咪唑并吡啶和咪唑并嘧啶抗病毒剂的制作方法

专利名称：咪唑并吡啶和咪唑并嘧啶抗病毒剂的制作方法
技术领域：
本发明背景1、发明领域本发明涉及抗病毒化合物、其制备方法及其组合物，并涉及其在病毒感染治疗中的应用。尤其，本发明提供治疗呼吸道合胞病毒感染的咪唑并吡啶和咪唑并嘧啶衍生物(式I)。
2、背景技术呼吸道合胞病毒(RSV)是引起婴儿、儿童、老人和免疫力受损者严重的下呼吸道感染的主要原因。严重的病毒感染可引起需要住院治疗或导致死亡的细支气管炎或肺炎(JAMA，1997，277，12)。现只有利巴韦林批准用于治疗该病毒感染。利巴韦林是以气雾剂形式鼻内给药的核苷类似物。该药物毒性相当大，并且其功效尚有争议。除利巴韦林外，RespiGam和Synagis分别是中和RSV的免疫球蛋白和单克隆抗体。它们是现已批准的预防性用于RSV感染高危儿童治疗的仅有的两个生物制剂。RespiGam和Synagis非常贵并且需要非胃肠道给药。
已知很多药物可用于抑制呼吸道合胞病毒(De Clercq，Int.J.Antiviral Agent，1996，7，193)。Y.Tao等人(EP0058146A1，1998)公开，已知的抗组胺剂西替利嗪显示抗RSV活性。Tidwell等人在J.Med.Chem.1983，26，294(美国专利4,324,794，1982)并且Dubovi等人在Antimicrobial Agents and Chemotherapy，1981，19，649中报道了一系列作为RSV抑制剂的下式脒基化合物。 Hsu等人在美国专利5,256,668(1993)中也公开了一系列具有抗RSV抗病毒活性的6-氨基嘧啶酮。 另外，Y.Gluzman等人(AU专利，Au-A-14，704，1997)和P.R.Wyde等人(Antiviral Res.1998，38，31)中公开了一系列用于治疗和/或预防RSV感染的含三嗪化合物。 其他在结构上与本发明有关的化合物是由S.Shigeta等人在Antiviral Chem.&Chemother.1992，3，171中公开的吡啶并[1，2-a]苯并吡咯和嘧啶并[1，2a]苯并咪唑。已证明这些化合物抑制正粘液病毒和副粘液病毒在HeLa细胞中复制。这些化合物的结构显示于式Id和Ie中，其中F＝NH、S或O；Q＝-NHCOPh、-COOH、COOEt或CN；T＝COMe、CN或COOEt；G＝O或NH。 式Id式Ie据报道，如下具有乙二醇连接基的双-苯并咪唑也是有效的鼻病毒抑制剂(Roderick等人，J.Med.Chem.1972，15，655)。 其他在结构上有关的化合物为具有抗真菌活性的双-苯并咪唑(B.Cakir等人，Eczacilik Fak Derg.1988，5，71)。 R＝H，NO2近期，Yu等人发现了一系列治疗和预防RSV感染的苯并咪唑(式II)(WO 00/04900)。另外，Theodore Nitz也发现了一系列在Hep-2细胞组织培养基测定中抑制RSV的式III化合物(WO 99/38508)。尽管已知有很多其他药物可用于抑制呼吸道合胞病毒(De Clercq，Int.J.Antiviral Agents，1996，7，193)，但尚未有一种药物在人类的临床试验中应用。因此，需要一种方便的和不太贵的抗病毒剂来治疗和预防RSV感染。 式II 式III发明概述本发明涉及具有式I结构的化合物及其可药用盐 式I其中W为O或S；R1为-(CR′R″)n-X；X为H、C1-12烷基、C2-12链烯基、C2-12链炔基、C3-7环烷基、C4-7环烯基，其中所述各烷基、链烯基、链炔基、环烷基和环烯基可以是未取代的或由1-6个相同的或不同的卤素原子取代的；卤素、CN、OR′、OCOR″″、NR′R″、NR′COR″、NR′CONR″R、NR′SO2R″、NR′COOR″、COR′、CRNNR′R″、CR′NOR″、COOR′、CONR′R″、SOmR′、PO(OR′)2、芳基、杂芳基或非芳香族杂环基；m为0-2；n为2-6；R2为(i)、H、C1-12烷基、C2-12链烯基、C2-12链炔基、C3-7环烷基、C4-7环烯基、-(CH2)tC3-7环烷基、-(CH2)tC4-7环烯基，其中所述各烷基、链烯基、链炔基、环烷基和环烯基可以是未取代的或由1-6个相同的或不同的卤素原子取代的；SO2R″、SO2NR′R″或CN；其中t为1-6；(ii)、-(CR′R″)n′-Y，其中Y为CN、OR′、OCONR′R″、NR′R″、NCOR′、NR′SO2R″、NR′COOR″、NR′CONR″R、COR′、CRNNR′R″、CR′NOR″、COOR′、CONR′R″、SOmR′、SO2NR′R″或PO(OR′)2；其中m为0-2并且n′为1-6；(iii)、-(CR′R″)n″-C6H4-Z，其中Z基可以在-(CH2)n″基的邻、间或对位；Z为CN、OR′、OCONR′R″、NO2、NR′R″、NCOR′、NR′SO2R″、NR′COOR″、NR′CONR″R、COR′、CRNNR′R″、CR′NOR″、COOR′、CONR′R″、SOmR′、SO2NR′R″或PO(OR′)2；m为0-2并且n″为0-6；或(iv)、-(CR′R″)n-杂芳基，其中n为0-6；(v)、-(CR′R″)n-非芳香族杂环，其中n为0-6；R3、R4、R5和R6各独立地为氢、卤素、C1-6烷基、由1-6个相同的或不同的卤素原子取代的C1-6烷基、OR′、CN、COR′、COOR′、CONR′R″或NO2；A、B、E、D各独立地为C-H、C-Q-、N或N-O；前提条件是至少A、B、E或D中的一个不是C-H或C-Q；其中Q为卤素、C1-2烷基或由1-3个相同的或不同的卤素原子取代的C1-3烷基；并且R′、R″、R各独立地为H、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6链炔基、C3-7环烷基、C4-7环烯基，其中所述各烷基、链烯基、链炔基、环烷基和环烯基可以是未取代的或由1-6个相同的或不同的卤素原子取代的；或者R′和R″一起形成具有3-7个碳原子的环烷基；苄基或芳基；R″″为C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6链炔基、C3-7环烷基、C4-7环烯基、NR′R″、CR′NR″R、芳基、杂芳基、非芳香族杂环；并且非芳香族杂环为含至少1-4个选自O、S、N和NR′非碳原子的3-7元非芳香环；芳基为苯基、萘基、茚基、薁基、芴基和蒽基；杂芳基为含1-5个独立地选自O、S、N或NR′杂原子的4-7元芳环，其中所述芳环不与或与B′基团稠合；B′为选自苯基、1-萘基、2-萘基、茚基、薁基、芴基和蒽基的芳香族基团；芳基、B′、所述4-7元芳香环和所述3-7元非香芳环可以各独立地包含1-5个独立地选自R7、R8、R9、R10或R11的取代基；并且R7、R8、R9、R10和R11各独立地为(i)、H、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6链炔基、C3-7环烷基、C4-7环烯基，其中所述各烷基、链烯基、链炔基、环烷基和环烯基可以是未取代的或由1-6个相同的或不同的卤素原子取代的；和(ii)、卤素、CN、NO2、OR′、NR′R″、COR′、COOR′、CONR′R″、OCOR′、NR′COR″、SOmR′、SO2NR′R″、PO(OR′)2。
优选的具体实例包括式I化合物，其中杂芳基选自2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基-5-酮、1，2，3-三唑基、1，3，4-噻二唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1，3，5-三嗪基、1，3，5-三噻烷基、中氮茚基、吲哚基、异吲哚基、3H-吲哚基、二氢吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基(benzo[b]thiophenyl)、1H-吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、2，3-二氮杂萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，8-萘啶基、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、四唑基和吩噁嗪基。
