小板，不但释放出促凝血酶原激酶原，而且释放出与伤口愈合有关的生物，从而促进受损组织的重建/再生。其它可能性包括药物前体的三价高铁酸离子的化学刺激激活了凝固成分。
本发明的三价铁离子成分可结合到开放伤口暴露的皮肤或组织上。当红细胞、白细胞和血小板血浆在伤口外时，它们与铁离子和树脂结合在一起形成防水屏障，在流出的血液中形成人造凝块。组织渗出液和血浆(淋巴和血液的液体成分，主要是水)被树脂聚合物吸收。树脂聚合物吸收流体后使其明显膨胀。这种膨胀进而阻塞伤口处，控制/中止血液的流出。
铁离子保护基质，水溶胀树脂、天然固体血液成分(纤维蛋白加红细胞、白细胞和血小板)结合在一起快速形成保护基质。形成保护基质后，本发明有助于促进愈合，防止感染以及使伤口区的疼痛和不适降低到最低程度。
所有多价阳离子能产生天然血液凝固级联。已经公知的是，高铁酸钾的分解可以产生非常细小氧化铁(Fe2O3)颗粒(见美国专利4545974)。当加入水后，K2FeO4变成以FeOOH形式存在的Fe+++；当干燥后，产生Fe2O3。FeOOH(或Fe2O3·H2O)是悬浮液中的固体，这种超细的物质被认为是血小板膜的理想刺激物，从而释放出启动天然凝固级联所需的促凝血酶原激酶原。它们可能倾向于捕获血小板本身，从而在伤口的粗糙表面达到相同高度时导致凝固因子的大量释放。
Fe+++离子诱发血液凝固的多价阳离子的一个例子。三价离子，通过降低颗粒在溶液中的ζ势能，使颗粒(血小板)更容易聚集。血小板是在哺乳动物血液中发现的小盘形细胞质。当形成伤口后，血小板开始聚集并粘着在伤口区周围，导致另一种细胞质成分凝血细胞(thrombocycte)的聚集和粘着。在聚集过程中，血小板膜上的一些磷脂与非活性的血浆酶，凝血因子XII一起参与整个凝固过程。在从血小板上释放磷脂成分时血小板膜的机械磨损是重要的。有用的高铁酸盐的范围最初，申请者发现使用高铁酸钾，如同根据上述理论一样，能有效地达到使开放伤口流出血液加速凝固。在血液中发现的高铁酸盐与水的明显化学反应如下1.
2.
3.
一个重要的结果是三价Fe+++的产生，由本发明的这一方面提供了有益的凝固剂。并且，已经确定，本发明对所有含有蛋白质的体液起作用，例如从开放的皮肤水泡或烧伤中流出的体液。
本发明化合物此方面的拓展将用其它的物质取代钾盐，这些物质具有与钾离子相同的阳离子性质。如下面的表I和II所示，这些盐的元素将取代钾离子。
表IH 氢Li 锂Na 钠K 钾Rb 铷Cs 铯Fr 钫表IIBe铍Mg镁Ca钙Sr锶Ba钡Ra镭Ti钛V 钒Cr铬Mn锰Fe铁Co钴Ni镍Cu铜Zn锌Ga镓Ge锗Zr锆Nb铌Mo钼Tc钪Ru钌Rh铑Pd钯Ag银Cd镉In铟Sn锡Hf铪Ta钽W 钨Re铼Os锇Ir铱Pt铂Au金Hg汞Tl铊Pb铅Bi铋Al铝As申NH4阳离子N(C4H9)4阳离子除了上述阳离子形式的盐以外，所有沸石、磺化的煤以及天然存在的膜如蛋白质膜也可以化合物的形式与高铁酸盐作用释放出三价Fe+++离子，以使血液和体液的凝固。消除刺痛效应如上所述，当使用K2FeO4阻止血液从出血的伤口流出时，方程I表示存在产生的氢氧根(OH)-。氢氧根(OH)-在方程式3中仍然存在，引起伤口处的刺痛。并且，所有表1中的阳离子盐都产生相同的结果，即氢氧根离子引起的刺痛。
但是所有表II阳离子盐稍微改变了化学反应，即中和所有产生的氢氧根离子。例如，利用钙阳离子盐取代钾阳离子引起如下的与血液中水的化学反应
4.