另一优选的具体实例包括式I化合物，其中R1为-(CH2)n-X；X为H、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6链炔基、C3-7环烷基、C3-6环烯基，其中所述各烷基、链烯基、链炔基、环烷基和环烯基可以是未取代的或由1-6个相同的或不同的卤素原子取代的；卤素、CN、OR′、OCOR″″、NR′R″、NR′COR″、NR′COOR″、COR′、CRNNR′R″、CR′NOR″、COOR′、CONR′R″、SOmR′、芳基或杂芳基；
m为0-2；n为2-4；R2为(i)、H、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6链炔基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、-(CH2)tC3-7环烷基、-(CH2)tC4-7环烯基，其中所述各烷基、链烯基、链炔基、环烷基和环烯基可以是未取代的或由1-6个相同的或不同的卤素原子取代的；SO2R″、SO2NR′R″或CN；其中t为1-6；(ii)、-(CH2)n′-Y，其中Y为CN、OR′、COR′、COOR′、CONR′R″、SOmR′、SO2NR′R″、PO(OR′)2；其中m为0-2并且n′为1-6；或者(iii)、-(CH2)n″-C6H4-Z，其中Z基可以在-(CH2)n″基的邻、间或对位；Z为CN、OR′、COR′或SOmR′；m为0-2；n″为0-3；R3、R4、R5和R6各独立地为氢、卤素、C1-6烷基、由1-6个相同的或不同的卤素原子取代的C1-6烷基；并且A、B、E、D各独立地为C-H或N；前提条件是至少A、B、E或D中的一个不是C-H。
另一优选的具体实例包括式I化合物，其中R3、R4、R5和R6各为H；A、B、和D各为C-H；并且E为N。
另一优选的具体实例包括式I化合物，其中R3、R4、R5和R6各为H；A、B、和E各为C-H；并且D为N。
在另一优选的具体实例中，本发明提供治疗RSV感染并且需要该治疗的哺乳动物的方法，该方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的一种或多种上述式I化合物包括其可药用盐。
另一优选的具体实例包括一种药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的一种或多种上述式I抗RSV化合物包括其可药用盐和可药用载体。
术语可药用盐包括溶剂化物、水合物、酸加成盐和季铵盐(quarternary salts)。所述酸加成盐是由式I化合物和可药用无机酸或有机酸形成的，所述酸包括但不限制于盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙酸、枸橼酸、丙二酸、富马酸、马来酸、草酸、氨基磺酸或酒石酸。季铵盐包括卤化物、溴化物、碘化物、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、枸橼酸盐、乙酸盐、丙二酸盐、富马酸盐、草酸盐、氨基磺酸盐和酒石酸盐。卤素是指溴、氯、氟和碘。
发明详述除非另外说明，下列定义适用于本发明“芳基”是指具有完全共轭的pi-电子系统的全碳单环或稠合多环(即共有相邻碳原子对的环)。芳基的实例包括但不限制于苯基、萘基和蒽基。
本文所使用的“杂芳基”是指环中具有一个或多个选自氮、氧和硫的原子并且另外具有完全共轭的pi-电子系统的单环或稠合环(即共有相邻原子对的环)。杂芳基的实例包括但不限制于呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、噻唑基、咪唑基、噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、苯并噻唑基、三唑基、四唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡咯基、吡喃基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、嘌呤基、咔唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲哚基、异吲哚基和吡嗪基。
本文所使用的“非芳香杂环”基是指环中具有一个或多个选自氮、氧和硫的原子的单环或稠合环。所述环也可以具有一个或多个双键。然而，所述环不具有完全共轭的pi-电子系统。非芳香杂环基的实例包括但不限制于氮杂环丁烷基、哌啶基、哌嗪基、咪唑啉基、噻唑烷基、3-吡咯烷-1-基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢吡喃基、噁唑烷酮基、噁唑酮基、2-吡咯烷酮基、乙内酰脲基、meleimidyl和噁唑烷二酮基。
“烷基”是指饱和脂族烃包括直链和支链基团。优选地，所述烷基具有1-20碳原子(每当本文说明数字范围，例如“1-20”时，所述数字是指所述基团，即该情况下的烷基可包含1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等直至并且包括20个碳原子)。更优选地，所述烷基具有1-10个碳原子。例如，本文和权利要求中(除非另外说明)所使用的术语“C1-6烷基”是指直链或支链烷基如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等。
“环烷基”是指其中一个或多个环不具有完全共轭的pi-电子系统的饱和全碳单环或稠合环(即共有相邻碳原子对的环)基团。环烷基的实例包括但不限制于环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷和金刚烷。
“环烯基”是指其中一个或多个环含有一个或多个碳碳双键但不具有完全共轭的pi-电子系统的全碳单环或稠合环(即共有相邻碳原子对的环)基团。环烯基的实例包括但不限制于环戊烯、环己二烯、环庚三烯。
“链烯基”是指本文所定义的包含至少两个碳原子和至少一个碳-碳双键的烷基。
“链炔基”是指本文所定义的包含至少两个碳原子和至少一个碳-碳三键的烷基。
“羟基”是指-OH基团。
“烷氧基”是指本文所定义的-O-烷基和-O-环烷基。
“-O-羧基”是指R″C(O)O-基团，其中R″如本文定义。
“氨基”是指-NH2基。
“N-酰氨基”是指RxC(＝O)NRy-基团，其中Rx选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂脂环基并且Ry选自氢或烷基。
“氰基”是指-CN基。
本领域已知，杂芳基系统中的氮原子可以“共享杂芳基环双键”，并且这是指在包含5-元环杂芳基的两个互变异构结构中的双键的形式。正如本领域化学工作者公知的那样，这表明氮是否可以被取代。本发明公开和权利要求基于已知的化学键结合普通原理。当然，权利要求不包含基于文献已知是不稳定的或不能存在的结构。
式I化合物可通过在碱，优选phosphazene碱如叔丁基亚氨基-三(吡咯烷并)正膦(BTPP)、碳酸铯或氢化钠存在下，将其中X为卤素或磺酸基如甲磺酸基或甲苯磺酸基的2-取代的-苯并咪唑(II)与2-氧-咪唑并吡啶或2-氧-咪唑并嘧啶(III)偶联(合成方案I-A)或者通过将式Ia与其中LG为离去基团，优选卤素或磺酸基如甲磺酸基或甲苯磺酸基的R2-LG反应(合成方案I-B)制备。或者，式I化合物可按照方案I-C所描述的方法合成。在碱存在下，将含保护基(P)如对-甲氧基苄基、甲磺酰基或2-氰基乙基的2-取代-苯并咪唑(IV)与2-氧-咪唑并吡啶或2-氧-咪唑并嘧啶偶联，然后利用适宜的条件除去保护基。可通过用硝酸高铈铵(CAN)处理，用肼或氟化四丁铵(TBAF)处理或用叔丁醇钾处理来分别除去对-甲氧基苄基、甲磺酰基或2-氰基乙基并得到中间体V进行脱保护。然后，可通过将V与其中LG为离去基团，优选卤素或磺酸基如甲磺酸基或甲苯磺酸基的R1-LG反应制备式I化合物。合成方案I制备式I 式I2-取代-苯并咪唑(IIa)的合成显示于合成方案IIA-C。用1.05当量的碱，优选氢化钠或碳酸铯处理取代的或未取代的2-羟基甲基苯并咪唑(VI)，然后加入其中LG为离去基团如卤素或磺酸基的R1-LG，得到化合物VII。用亚硫酰氯处理该醇得到2-氯甲基-苯并咪唑IIa(合成方案II-A)。在合成方案II-B所描述的独立的合成途径中，2-氟-硝基苯(VIII)与胺反应得到化合物IX。还原硝基得到苯二胺衍生物X，将其在4-6N HCl中与乙醇酸环化得到醇VII。或者将2-氨基-硝基苯(IX)用2-苄氧基乙酰氯酰化得到XI(合成方案II-C)。还原硝基，然后在催化量乙酸存在下，在乙醇中闭环得到XII。用三溴化硼或氢氧化钯/碳和环己烯除去苄基得到VII。
含保护基IVa-IVd化合物的制备描述于合成方案IID-F中。在合成方案II-D中，2-氯甲基苯并咪唑与甲磺酰氯(Ms-Cl)和三乙胺反应得到化合物IVa。该氯化物可以与碘化钾一起在丙酮中回流制备化合物IVb。在合成方案II-E中引入对-甲氧基苄基保护基。将4-甲氧基苄基氯与2-羟基甲基苯并咪唑(VI)在碱优选氢化钠存在下反应得到式XIV化合物。用溴化(溴代亚甲基)二甲基铵处理醇XIV得到化合物IVc。化合物IVd可如合成方案II-F所述制备。将2-羟基甲基苯并咪唑(VI)与丙烯腈进行迈克尔加成得到化合物XV，然后通过用亚硫酰氯处理，将其转化为氯化物IVd。合成方案II制备苯并咪唑Ia 2-氧-咪唑并吡啶和2-氧-咪唑并嘧啶可利用合成方案III所描述的方法合成。用胺取代硝基吡啶XVI(2-氯-3-硝基-吡啶，4-烷氧基-3-硝基吡啶和3-烷氧基-2-硝基吡啶)的Z，所述Z为卤素优选氯，或烷氧基优选甲氧基，得到XVII(合成方案III-A)。还原硝基并用光气/聚乙烯基吡啶、羰基二咪唑或脲环化所得到的二胺(XVIII)，得到N3-取代的-2-氧-咪唑并吡啶III。通过N-烷基化和用氢氧化钠水溶液将叔丁氧羰基脱保护，从已知的化合物XIX制备N-取代的-2-氧-5-咪唑并吡啶IIIa(合成方案III-B)。另一方面，将XX进行N-烷基化并将异丙烯基进行酸水解得到2-氧-咪唑并-6-吡啶IIIb(合成方案III-C)。如合成方案III-D所述，可通过将2-氧-咪唑并嘧啶(XXI)与上述LG为离去基团的R2-LG反应得到IIIc直接制备2-氧-咪唑并嘧啶(IIIc)。或者，用胺处理4，6-二氯-5-硝基嘧啶(XXII)得到XXIII(合成方案III-E)。催化还原硝基和碳-氯键，并用光气环化所得到的二胺(XIV)得到IIId。合成方案III制备2-氧-咪唑并吡啶和2-氧-咪唑并嘧啶 实验部分在Bruker Avance 500，AC-300，Bruker DPX-300或VarianGemini300光谱仪上记录质子核磁共振(1H NMR)光谱。在CDCl3、CD3OD或DMSO-d6中测定所有光谱并且以相对于四甲基硅烷(TMS)δ单位记录化学位移。分裂图案如下表示s，单峰；d，双峰；t，三峰；m，多峰；b，宽峰；dd，双双峰；dt，双三峰。在Finnigan SSQ 7000四极质谱仪(quadrupole mass spectrometer)上以正和负电子喷雾离子化(ESI)方式或在LC-MS上利用Shimadzu LC-10AS和以正电子喷雾离子化的micromass platform LC单精度型四极质谱仪进行质谱分析。利用Finnigan MAT900记录高分辨质谱图。在Perkin-Elmer系统2000FT-IR上记录红外(IR)光谱。用Perkin-Elmer系列II，2400CHN/O/S型分析器进行元素分析。在来自VWR Scientific的硅胶上进行柱色谱层析。利用Shimadzu LC-8A，在C18柱上进行制备HPLC，用MeOH/水含0.1％三氟乙酸的混合物洗脱。在实验部分使用的缩写BEMP2-叔丁基亚氨基-2-二乙基氨基-1，3-二甲基-全氢-1，3，2-二氮杂phosphorineBTPP叔丁基亚氨基-三(吡咯烷并)正膦CAN硝酸高铈铵DBU1，8-二氮杂二环[5，4，0]十一碳-7-烯DIEAN，N-二异丙基乙胺DMF二甲基甲酰胺DMSO二甲基亚砜Et2O乙醚EtOAc乙酸乙酯EtOH乙醇MeOH甲醇Prep HPLC制备高效液相色谱Prep TLC制备薄层色谱层析TBAF氟化四丁铵TFA三氟乙酸THF四氢呋喃1、制备苯并咪唑化合物1-25，59-111和138-143是按照合成方案II所描述的方法合成的苯并咪唑中间体。 在室温下，向2-羟基甲基苯并咪唑(29.63g，200mmol)的DMF/THF混合物(150ml，1∶1)溶液中分次加入氢化钠(60％，在矿物油中，8.4g，210mmol)。搅拌1小时后，加入4-溴丁腈(29.6g，200mmol)并将所得到的溶液在80℃下搅拌16小时。将溶剂蒸发，残渣用水稀释并用EtOAc提取。合并的提取物用MgSO4干燥并蒸发。残渣通过闪式色谱层析纯化(梯度，EtOAc/己烷，1∶1-2∶1，然后EtOAc/MeOH，10∶1)得到22.11g(51％收率)1，为白色固体。1H NMR(CDCl3)δ2.27-2.32(m，2H)，2.41(t，J＝6.0Hz，2H)，4.41(t，J＝7.2Hz，2H)，7.26-7.38(m，3H)，7.67-7.70(m，1H)；MS m/e216(MH+).将2-羟基甲基-苯并咪唑转化为2-氯甲基苯并咪唑的一般方法下文所描述的方法用于合成化合物2，4，9，11A+11B，15，19，23，25，70，72，76，81，88，92，94，96，98，100，102，108，111和143。 在冰水浴冷却下，向悬浮在CH2Cl2(100ml)中的醇1(22g，102.2mmol)中缓慢加入亚硫酰氯(15.81g，132.9mmol)。除去冰浴。将该溶液在室温下搅拌1小时，然后蒸发。残渣用EtOAc研制得到几乎定量收率的2，为淡灰色粉末。1H NMR(CDCl3)δ2.32-2.38(m，2H)，2.70(t，J＝7.3Hz，2H)，4.69(t，J＝7.6Hz，2H)，5.33(s，2H)，7.69-7.74(m，2H)，7.85-7.87(m，1H)，8.00-8.02(m，1H)；MS m/e234(M+).C12H12N3·HCl·0.25H2O元素分析的计算值C，52.48；H，4.95；N，15.30实测值C，52.52；H，4.88；N，15.26 除了用3-甲基丁基溴代替4-溴丁腈外，利用制备化合物1所描述的相同的方法制备化合物3。1H NMR(CDCl3)δ1.71-1.78(m，3H)，4.28(t，J＝7.5Hz，2H)，5.02(s，2H)，7.33-7.41(m，3H)，7.75(d，J＝7.9Hz，2H)；MS m/e219(MH+). 按照制备化合物2所描述的相同的方法制备化合物4。1HNMR(CDCl3)δ1.08(d，J＝6.4Hz，6H)，1.83-1.89(m，3H)，4.57-4.60(m，2H)，5.30(s，2H)，7.68-7.73(m，2H)，7.84-7.86(m，1H)，7.93-7.95(m，1H)；MS m/e237(MH+). 在室温下，将2，5-二氟硝基苯(15.4g，96.8mmol)，4-氨基丁腈(7.4g，88mmol)和二异丙基乙胺(23ml，132mmol)的DMF(250ml)溶液搅拌32小时。过滤后，将溶剂蒸发并将橙色固体在MeOH(250ml)中重结晶得到5(14g，65％收率)，为橙色结晶。1HNMR(CDCl3)δ2.06-2.12(m，2H)，2.54(t，J＝7.0Hz，2H)，3.48-3.53(m，2H)，6.85-6.88(m，1H)，7.27-7.31(m，1H)，7.89-7.92(m，1H)；MS m/e224(MH+). 向腈5(10.8g，48.4mmol)和碳酸钾(20.1g，145mmol)的CH3CN(200ml悬浮液中滴加苄氧基乙酰氯(7.64ml，48.4mmol)。在室温下搅拌12小时后，将该混合物用EtOAc(500ml)稀释并过滤。