从方程4中可以看出，没有产生氢氧根离子。相反，所有氢氧根离子被中和并与钙结合，如方程所示。
如同上述化合物所提供的，提供了阻止血液和体液从开放皮肤伤口中流出的方法。将任何有效量的上述高铁酸盐，优选的是粉末状的高铁酸钾，直接应用到伤口上，与流出的血液或体液相互作用，以加速其凝固。与树脂结合的高铁酸盐尽管上述方法和高铁酸盐的使用极大增强了血液凝固，伤口仍然保持开放并基本未受保护，除非高铁酸盐结合在载体上，例如手指绷带、药签或类似的物品，并且这些物品已经用一种上述选择的高铁酸盐止血剂浸渍或涂覆了干粉。
通过将离子交换树脂R加入高铁酸盐，对于开放的伤口能产生额外的好处，即通过与血液中水的反应产生保护基质的形成或者沉积物。在先前参考专利中描述了止血剂的细节以及生产优选的苯乙烯二乙烯基苯的离子交换树脂R的方法，该专利在此作为参考文献。如下面的化学式所描述的，树脂R可以所示的化学式表示，或者一般地用简化的符号“R”表示。如下面每个化学方程式中化学式所表示的，离子交换树脂R是磺化的。
酸形式的酸式的磺化离子交换树脂R用下述符号表示
当优选的氢形式的这种磺化离子交换树脂R存在于高铁酸盐和血液中的水时，下面的反应中和上述方程式3中产生的氢氧根离子 除了通过存在痕量的树脂R中和氢氧根离子，用以减小或彻底去除刺痛感外，过量的三价Fe+++与树脂相互作用发生如下反应 这样，按照下面的方程式，过量三价Fe+++的带电离子与凝固血液交联 血液蛋白质中的氨基酸与树脂的相互作用如下所示 K2FeO4是吸湿的小颗粒，对于最佳的表面积约为50到100目尺寸。离子交换树脂R优选地是具有一些取代Ca钙离子的酸的形式，如方程式4到7所示。树脂R的交联应低于4.0，和低到0.25％，并且是吸湿的。重量比应满足干离子交换树脂R，至少是干高铁酸盐的4比1。离子交换树脂R优选地是阳离子交换树脂。
在另一个实施方案中，可将少量的二价钙离子加入作为额外的凝固剂。肝素、EDTA(Ethylene Dismine Tetracacitic Acid)、草酸钾和丙酮苄羟香豆素是抗凝血剂并且本质上是离子性的，通过螯合作用去除钙离子和三价离子Fe+++以抑制天然的凝固级联。通过供应过量的多价离子，能克服上述及其它抗凝血剂，产生凝固。并且，除了酸式树脂R- 可以提供给定比例的钙盐 可提供过量的此离子以进一步诱导血液凝固。与皮肤上的血液-水接触的高铁酸产生氧化能力，这是伤口强消毒剂。优点的总结通过将即使是痕量的上述磺化树脂(RSO3)与高铁酸钾(K2FeO4)混合成混合物，得到以下优点1.三价Fe++++3RSO3产生保护基质和阻止血液流动；2.反应产生的氧化能力作为抗菌、抗病毒和抗真菌的试剂；3.与树脂R的凝固产生保护基质，作为伤口的保护覆盖层；4.此混合物中的树脂(RSO3)中和氢氧根离子，以防止刺痛接着将这种止血剂直接应用到皮肤刺血针产生的穿透1.6-2.2mm的新鲜流血手指伤口上。患者77岁，皮肤状态无柔韧性。伤口流血的速度为0.206g/30sec或0.0412g/min到0.0606g/min。