滤液用1N HCl、盐水洗涤，用MgSO4干燥并蒸发。残渣通过闪式色谱层析纯化(梯度，EtOAc/己烷，1∶2-1∶1)得到6(7.5g，42％收率)，为粘性淡黄色油状物。1H NMR(CDCl3)δ1.86-1.98(m，2H)，2.38-2.51(m，2H)，3.34-3.39(m，1H)，3.80-3.87(m，2H)，4.06-4.14(m，1H)，4.40-4.48(m，2H)，7.18-7.19(m，1H)，7.26-7.40(m，5H)，7.72-7.74(m，1H)；MS m/e394(MH+). 在安装机械搅拌器的烧瓶中，将化合物6(6.40g，17.25mmol)、铁粉(2.89g，51.8mmol)和氯化铵(4.61g，86.2mmol)在MeOH和H2O混合物(200ml，1∶1)中的悬浮液搅拌回流4小时。将该混合物通过Celite垫过滤并用MeOH洗涤。滤液蒸发，残渣用EtOAc(500ml)处理，用盐水洗涤，用MgSO4干燥并蒸发。向该残渣中加入CH3CN(100ml)和乙酸(1ml)，并将该混合物在室温下搅拌回流4小时。蒸发溶剂，残渣通过闪式色谱层析纯化(梯度，EtOAc/己烷，1∶2-2∶1)得到7(4.42g，75％收率)，为粘性油状物，放置后固化。1HNMR(CDCl3)δ2.15-2.20(m，2H)，2.31(t，J＝7.0Hz，2H)，4.35(t，J＝7.2Hz，2H)，4.62(s，2H)，4.83(s，2H)，7.07-7.11(m，1H)，7.29-7.38(m，6H)，7.43-7.46(dd，J＝2.4，9.2Hz，1H)；MS m/e324(MH+). 在0℃下，向7(3.23g，10mmol)的CH2Cl2(100ml)溶液中加入三溴化硼(2.84ml，30mmol)。搅拌1小时后，将该混合物在冰浴冷却下用饱和NaHCO3淬灭并用EtOAc提取。合并的提取液用MgSO4干燥并蒸发。残渣通过闪式色谱层析纯化(梯度，CH2Cl2/MeOH，40∶1-20∶1)得到8(1.68g，72％收率)，为灰白色固体。1H NMR(CDCl3)δ2.25-2.30(m，2H)，2.43(t，J＝7.1Hz，2H)，4.41(t，J＝7.1Hz，2H)，4.85(s，2H)，7.04-7.081(m，1H)，7.29-7.34(m，2H)；MS m/e234(MH+). 按照制备化合物2所描述的相同的方法制备化合物9。1H NMR(CD3OD)δ2.30-2.36(m，2H)，2.70(t，J＝7.2Hz，2H)，4.67(t，J＝7.6Hz，2H)，5.30(s，2H)，7.49-7.54(dt，J＝2.4，9.2Hz，1H)，7.62-7.64(dd，J＝2.4，8.0Hz，1H)，8.01-8.04(dd，J＝2.0，9.2Hz，1H)；MS m/e252(MH+). 利用制备化合物1所描述的相同的方法，从5-氟-2-羟基甲基苯并咪唑制备10A和10B的混合物。1H NMR(CDCl3)δ2.26-2.30(m，2H)，2.42-2.46(m，2H)，4.36-4.42(m，2H)，4.87(s，2H)，7.03-7.07(m，1.5H)，7.30-7.32(m，1H)，7.60-7.63(m，0.5H)；MS m/e234(MH+). 按照制备化合物2所描述的相同的方法制备化合物11A和11B。1H NMR(CDCl3)δ2.24-2.30(m，2H)，2.44-2.47(m，2H)，4.32-4.39(m，2H)，4.829(s，1H)，4.831(s，1H)，7.01-7.11(m，1.5H)，7.30-7.33(dd，J＝4.4，8.8Hz，0.5H)，7.40-7.42(dd，J＝2.3，9.0Hz，0.5H)，7.66-7.68(dd，J＝4.8，8.8Hz，0.5H)；MS m/e252(MH+). 在室温下，将2-氟硝基苯(35.4 g，250.9mmol)、3-(甲硫基)丙胺(24.0g，228.1mmol)和碳酸钾(47.3g，342mmol)在CH3CN(100ml)中搅拌过夜。再搅拌回流1小时后，将该混合物冷却至室温并过滤。将滤液蒸发。在冰浴冷却下，向残渣的DMF(150ml)液中分几次加入单过氧邻苯二甲酸镁六水合物(MMPP，168g，340mmol)。将该混合物在室温下搅拌3小时并蒸发溶剂。残渣溶解在CH2Cl2中，用1N NaOH、水、盐水洗涤，用MgSO4干燥并蒸发。残渣用热EtOAc研制得到12(48.7g，75％收率)，为橙色固体。1HNMR(CDCl3)δ2.25-2.35(m，2H)，2.97(s，3H)，3.17(t，J＝7.2Hz，2H)，3.59(t，J＝6.9Hz，2H)，6.68-6.74(m，1H)，6.89(d，J＝8.1Hz，1H)，7.45-7.51(m，1H)，8.20(dd，J＝1.5，8.7Hz，1H)；MS m/e259(MH+)；C10H14N2O4S元素分析的计算值C，46.50；H，5.46；N，10.84实测值C，46.53；H，5.54；N，10.90。 在氮环境下，向12(48.5g，187.8mmol)的CHCl3和MeOH混合物(150ml，1∶3)悬浮液中加入10％披钯碳(6g)。在40-60psi氢气压的Parr震动器中还原25分钟。通过Celite垫过滤除去催化剂并将滤液蒸发得到粗品13。1H NMR(CD3OD)δ2.11-2.21(m，2H)，2.98(s，3H)，3.28-3.36(m，4H)，6.75(dt，J＝0.9，7.2Hz，1H)，6.85(d，J＝7.5Hz，1H)，7.06-7.12(m，2H)；MS m/e229(MH+). 将以上获得的粗品二胺13与乙醇酸(15.7g，207mmol)在6NHCl(150ml)中搅拌回流过夜。将该溶液在冰浴中冷却并用浓NH4OH溶液中和，用EtOAc提取，用MgSO4干燥并蒸发。残渣通过色谱层析纯化(梯度，EtoAc/己烷，1∶1-EtoAc/MeOH，10∶1)，得到的产物在EtOAc/MeOH中结晶，得到25.7g(两步总收率为51％)14。1H NMR(CD3OD)δ2.38-2.44(m，2H)，2.97(s，3H)，3.24(t，J＝7.6Hz，2H)，4.54(t，J＝7.6Hz，2H)，7.27(t，J＝1.1，8.1Hz，1H)，7.33(dt，J＝1.1，8.0Hz，1H)，7.62(d，J＝8.1Hz，1H)，7.64(dd，J＝1.0，8.0Hz，1H)；MS m/e269(MH+). 按照制备化合物2所描述的相同的方法制备化合物15。1H NMR(CD3OD)δ2.46-2.52(m，2H)，3.03(s，3H)，3.37(t，J＝7.1Hz，2H)，4.77(t，J＝7.8Hz，2H)，5.31(s，2H)，7.68-7.73(m，2H)，7.86(dd，J＝2.8，6.9Hz，1H)，8.03(dd，J＝1.7，6.1Hz，1H)；MS m/e287(MH+). 向2，5-二氟硝基苯(15.1g，95.06mmol)的CH3CN(150ml)溶液中加入碳酸钾(26.3g，190.11mmol)和3-(甲硫基)丙胺(10.0g，95.06mmol)。在室温下，将该混合物用机械搅拌器充分搅拌16小时。过滤固体并蒸发滤液。残渣用EtOAc(600ml)稀释并用水和盐水洗涤。有机层用无水MgSO4干燥并蒸发得到粗品16，为橙色固体(25g，70％纯度)。1H NMR(CDCl3)δ1.97-2.01((m，2H)，2.11(s，3H)，2.62(t，J＝6.9Hz，2H)，3.43(q，J＝6.3Hz，2H)，6.87(dd，J＝4.6，9.3Hz，1H)，7.22-7.24(m，1H)，7.85(dd，J＝3.1，9.3Hz，1H)，7.95(bs，1H)；MS m/e245(MH+). 向16(25g)的MeOH(300ml)溶液中加入铁粉(12.0g，214.9mmol)和氯化铵(19.2g，358.2mmol)在水(100ml)中形成的混合物中。将该混合物用机械搅拌器充分搅拌并在90℃下加热16小时。将混合物通过Celite塞子过滤，然后用热的甲醇冲洗。蒸发溶剂得到粗品二胺。LC-MSm/e215(MH+)。