当制作出皮肤的单独穿破创伤，血液开始以0.0412到0.0605g/min的速度流出时，将上述树脂－高铁酸盐止血剂直接应用到伤口5秒后流血降为零，用污点拾取确定的是1.0分钟内0.0020g。树脂－高铁酸盐的用量为0.0175-0.0170g，当血液从伤口流出停止时在穿透伤口上形成硬的保护无菌层。剂量的经济性处理前血流速度………0.0305g血/30sec(O.0605g/min)处理后血流速度………0.0010g血/30sec(O.0028g/min)剂量………0.0174g无水高铁酸盐和树脂的混合物用于治疗伤口在此剂量下，30g重的止血剂可提供约1724次单独治疗。制备方法在使用前上述无水化合物优选的是高铁酸钾(K2FeO4)和酸式低交联离子交换树脂颗粒的混合物。这两种材料都是粉末状，以无水的形式(无水)储存在一起。它们先前已经以干燥的形式(粉末)直接应用到体液，即血液。使用此技术，这种干燥化合物难以控制在伤口上的应用位置和稳定性。
一些化学反应降低血液的凝固作用并减少有益的氧化能力的产生。通过控制氢氧化钾(KOH)与酸性树脂的中和，能控制混合时间和使用时间。一种含水介质用于混合K2FeO4和RSO3H。此后，将混合物撒在伤口上，凝固血液并停止流血。混合时间和撒药时间总计约5分钟工作时间。当混合高铁酸(VI)盐和树脂时，含水介质的量刚好足够用于形成容易涂开的膏。树脂交联百分数越低，树脂用得越多，所需的含水介质数量越多。
已经证实对本发明产生有益结果的含水介质是(1)全血(来自伤口)和体液；(2)去离子水；(3)氯化钠(离子的，水溶液的)；(4)溶解的明胶(即2％水溶液)；(5)carboxyl methacel(水溶液)；(6)碳水化合物溶液，即糖。
下面的介质控制因子被证明在本发明方法中是有用的(1)离子型含水添加剂；(2)粘度；(3)含水介质的渗透pH控制(在pH2到10之间)；(4)热(5℃-30℃)。
已经证明产生这种血液凝固加速作用的含氧酸盐如下1.碱金属和碱土金属盐；2.过渡金属的含氧酸盐；3.卤素含氧酸；4.碱金属和碱金属氧化物，过氧化物和超氧化物。刺痛的消除亲水质子供体也可加入并化学结合，用以消除由血液凝固反应进行后产生的氢氧根离子所引起的刺痛。一般地，有三种亲水质子供体可以作为基质完成氢氧根离子的中和，其中存在的成分如下1.阳离子交换树脂(磺化的、膦酸化的、碳酸化的)；2.产生盐的酸；3.有机酸。
三种上述引用的、用于中和本发明血液凝固反应中存在的羟基酸的一般种类化合物的更具体例子如下1.酸式阳离子交换树脂(磺酸盐)；2.酸式阳离子交换树脂(膦酸盐)；3.酸式阳离子交换树脂(碳酸盐)；4.酸性无机盐(如NaHSO4)；5.有机酸(如柠檬酸、羧酸、氨基酸、肽、蛋白质)；6.固体干燥剂(如CaCl2、CaSO4)；
7.多孔亲水基树脂；8.硅酸盐(如膨润土、羟基磷灰石)；9.三种成分含氧酸、质子供体、固体干燥剂；10.聚乙烯醇；11.羧基甲基纤维素。
固体干燥剂通过从血液中吸收水分也进一步加速血液凝固。保护基质的形成本发明另一个优选的功能是当血液凝固阻止血液流出时在开放伤口上形成人造的痂，并以氧化剂的形式作为潜在的抗微生物试剂。这种人造痂形成剂分成两种一般性种类。第一类是阳离子交换物质与下面物质的结合1.K2FeO4；2.KMnO4；3.Na2O2；4.KIO3；5.K2FeO4+KMnO4；第二类的典型例子是按如下混合物形成的化合物NaHSO4+K2FeO4作为含氧酸盐和酸性无机盐的单独结合，分别也产生这种人造痂形成剂的功能。