将二胺(500mg粗品，2.33mmol)和乙醇酸(266mg，3.50mmol)在4N盐酸(15ml)中加热回流16小时。将该水溶液冷却并用浓NH4OH(15ml)中和。然后，水溶液用EtOAc提取。有机提取液用无水MgSO4干燥，过滤并蒸发。残渣通过闪式色谱层析纯化(梯度，EtOAc/己烷，2∶1-EtOAc/MeOH，10∶1)，得到17(150mg，25％收率)。1H NMR(CD3OD)δ2.08(s，3H)，2.12-2.20(m，2H)，2.53(t，J＝6.9Hz，2H)，4.43(t，J＝6.3Hz，2H)，4.85(s，2H)，7.07(dt，J＝2.4，9.2Hz，1H)，7.30(dd，J＝2.4，9.3Hz，1H)，7.53(dd，J＝4.6，8.9Hz，1H)；MS m/e255(MH+). 向硫化物17(150mg，0.59mmol)的DMF(5ml)溶液中加入单过氧邻苯二甲酸镁六水合物(MMPP，583mg，1.18mmol)。将该混合物在室温下搅拌16小时。蒸发溶剂，并将残渣用水稀释和用EtOAc提取。合并的提取液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤并用无水MgSO4干燥，过滤并蒸发。残渣通过闪式色谱层析纯化(梯度，直接用EtOAc洗脱-EtOAc/MeOH，10∶1)，得到18(129mg，76％收率)，为白色固体。1H NMR(CD3OD)δ2.37-2.47(m，2H)，3.00(s，3H)，3.26(t，J＝7.4Hz，2H)，4.55(t，J＝7.5Hz，2H)，7.14(dt，J＝2.4，9.4Hz，1H)，7.34(dd，J＝2.4，9.2Hz，1H)，7.62(dd，J＝4.5，8.9Hz，1H)；IR(KBr，cm-1)3139，1624，1591，1489，1478，1446，1416，1308，1270，1143，1134，1047，951，859，802，527，500；MS m/e287(MH+)；C12H15FN2O3S元素分析的计算值C，50.33；H，5.28；N，9.78实测值C，50.17；H，5.17；N，9.57。 按照制备化合物2所描述的相同方法制备化合物19。1H NMR(DMSO-d6)δ2.15-2.20(m，2H)，3.00(s，3H)，3.26(t，J＝7.2Hz，2H)，4.47(t，J＝7.8Hz，2H)，5.11(s，2H)，7.27(dt，J＝2.4，9.4Hz，1H)，7.51)(dd，J＝2.4，9.0Hz，1H)，7.76(dd，J＝4.8，9.0Hz，1H)；IR(KBr，cm-1)3429，2577，1635，1536，1496，1290，1277，1130，962，927，784；MS m/e305(MH+). 向2，5-二氟硝基苯(45g，282.86mmol)的CH3CN(500ml)溶液中加入碳酸钾(78g，565.72mmol)和异戊胺(25g，282.86mmol)。将该反应混合物在室温下用机械搅拌器搅拌18小时。滤出碳酸钾并蒸发滤液得到橙色油状物。该油状物用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥并蒸发。通过闪式柱色谱纯化(己烷/EtOAc，20∶1)得到53g(83％收率)化合物20。1H NMR(CDCl3)δ0.98(d，J＝6.5Hz，6H)，1.61-1.65(m，2H)，1.74-1.78(m，1H)，3.30(t，J＝7.3Hz，2H)，6.83(dd，J＝4.6，9.5Hz，1H)，7.23-7.27(m，1H)，7.85(dd，J＝3.1，9.2Hz，1H). 向化合物20(53g，235.14mmol)和浓HCl(15ml)的MeOH(200ml)溶液中加入10％披钯碳(5g)并将该混合物在55psi H2下搅拌1.5小时。通过Celite垫滤除去催化剂并浓缩滤液得到47g(87％收率)二胺21的HCl盐。1H NMR(CDCl3)δ0.97(d，J＝6.2Hz，6H)，1.65-1.77(m，3H)，3.36(t，J＝8.0Hz，2H)，6.50-6.57(m，1H)，6.71(dd，J＝2.7，10.5Hz，1H)，7.28(dd，J＝5.5，8.8Hz，1H)；MS m/e197(MH+). 将二胺21(47g，200.66mmol)和乙醇酸(16g，210.70mmol)在4NHCl(500ml)中的混合物搅拌回流18小时。将该混合物首先冷却至室温，然后冷却至0℃。将该反应物用浓氢氧化铵(200ml)稀释直至将pH调至大约8。将产物用EtOAc提取，用MgSO4干燥并蒸发。粗品用EtOAc/己烷重结晶得到27g(37％收率)化合物22，为棕色结晶。1H NMR(CDCl3)δ1.02(d，J＝6.0Hz，6H)，1.68-1.75(m，3H)，3.19(bs，1H)，4.22(t，J＝7.7Hz，2H)，4.93(s，2H)，7.06(dt，J＝2.2，9.1Hz，1H)，7.26-7.28(m，1H)，7.37(dd，J＝2.1，8.9Hz，1H)；MS m/e237(MH+). 按照制备化合物2所描述的相同方法制备化合物23。1H NMR(CDCl3)δ1.08(d，J＝6.4Hz，6H)，1.79-1.90(m，3H)，4.44(bt，J＝8.2Hz，2H)，5.32(s，2H)，7.36(dt，J＝2.2，8.9，1H)，7.54-7.59(m，2H)；MS m/e255(MH+). 除了用4-溴丁基乙酸酯代替4-溴丁腈外，利用制备化合物1所描述的相同方法制备化合物24。1HNMR(CDCl3)δ1.68-1.72(m，2H)，1.91-1.94(m，2H)，2.03(s，3H)，4.07(t，J＝6.4Hz，2H)，4.26(t，J＝7.5Hz，2H)，4.86(s，2H)，6.86(bs，1H)，7.20-7.29(m，3H)，7.65(dd，J＝1.8，6.7Hz，1H)；MS m/e263(MH+). 按照制备化合物2所描述的相同方法制备化合物25。1H NMR(CDCl3)δ1.80-1.86(m，2H)，2.03(s，3H)，2.06-2.12(m，2H)，4.14(t，J＝6.1Hz，2H)，4.55(t，J＝8.1Hz，2H)，5.42(s，2H)，7.48(t，J＝7.3Hz，1H)，7.55(t，J＝7.3Hz，1H)，7.64(d，J＝8.5Hz，1H)，7.78(d，J＝8.2Hz，1H)；MS m/e281(MH+). 除了用4-甲氧基苄基氯代替4-溴丁腈外，利用制备化合物1所描述的相同方法制备化合物59。1H NMR(CDCl3)δ3.77(s，3H)，4.99(s，2H)，5.45(s，2H)，6.84(d，J＝8.6Hz，2H)，7.11(d，J＝8.6Hz，2H)，7.28-7.34(m，3H)，7.75(d，J＝6.8，1H)；MS m/e269(MH+). 将化合物59(4.75g，17.7mmol)与CH2Cl2(100ml)合并并用溴化(溴代亚甲基)二甲铵(5.25g，23.0mmol)处理该混合物。将该反应物在室温下搅拌30分钟，然后过滤分离得到白色固体。将该固体先用CH2Cl2，然后再用乙醚冲洗。将该固体用水(50ml)研制，通过过滤分离，用水，然后用丙酮，最后用Et2O冲洗。所得到的白色粉末标记为产物1并放在一边。合并所有的液体并真空浓缩得到灰白色固体，将该固体用丙酮(50ml)和Et2O(300ml)的混合物研制。弃去液体，将固体悬浮在丙酮中并通过过滤分离得到产物2。产物1和2经测定在光谱学上是完全相同的，合并得到6.65g(91％收率)化合物60，为白色粉末。1H NMR(DMSO-d6)δ3.72(s，3H)，5.18(s，2H)，5.68(s，2H)，6.92(d，J＝8.7Hz，2H)，7.29(d，J＝8.7Hz，2H)，7.44-7.47(m，2H)，7.62-7.63(m，1H)，7.78-7.80(m，1H)；MS m/e332(MH+).
按照制备化合物16相同的方法，利用3-甲氧基丙胺代替3-(甲硫基)丙胺制备化合物61。1H NMR(CDCl3)δ1.95-2.00(m，2H)，3.37(s，3H)，3.39-3.43(m，2H)，3.52(t，J＝5.7Hz，2H)，6.61(t，J＝8.2Hz，1H)，6.86(d，J＝8.8Hz，1H)，7.41(t，J＝7.9Hz，1H)，8.14(dd，J＝1.4，8.7Hz，1H)，8.26(bs，1H)；MS m/e211(MH+). 按照制备化合物13相同的方法，从化合物61制备化合物62并在分离后立即使用。MS m/e181(MH+). 按照制备化合物14相同的方法，从化合物62制备化合物63。1H NMR(CDCl3)δ2.09-2.14(m，2H)，3.30(t，J＝5.7Hz，2H)，3.33(s，3H)，4.35(t，J＝6.9Hz，2H)，4.89(s，2H)，7.22-7.26(m，2H)，7.35-7.37(m，1H)，7.69-7.70(m，1H)；MS m/e221(MH+). 将化合物63(1.50g，6.81mmol)的CH3CN(20ml)溶液用溴化(溴代亚甲基)二甲铵处理。将该反应混合物在室温下搅拌18小时。该反应用H2O(3ml)淬灭并蒸发溶剂和真空干燥得到化合物64，分离后立即使用。MS m/e283，285(MH+). 除了用苄基4-溴丁基醚代替4-溴丁腈外，按照制备化合物1所描述的相同方法制备化合物65。1H NMR(CD3OD)δ1.65-1.71(m，2H)，1.94-1.99(m，2H)，3.52(t，J＝6.2Hz，2H)，4.36(t，J＝7.7Hz，2H)，4.47(s，2H)，4.84(s，2H)，7.22-7.27(m，3H)，7.27-7.31(m，4H)，7.48(d，J＝7.4Hz，1H)，7.61(dd，J＝1.4，7.1Hz，1H)；MS m/e311(MH+). 按照制备化合物64所描述的相同方法制备化合物66。MS m/e373，375(MH+). 向在0℃下冷却的1，2-苯二胺(50g，462mmol)的THF(150ml)悬浮液中缓慢地加入苄氧基乙酰氯(171g，924mmol)的THF(100ml)溶液。将该反应混合物搅拌3小时。该反应混合物在冰浴下冷却至0℃并向该反应混合物中缓慢地加入4N HCl(300ml)。除去冰浴并将反应混合物加热回流18小时。蒸发除去大部分THF。水相中的物质用10N NaOH中和，用EtOAc提取，用MgSO4干燥，并蒸发得到黄褐色的固体。将该固体从EtOAc中重结晶得到45g(41％收率)化合物67。1H NMR(CD3OD)δ4.65(s，2H)，4.77(s，2H)，7.22-7.41(m，7H)，7.56(dd，J＝3.2，6.1Hz，2H)；MS m/e239(MH+). 向化合物67(6.00g，25.18mmol)的DMF(50ml)溶液中加入氢化钠(60％的矿物油分散体，1.46g，36.52mmol)。将该反应混合物冷却至0℃并搅拌30分钟。向该冷却的混合物中加入1-溴-3-氯丙烷(5.35g，32.99mmol)并将该反应混合物搅拌4.5小时。将该混合物用H2O(75ml)稀释并用Et2O(3×300ml)提取。合并的有机提取液用MgSO4干燥并蒸发。通过闪式柱色谱在硅胶上纯化(梯度，己烷/EtOAc 2∶1-1∶1)得到6.86g(87％收率)化合物68。1H NMR(CDCl3)δ2.22-2.36(m，2H)，3.53(t，J＝6.0Hz，2H)，4.45(t，J＝7.0Hz，2H)，4.62(s，2H)，4.90(s，2H)，7.28-7.44(m，7H)，7.42-7.48(m，1H)，7.79-7.82(m，1H)；MS m/e315，317(MH+). 将化合物68(4.00g，12.71mmol)的CH2Cl2(75ml)溶液在冰浴下冷却至0℃。通过注射器缓慢地向该溶液中加入三溴化硼(0.99M的CH2Cl2溶液，20ml，19.76mmol)。将该反应混合物在0℃下搅拌2小时。该反应在0℃下用MeOH(75ml)淬灭。在室温旋转蒸发器中蒸发除去溶剂。加入更多的MOH并再蒸发。所得到的固体在高真空下干燥48小时得到3.70g(95％收率)化合物69。1H NMR(CD3OD)δ2.39-2.44(m，2H)，3.72(t，J＝6.0Hz，2H)，4.61(t，J＝7.2Hz，2H)，5.19(s，2H)，7.62-7.68(m，2H)，7.80-7.82(m，1H)，7.93-7.95(m，1H)；MS m/e225，227(MH+). 按照制备化合物2所描述的相同方法制备化合物70。MS m/e244(MH+). 按照制备化合物1相同的方法，利用1，4-二溴丁烷和在0℃下进行反应制备化合物71。1HNMR(CD3OD)δ1.91-1.95(m，2H)，2.01-2.08(m，2H)，3.48(t，J＝6.6Hz，2H)，4.38(t，J＝7.4Hz，2H)，4.86(s，2H)，7.23-7.27(m，1H)，7.29-7.32(m，1H)，7.54(d，J＝8.0Hz，1H)，7.62(d，J＝8.0Hz，1H)；MS m/e282，284(MH+).
按照制备化合物2所描述的相同方法制备化合物72并在分离后立即使用。 按照制备化合物1相同的方法，利用1，3-二溴丙烷和在0℃下进行反应制备化合物73。1H NMR(CDCl3)δ2.42-2.47(m，2H)，3.43(t，J＝6.1Hz，2H)，4.43(t，J＝7.0Hz，2H)，4.94(s，2H)，7.25-7.32(m，2H)，7.42-7.44(m，1H)，7.68-7.70(m，1H)；MS m/e268，270(MH+). 将2-丙烷硫醇(305mg，4.00mmol)和氢化钠(60％的矿物油分散体，240mg，6.00mmol)一起在DMF(20ml)中搅拌，然后冷却至0℃。向该混合物中加入化合物73(542mg，2.00mmol)并让混合物用2小时时间温热至室温。反应混合物用水淬灭并用EtOAc提取。合并的有机提取液用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥并蒸发。通过柱色谱层析纯化(梯度，CH2Cl2/MeOH，40∶1-20∶1)得到310mg(59％收率)化合物74，为灰白色油状物。1H NMR(CD3OD)δ1.22(d，J＝6.7Hz，6H)，2.10-2.18(m，2H)，2.58(t，J＝7.0Hz，2H)，2.90-2.93(m，1H)，4.45(t，J＝7.3Hz，2H)，4.87(s，2H)，7.23-7.32(m，2H)，7.55(d，J＝8.0Hz，1H)，7.62(d，J＝7.9Hz，1H)；MS m/e265(MH+).
按照制备化合物18相同的方法，从化合物74制备化合物75。1HNMR(CD3Cl)δ1.32-1.36(m，6H)，2.44-2.50(m，2H)，3.00-3.02(m，2H)，3.06-3.10(m，1H)，4.48(t，J＝7.3Hz，2H)，4.87(s，2H)，7.23-7.30(m，2H)，7.42(d，J＝7.7Hz，1H)，7.65(d，J＝7.8Hz，1H)；MS m/e297(MH+). 按照制备化合物2所描述的相同方法制备化合物76并在分离后立即使用。 向化合物67(18.25g，76.59mmol)的DMF(85ml)溶液中加入氢化钠(60％的矿物油分散体，3.37g，84.25mmol)。将该反应混合物搅拌30分钟，然后冷却至0℃。向该冷却的溶液中缓慢地加入1，3-二溴丙烷。20分钟后，当没有任何起始物质时，将温度升至室温。反应混合物用H2O稀释并用EtOAc提取。合并的有机提取液用MgSO4干燥并蒸发。柱色谱(己烷/EtOAc 2∶1)得到5.2g所需要溴化物77A(8％收率)和不需要的消除产物77B 60/40的混合物。该混合物不必进一步纯化即可用于下一步中。溴化物77AMS m/e360，361(MH+)；消除产物77BMS m/e279(MH+)。
向乙硫醇(1.04g，16.77mmol)的DMF(60ml)溶液中加入氢化钠(60％的矿物油分散体，670mg，16.77mmol)。将该混合物在室温下搅拌15分钟，然后冷却至0℃。在另一烧瓶中，将包含化合物77A和77B的混合物(5.2g混合物，3.0g，8.38mmol)溶解在DMF(10ml)中，冷却至0℃并缓慢地加到乙硫醇混合物中。将该反应混合物搅拌1小时同时让温度缓慢地升至室温。减压蒸去DMF。残渣溶解在EtOAc中并用H2O洗涤。有机层用MgSO4干燥并蒸发。包含化合物78的该物质不必进一步纯化，并立即以混合物形式使用。 按照制备化合物18相同的方法，从化合物7 8粗品制备化合物79并通过闪式柱色谱在硅胶上纯化(梯度，EtOAc/己烷，2∶1-纯EtOAc)。1H NMR(CDCl3)δ1.21(t，J＝7.5Hz，3H)，2.35-2.42(m，2H)，2.73(q，J＝7.5Hz，2H)，2.84-2.88(m，2H)，4.43(t，J＝7.2Hz，2H)，4.60(s，2H)，4.87(s，2H)，7.27-7.34(m，5H)，7.42(dd，J＝1.5，7.0Hz，1H)，7.77(dd，J＝1.6，6.9Hz，1H)，8.00(s，2H)；MS m/e373(MH+). 将化合物79(1.95g，5.24mmol)的CH2Cl2(50ml)在冰浴下冷却至0℃。通过注射器缓慢地向该溶液中加入三溴化硼(0.99M的CH2Cl2溶液，9.0ml，9.00mmol)。该反应混合物在0℃下搅拌40分钟，然后通过在0℃下小心地加入无水MeOH(50ml)淬灭。在室温旋转蒸发器中蒸发除去溶剂。加入更多的无水MOH并再蒸发除去溶剂。所得到的固体在高真空下干燥48小时得到1.82g(96％收率)化合物80。1H NMR(DMSO-d6)δ1.22(t，J＝7.4Hz，3H)，2.23-2.89(m，2H)，3.11(q，J＝7.4Hz，2H)，3.29(t，J＝7.7Hz，2H)，4.53(t，J＝7.5Hz，2H)，5.08(s，2H)，7.58-7.65(m，2H)，7.80(dd，J＝1.0，7.3Hz，1H)，8.04(d，J＝7.75Hz，1H)；MS m/e283(MH+). 按照制备化合物2所描述的相同方法制备化合物81。MS m/e301(MH+). 向化合物67(1.43g，6.00mmol)的DMF(25ml)溶液中加入氢化钠(60％的矿物油分散体，260mg，6.60mmol)并将该混合物冷却至0℃。向该混合物中加入4-溴-1-丁烯(972mg，7.20mmol)并将该混合物在室温下放置18小时。将反应混合物用H2O淬灭并用EtOAc提取。有机提取液用水，然后用盐水洗涤，用MgSO4干燥并蒸发。闪式柱色谱(梯度，己烷/EtOAc，4∶1-1∶1)得到580mg(33％收率)化合物82，为粘性油状物。1H NMR(CDCl3)δ2.55-2.59(m，2H)，4.31(t，J＝7.5Hz，2H)，4.59(s，2H)，4.88(s，2H)，5.01(d，J＝7.8Hz，1H)，5.04(d，J＝10.4Hz，1H)，5.71-5.80(m，1H)，7.26-7.39(m，8H)，7.79(d，J＝7.6Hz，1H)；MS m/e293(MH+).