两种主要类型含氧酸盐，即过渡金属盐和卤素盐，在本发明成痂作用方面起不同的作用。当与阳离子交换物质或任何其它亲水质子供体混合时，过滤金属含氧酸盐形成金属氧化物在基质形成或痂形成中是重要的。卤素含氧酸盐没有这种性质，碱金属或碱土金属氧化物、过氧化物或超氧化物也没有。尽管后一组在促进凝固时产生氧化环境，但它们的作用没有过渡族金属含氧酸盐在伤口上形成的痂有效。给药方式及应用产品给药方式和应用如下医疗应用包括用于阻止血液流出的很多止血剂的用途，这种血液流出是由于小伤口以及可能的一些严重伤口，例如枪伤、戳伤或其它严重撕裂伤造成的血液流失。该物质预期能以最快速的可能方式帮助稳定血压并使病人保持最小的血液流失。A.细粉喷射系统惰性发射剂例如氮气、一氧化二氮和/或二氧化碳可用于优化产品性能、稳定性并延长存货期。喷射能够高度控制，使操作者能直接喷射并应用所需数量的产品，直到达到满意的伤口愈合。小罐的大小是吸引人的并压缩到适合于小型EMT设备容器或者放入小口袋内。例如，喷射实施例的明显成本优势可允许产品的大量使用。装备这种喷射的军事人员能持有一罐这种物质，用于紧急状态下。尺寸越小，越是具有优势并越能携带它，从而达到更大的市场需求。B.绷带伤口敷料这种给药系统以浸渍的形式含有这种主体物质。基础物质可以是生物相容材料，例如天然或人造材料如涤纶或纤维素，可以为开放伤口提供额外的拉伸强度。这种附加的优点使得可以处理更严重的伤口。这种浸渍绷带需要包装，包装时要避免物质受到空气中的潮气，直到使用前打开为止，使其效果最大化。可以生产不同尺寸的绷带以适应不同尺寸的伤口。C.浸渍的海绵将止血剂应用于海绵或海绵状材料能使海绵在外科手术过程中容易在身体空腔中操作，产生明显优势。此实施方案具有的优势是阻止血液从身体源头流出时保持结构的形状并且在血流源头与外科手术区之间形成一个屏障。浸渍的海绵也可吸收过量的血液。D.茶袋形式止血剂也能装入多孔“茶袋”中达到对身体内血液或其它体液的最大吸收效果。这个概念可以应用于女性卫生产品或类似产品中。E.泡沫使用泡沫的优点在于可以适应所形成的身体空腔或伤口的精确形状。止血剂的直接优点，即通过将泡沫直接应用与从伤口流出的血液和体液接触达到立即反应，需要专门的敷料器设计，使活性粉末和泡沫根据需要同时共同应用。容器可具有两个单独的室，用于独立地装泡沫材料和干燥的止血剂的室，防止使用前的激活。F.倾倒和喷洒将止血剂直接分散到伤口上阻止血液流出并产生凝固。G.棉签敷料器这个载体实施例包括装有干凝固剂的瓶子，棉签可醮入其中接着应用于较小的局部伤口区。另外，可将粉末倒入纱布上，棉签在粉末中滚动。阻止鼻子流血的物质的使用可以用棉签敷料器的方式或类似的物品，这些物品先前已经弄潮湿再醮入止血剂，接着直接应用于鼻腔中。这可以进一步防止损伤鼻内敏感的膜，而使用其它的产品例如烙可造成这种损伤。H.直接容器应用应用本发明的另一种方法是借助能很好适合流血鼻腔的圆形塑料分送器，容器中充满止血剂或者在刚要应用之前醮入止血剂中。特殊用途通过形成柔性的保护表面屏障或临时皮肤，本发明适于治愈褥疮或者褥疮溃疡，同时还在伤口表面产生氧化能力，还可促进愈合。这些溃疡有时非常难以治愈，因为在伤口区缺少血液流动(特别是糖尿病患者)。通过提供氧化能力和杀菌以及提供保护防止污染的空气和其它烟雾或悬浮的感染载体，该产品可促进伤口恢复。
通过形成保护表面或覆盖伤口区并且通过在受损组织区下提供氧化能力促进天然组织愈合，本发明也适于皮肤和组织烧伤。
另一种用途包括外科手术密封剂，用于将创伤分开的表面连接和/或保持在一起。本发明也可与外科手术钉及其它装置一起使用并且也可与心脏导管插入术中使用的股动脉插入系统一起使用。通过在接触形成的硬痂表面下提供氧化能力，高铁酸盐促进组织愈合和生长。
混合高铁酸盐和树脂的结合的进一步优点在于，与树脂接触的流体被吸收，随着流体的吸收树脂膨胀，进一步作为插入伤口的塞子。压力的作用进一步增强的阻止血液流出的能力。交联的树脂聚合物是一种不溶解的酸，也可变成控制凝块的基质和结构，从而可控制凝块的柔性和刚性，这对应用于伤口表面是有用的。
纤维，例如醋酸纤维素、人造丝、涤纶、棉花、蚕丝等等可以包括在止血剂中以提供附加的结构。这将为凝块基质提供进一步的强度和/或柔性。
与修复手术系统一起使用本发明也能阻止手术缝合周围和缝合之间的血液流出，以及阻止其它类似外科手术过程中血液的流出。止血材料非常适合特殊伤口敷料和伤口处理系统。
兽医的应用包括将此止血剂直接应用到动物伤口上促进快速愈合。在防止动物四处运动造成伤口处再次撕开方面具有很大的保护作用，这是由于这些的结合和相关的粘结特性。
图1是止血剂给药方式各种实施方案的一般流程图，止血剂中包括以最终产品形式特殊应用中可能用到的添加剂。
图2表示安瓿形式给药器10，并且包括模制的塑料密封中空空腔12，其中含有一定数量的粉末状的干止血剂18。通过取出一支安瓿给药器10并且打碎并取下可拆除的末端14，形成开口16，从此开口处可分送粉末18。树脂增强现在参看图3，下面详细描述能实质上增大流体吸收形式的树脂增强。如图3所示，在标称2.0％下交联的典型强酸阳离子树脂(SAC)在任何增强之前表现出的水分吸收能力约为80％。0.5％交联的SAC树脂表面出95％的水分吸收能力。这些百分数是根据水分完全饱和的树脂的总重计算的。换句话说，在80％饱和时，树脂本身占总重的20％，水与树脂的重量比为4∶1。
因为树脂的流体吸收或吸附是本发明非常重要的特征，所以增大树脂的水分吸收能力在加速本发明凝固作用中是非常需要的。为了达到这个增强，将树脂在一定浓度的H2O2(过氧化氢)中煮沸一段时间，达到约8小时。煮沸后，将树脂过滤、冲洗并干燥，接着在混合过程中用所选择的高铁酸盐或含氧酸盐浸渍。
2％交联的树脂的增强过程能保持珠的原有球形，但是0.5交联的珠的原有球形基本上变形并且几乎全部失去其吸收流体的能力。同时，2％与0.5％交联的树脂相比，在制造成本方面2％交联的树脂更占优势，并且需要很少的水用于激活上述HOH-根的中和。
增强过程可以看成是打开树脂聚合物的自由基，这也可以用高能的光、声波暴露、辐射以及使用浸渍漂白。这个过程的流程图如下所示 树脂增强的过程示意性地表示如下 树脂增强对增大水分或流体吸收的益处表示在图C中。这种益处随着在加热的过氧化氢中煮沸时间的延长逐渐增大，当煮沸时间达到约450分钟时水分吸收的百分数达到98％，而短的煮沸时间得到很小水平的增强，如图3所示。