在室温下，向化合物82(468mg，1.92mmol)和水(71mg，3.93mmol)的DMSO(5ml)溶液中加入N-溴琥珀酰亚胺(NBS，700mg，3.93mmol)并将该混合物搅拌1小时。所得到的溶液用EtOAc稀释并用H2O洗涤。有机提取液用MgSO4干燥并蒸发。残渣通过闪式色谱纯化(梯度，己烷∶EtOAc 3∶1-1∶2)得到214mg(56％收率)化合物83，为灰白色粘性油状物。1H NMR(CDCl3)δ1.90-1.97(m，1H)，2.12-2.18(m，1H)，3.22-3.30(m，2H)，3.61-3.66(m，1H)，4.38-4.50(m，2H)，4.59-4.64(m，2H)，4.87-4.92(m，2H)，7.28-7.37(m，7H)，7.42-7.46(m，1H)，7.78-7.80(m，1H)；MS m/e389，391(MH+). 将化合物83(214mg，0.55mmol)和叠氮化钠(107mg，1.65mmol)在DMF(5ml)中的混合物在50℃下搅拌1小时。所得到的溶液用EtOAc稀释并用水洗涤。有机提取液用MgSO4干燥并蒸发得到190mg(98％收率)化合物84，为灰白色粘性油状物。1H NMR(CDCl3)δ1.84-1.91(m，1H)，2.02-2.09(m，1H)，3.08-3.14(m，2H)，3.52-3.56(m，1H)，4.36-4.41(m，1H)，4.44-4.50(m，1H)，4.60-4.67(m，2H)，4.88-4.93(m，2H)，7.26-7.38(m，7H)，7.42-7.44(m，1H)，7.79-7.81(m，1H)；MS m/e352(MH+). 按照制备化合物13所述的相同的还原方法，从化合物84制备化合物85。1H NMR(CD3OD)δ1.86-1.94(m，1H)，2.03-2.10(m，1H)，2.70-2.74(m，J＝3.2，12.8Hz，1H)，2.84-2.88(dd，J＝3.2，12.8Hz，1H)，3.70-3.75(m，1H)，4.44-4.54(m，2H)，4.60-4.65(m，2H)，4.88-4.93(m，2H)，7.27-7.38(m，7H)，7.59(d，J＝8.0Hz，1H)，7.65(d，J＝8.0Hz，1H)；MS m/e326(MH+). 将化合物85(162mg，0.50mmol)、羰基二咪唑(89mg，0.55mmol)和吡啶(198mg，2.50mmol)的CH2Cl2(5ml)溶液在室温下搅拌2小时。将该混合物用CH2Cl2稀释并用水洗涤。有机提取液用MgSO4干燥并蒸发。残渣通过闪式色谱纯化(梯度，CH2Cl2∶MeOH，40∶1-20∶1)得到130mg(74％收率)化合物86，为灰白色粘性油状物。1H NMR(CD3oD)δ2.16-2.21(m，2H)，3.06-3.09(m，1H)，3.52-3.59(m，1H)，4.41-4.50(m，2H)，4.58-4.65(m，3H)，4.80-4.84(m，2H)，7.26-7.38(m，6H)，7.55-7.58(m，1H)，7.82-7.85(m，1H)，8.51-8.53(m，1H)；MS m/e352(MH+). 将混合物86(130mg，0.37mmol)、氢氧化钯/碳(Pearlman’s催化剂，50mg)、EtOH(2ml)和环己烯(1ml)一起搅拌回流1小时。通过Celite垫过滤该反应混合物。将滤液浓缩并通过闪式柱色谱纯化(梯度，CH2Cl2∶MeOH，30∶1-10∶1)得到20mg(21％收率)化合物87，为粘性白色油状物。1H NMR(CD3OD)δ2.26-2.33(m，2H)，3.21-3.24(m，1H)，3.65(t，J＝8.8Hz，1H)，4.50-4.54(m， 2H)，4.67-4.70(m，1H)，4.89-4.92(m，2H)，7.24-7.34(m，2H)，7.57(d，J＝8.0Hz，1H)，7.63(d，J＝7.9Hz，1H)；MS m/e294(MH+). 按照制备氯化物2所描述的相同方法制备化合物88并在分离后立即使用。 在氮环境下，向2-(氯甲基)苯并咪唑(80g，048mol)和甲磺酰氯(58.3ml，0.75mol)的CH2Cl2(0.5L)溶液中滴加三乙胺(136ml，0.97mol)。所得到的混合物在室温下搅拌6小时。过滤该混合物并蒸发滤液。残渣用MeOH研制并过滤得到74.9g(64％收率)化合物89，为棕色固体。1H NMR(CDCl3)δ3.44(s，3H)，5.11(s，2H)，7.40-7.49(m，2H)，7.76-7.82(m，1H)，7.85-7.91(m，1H)；IR(KBr，cm-1)3027，2920，1371，1349，1177，1144，1059；MS m/e245(MH+)；C9H9ClN2O2S元素分析的计算值C，44.18；H，3.71；N，11.45实测值C，44.09；H，3.57；N，11.49。 将碘化钾(206g，1.24mol)和化合物89(74.8g，0.414mol)的丙酮(1L)溶液在氮环境下搅拌回流4小时。过滤固体并蒸发滤液。粗品用MeOH研制并过滤得到83g(60％收率)化合物90，为固体。1H NMR(CDCl3)δ3.48(s，3H)，4.97(s，2H)，7.40-7.50(m，2H)，7.75-7.85(m，2H)；IR(KBr，cm-1)3022，2916，1366，1173，1055，966，763，745；MS m/e336(MH+)；C9H9IN2O2S元素分析的计算值C，32.16；H，2.70；N，8.33实测值C，32.05；H，2.63；N，8.22。 按照Popov，I.I.在Khim Geterotskl.Soedin.1996，6，781-792中所描述的迈克尔加成方法制备化合物91。1H NMR(CDCl3)δ3.08(t，J＝6.8Hz，2H)，4.63(t，J＝6.8Hz，2H)，4.77(d，J＝5.7Hz，2H)，5.73(t，J＝5.7Hz，1H)，7.17-7.28(m，2H)，7.64(d，J＝1.2Hz，1H)，7.70(d，J＝1.2Hz，1H)；MS m/e202(MH+)；C11H11N3O元素分析的计算值C，65.66；H，5.51；N，20.88实测值C，65.94；H，5.57；N，21.08。 按照制备化合物2所描述的相同方法制备化合物92。1H NMR(CDCl3)δ3.02(t，J＝7.0Hz，2H)，4.65(t，J＝7.0Hz，2H)，4.99(s，2H)，7.34-7.44(m，3H)，7.79-7.82(m，1H)；MS m/e220(MH+)；C11H10ClN3元素分析的计算值C，60.09；H，4.65；N，19.13
实测值C，60.09；H，4.65；N，19.11。 除了用4-溴丁酸乙酯代替4-溴丁腈外，按照制备化合物1所描述的相同方法制备化合物93。1H NMR(CDCl3)δ1.24(t，J＝7.0Hz，3H)，2.15-2.22(m，2H)，2.38-2.42(m，2H)，4.12(q，J＝7.1Hz，2H)，4.29-4.34(m，2H)，4.96(s，2H)，7.22-7.30(m，2H)，7.38-7.43 (m，1H)，7.66-7.70(m，1H)；MS m/e250(MH+). 按照制备氯化物2所描述的相同方法制备化合物94并在分离后立即使用。 除了用1-溴-4-氟丁烷代替4-溴丁腈外，按照制备化合物1所描述的相同方法制备化合物95。1H NMR(DMSO-d6)δ1.65-1.75(m，2H)，1.85-1.90(m，2H)，4.32(t，J＝7.5Hz，2H)，4.41(t，J＝6.0Hz，1H)，4.51(t，J＝6.0Hz，1H)，4.71(d，J＝5.8Hz，2H)，5.62(t，J＝5.8Hz，1H)，7.18(t，J＝7.0Hz，1H)，7.23(t，J＝6.3Hz，1H)，7.56-7.60(m，2H)；MS m/e222(MH+). 按照制备氯化物2所描述的相同方法制备化合物96并在分离后立即使用。 除了用1-溴-4，4，4-三氟丁烷代替4-溴丁腈外，按照制备化合物1所描述的相同方法制备化合物97。1H NMR(DMSO-d6)δ1.99-2.05(m，2H)，2.34-2.40(m，2H)，4.35-4.38(m，2H)，4.73(s，2H)，7.20(t，J＝7.2Hz，1H)，7.26(t，J＝7.4Hz，1H)，7.60-7.63(m，1H)，7.96(s，1H)；MS m/e258(MH+). 按照制备氯化物2所描述的相同方法制备化合物98并在分离后立即使用。 除了用4-甲磺酰基苄基溴代替4-溴丁腈外，按照制备化合物1所描述的相同方法制备化合物99。1H NMR(DMSO-D6)δ3.16(s，3H)，4.75(d，J＝5.6Hz，2H)，5.70(s，2H)，5.73-5.75(m，1H)，7.17-7.21(m，2H)，7.36-7.38(m，1H)，7.42(d，J＝8.2Hz，2H)，7.64-7.65(m，1H)，7.87(d，J＝8.2Hz，1H)；MS m/e316(MH+). 按照制备氯化物2所描述的相同方法制备化合物100并在分离后立即使用。 除了用4-氟苄基溴代替4-溴丁腈外，按照制备化合物1所描述的相同方法制备化合物101。1H NMR(DMSO-d6)δ4.74(s，2H)，5.55(s，2H)，7.13-7.18(m，3H)，7.28-7.30(m，2H)，7.38-7.40(m，1H)，7.59-7.63(m，1H)；MS m/e256(MH+).