虽然本发明已经在这里以最实际和优选实施方案的形式进行图示和描述，但需要认识到，由此得出的修改落在本发明的范围内，因此本发明的范围并不限于本文所述的细节，而是在权利要求书的所有范围内，用于包括任何和所有等价设备和产品的。
权利要求
1.一种阻止血液从流血伤口中流出的方法，包括以下步骤A.将能在血液或含水介质存在时水合产生多价金属离子的含氧酸盐高铁酸盐(VI)的基本无水化合物与从伤口流出的血液混合；B.将从步骤A得到的混合物应用到伤口上一段时间，在该时间内足以产生足够的血液凝固，以基本阻止血液从伤口进一步流出。
2.如权利要求1所述的方法，其中步骤A提供的所述化合物是从以下组中选择的元素形成的盐，此组包括H、Li、Na、K、Rb、Cs和Fr。
3.如权利要求1所述的方法，其中步骤A提供的所述化合物是从以下组中选择的元素形成的盐，此组包括Be、Mg、Ca、Sr、Ba、Ra、Ti、V、Cr、Mn、Fe、Co、Ni、Cu、Zn、Ga、Ge、Zr、Nb、Mo、Tc、Ru、Rh、Pd、Ag、Cd、In、Sn、Hf、Ta、W、Re、Os、Ir、Pt、Au、Hg、Tl、Pb、Bi、Al、As、NH4和N(C4H9)4。
4.如权利要求1所述的方法，其中步骤A提供的所述化合物是从以下组中选择的元素形成的盐，此组包括H、Li、Be、Na、Mg、K、Ca、Rb、Sr、Cs、Ba、Fr、Ra、Ti、V、Cr、Mn、Fe、Co、Ni、Cu、Zn、Ga、Ge、Zr、Nb、Mo、Tc、Ru、Rh、Pd、Ag、Cd、In、Sn、Hf、Ta、W、Re、Os、Ir、Pt、Au、Hg、Tl、Pb、Bi、Al、As、NH4和N(C4H9)4。
5.如权利要求1所述的方法，其中步骤A中提供的所述化合物是K2FeO4。
6.如权利要求1所述的方法，其中步骤A中提供的所述化合物所形成的盐，与血液或含水介质中的水结合，以基本消除导致刺痛感的所有氢氧化物(OH-)。
7.如权利要求1所述的方法，其中所述含水介质包括直接从伤口取的全血、血浆和/或淋巴；去离子水；氯化钠溶液；溶解于水的明胶；carboxyl methacel水溶液；以及碳水化合物水溶液。
8.一种阻止血液或其它含有蛋白质的体液从开放皮肤伤口流出的方法，包括以下步骤A.将在血液存在时能水合产生Fe+++从而促进血液凝固的一价、二价或三价高铁酸盐的基本上无水化合物与一定量的含水介质混合形成膏；B.将所述膏应用到伤口上一段时间，使之足以产生足够的血液凝固以基本阻止血液或体液从伤口进一步流出。
9.一种适于直接应用到流血伤口的止血剂，包括与有效量不溶性阳离子交换材料结合的有效量含氧酸盐，所述含氧酸盐与血液结合以促进血液在伤口凝固，随着血液凝固所述阳离子交换材料在伤口上形成保护覆盖层。
10.如权利要求9所述的止血剂，其特征在于所述含氧酸盐是从如下的组中选择的碱金属和碱土金属盐；过渡元素的含氧酸盐；卤素含氧酸；以及碱金属和碱金属氧化物，过氧化物和超氧化物。
11.如权利要求9所述的止血剂，其中所述阳离子交换材料是阳离子交换树脂与从下面组中选择的化合物形成的混合物，此组包括K2FeO4；KMnO4；Na2O2；以及KIO3。
12.如权利要求9所述的止血剂，其中所述止血剂包括K2FeO4作为所述含氧酸盐；NaHSO4作为酸性无机盐。
13.一种阻止血液从流血伤口中流出的方法，包括以下步骤A.提供与有效量亲水性质子供体结合的有效量基本无水的含氧酸盐化合物，在血液存在时所述化合物水合从而促进血液的凝固；B.将所述化合物应用到伤口上一段时间，使之足以产生足够的血液凝固以基本上阻止血液从伤口进一步流出。
14.一种适于直接应用到流血伤口的止血剂，包括与有效量亲水质子供体物质结合的有效量含氧酸盐，使所述含氧酸盐与血液结合促进血液在伤口凝固，所述亲水质子供体物质与氢氧根离子结合，从而将其中和，所述氢氧根离子是含氧酸盐与血液结合产生凝固时形成的。
15.如权利要求14所述的止血剂，进一步包括与所述含氧酸盐和所述亲水质子供体物质结合的固体干燥剂，所述固体干燥剂还通过吸附血液中的水加速血液凝固。
16.一种适于直接应用到流血伤口的止血剂，包括与有效量不溶性的阳离子交换材料结合的有效量基本无水的高铁酸盐化合物，所述高铁酸盐与血液结合促进血液在伤口凝固，随着血液凝固所述阳离子交换材料在伤口上形成保护覆盖层；所述阳离子交换材料是交联大于0.5％的树脂，并且经过预处理，用以将其水分吸收增大到基本超过80％重量，此重量百分数是水分占所述树脂完全被水饱和时的总重量的百分数。
17.一种止血剂给药工具，所述止血剂适于应用于流血的伤口，所述止血剂从以下组中选择，此组包括在血液或含水介质存在时能水合产生Fe+++的，基本无水的一价、二价或三价高铁酸盐化合物；与有效量不溶性阳离子交换材料结合的基本无水含氧酸盐；以及与有效量亲水质子供体材料结合的基本无水含氧酸盐；所述给药工具从以下组中选择，此组包括浸渍了所述止血剂的纤维物质；在加压容器内的粉末喷射载体，在从容器喷嘴中释放出喷射载体时与干粉状的所述止血剂结合；浸渍了所述止血剂的棉签；浸渍了所述止血剂的绷带；浸渍了所述止血剂的海绵；含有所述止血剂的多孔茶袋状封闭物；以及在加压泡沫容器内的泡沫载体，在从泡沫容器喷嘴中释放出泡沫载体时与所述止血剂结合。
全文摘要
本发明公开了阻止血液和其它含蛋白质体液从开放伤口流出并促进伤口愈合的一种止血剂、方法和载体。从广义方面讲是涉及含氧酸盐和亲水质子供体的基本无水混合物，在存在血液或体液时水合产生阳离子以促进血液凝固。优选的含氧酸盐是过渡金属和卤素含氧酸的碱金属和碱土金属盐，其具有的氧化能力足以加速血液凝固。本发明的另一个实施方案包括含有含氧酸盐加亲水聚合物的化合物，亲水聚合物的例子如羧基甲基纤维素、聚乙烯醇、藻酸盐和所有可溶的树胶。本发明的又一个实施方案包括由含氧酸盐和亲水质子供体结合形成的化合物和固体干燥剂，所述干燥剂能进一步加速血液凝固反应速度。阳离子交换材料或碱金属含氧酸盐加上酸性无机酸盐的混合物在伤口上形成痂或保护覆盖层，起到保护和增强愈合的作用。反应过程中产生的氧明显减少了伤口中细菌、病毒和真菌的水平。所述树脂是性能增强的，用于增大流体吸收和更快速凝固。
文档编号A61K33/24GK1426296SQ01808747
公开日2003年6月25日 申请日期2001年4月27日 优先权日2000年4月28日
发明者詹姆斯·A·帕藤森, 约翰·A·汤普森, 塔尔梅奇·凯利·基恩, 詹姆斯·W·雷丁 申请人:生物生命股份有限公司