按照制备氯化物2所描述的相同方法制备化合物102并在分离后立即使用。 除了用4-三氟甲基苄基溴代替4-溴丁腈外，按照制备化合物1所描述的相同方法制备化合物103。1H NMR(DMSO-d6)δ4.74(s，2H)，5.68(s，2H)，7.11-7.20(m，2H)，7.35-7.39(m，2H)，7.62-7.64(m，1H)，7.64-7.72(m，2H)；MS m/e369(MH+). 按照制备化合物64所描述的相同方法制备化合物104并在分离后立即使用。 按照制备化合物16相同的方法，利用1-(3-氨基丙基)-2-吡咯烷酮代替3-(甲硫基)丙胺制备化合物105。1HNMR(CDCl3)δ1.93(m，2H)，2.02-2.07(m，2H)，2.39(t，J＝8.05Hz，2H)，3.32-3.36(m，2H)，3.36-3.45(m，4H)，6.64(t，J＝7.0Hz，1H)，6.83(d，J＝8.7Hz，1H)，7.42(t，J＝8.7Hz，1H)，8.07(bs，1H)，8.16(d，J＝7.0Hz，1H)；MS m/e263(MH+)；C13H17N3O3·0.24H2O元素分析的计算值C，58.34；H，6.58；N，15.70实测值C，58.05；H，6.20；N，11.41 按照制备化合物13所描述的相同还原方法制备化合物106。1H NMR(CDCl3)δ1.83-1.88(m，2H)，1.99-2.05(m，2H)，2.41(t，J＝8.0Hz，2H)，3.16(t，J＝6.5Hz，2H)，3.33-3.43(m，4H)，6.63-6.65(m，2H)，6.70(d，J＝7.1Hz，1H)，6.78(t，J＝7.5Hz，1H)，7.26(s，1H)；MS m/e233(MH+). 按照制备化合物14所描述的相同还原方法制备化合物107。1HNMR(DMSO-d6)δ1.87-1.92(m，2H)，1.95-2.00(m，2H)，2.21(t，J＝8.0Hz，2H)，3.25-3.34(m，4H)，4.26(t，J＝7.6Hz，2H)，4.72(s，2H)，5.65(bs，2H)；MS m/e273(MH+). 按照制备氯化物2所描述的相同方法制备化合物108并在分离后立即使用。 将2，3-二氨基甲苯(10.21g，83.57mmol)和乙醇酸(9.53g，125.36mmol)在6N HCl(100ml)中的混合物在100℃下搅拌14小时。将该反应混合物冷却并用氢氧化铵碱化(pH7-8)。通过过滤收集暗棕色的固体，用H2O洗涤并干燥得到12.47g(92％收率)化合物109。1H NMR(DMSO-d6)δ2.50(s，3H)，4.70(s，2H)，6.93(d，J＝7.3Hz，1H)，7.04(t，J＝7.6Hz，1H)，7.31(d，J＝7.9Hz，1H). 除用碳酸铯作碱外，按照制备化合物24所描述的相同方法制备化合物110。1H NMR(CDCl3)δ1.67-1.73(m，2H)，1.89-1.96(m，2H)，2.02(s，3H)，2.59(s，3H)，4.05-4.10(m，2H)，4.27(t，J＝7.5Hz，2H)，4.89(s，2H)，7.01-7.03(m，1H)，7.12-7.15(m，2H)；MS m/e277(MH+). 按照制备氯化物2所描述的相同方法制备化合物111并在分离后立即使用。MS m/e295(MH+). 分若干次向2-羟甲基苯并咪唑(5.92g，40.0mmol)和咪唑(6.81g，100.0mmol)的THF(100ml)溶液中加入叔丁基二甲基甲硅烷氯(12.65g，84.0mmol)。所得到的混合物在室温下搅拌2小时并过滤。滤液用EtOAc稀释并用H2O和盐水洗涤。有机层用MgSO4干燥并蒸发。残渣从己烷/EtOAc中重结晶得到8.50g(81％)化合物138，为白色针状结晶。1H NMR(CDCl3)δ0.15-0.16(m，6H)，0.95-0.97(m，9H)，5.02-5.03(m，2H)，7.24-7.27(m，2H)，7.59(bs，2H)；MS m/e263(MH+). 除了用碳酸铯代替氢化钠作为碱外，按照制备化合物68所描述的相同方法制备化合物139。1H NMR(CDCl3)δ0.13-0.14(m，6H)，0.91-0.92(m，9H)，2.35-2.37(m，2H)，3.58(t，J＝6.0Hz，2H)，4.50(t，J＝7.0Hz，2H)，5.01(s，2H)，7.26-7.32(m，2H)，7.44(d，J＝8.0Hz，1H)，7.77(d，J＝10.0Hz，1H)；MS m/e339(MH+).
除了用碳酸铯代替氢化钠作为碱外，按照制备化合物74所描述的相同方法，通过将化合物139与环丙基硫化物偶联制备化合物140。按照E.Block，A.Schwan和D.Dixon在Journal of the AmericanChemical Society，1992，114，3492-3499中所描述的文献方法制备环丙基硫化物。1H NMR(CDCl3)δ0.12-0.13(m，6H)，0.54-0.56(m，2H)，0.84-0.86(m，2H)，0.90-0.91(m，9H)，1.87-1.92(m，1H)，2.20-2.25(m，2H)，2.62(t，J＝7.0Hz，2H)，4.43(t，J＝7.4Hz，2H)，5.00(s，2H)，7.26-7.32(m，2H)，7.44(d，J＝8.0Hz，1H)，7.77(d，J＝10.0Hz，1H)；MS m/e377(MH+). 按照制备化合物18所描述的相同方法，从化合物140制备化合物141。1H NMR(CDCl3)δ0.13-0.14(m，6H)，0.91-0.92(m，9H)，1.01-1.03(m，2H)，1.23-1.24(m，2H)，2.31-2.34(m，1H)，2.48-2.52(m，2H)，3.07(t，J＝7.2Hz，2H)，4.51(t，J＝7.1Hz，2H)，5.00(s，2H)，7.26-7.32(m，2H)，7.44(d，J＝8.0Hz，1H)，7.77(d，J＝10.0Hz，1H)；MS m/e409(MH+). 在0℃下，向化合物141(27mg，0.07mmol)的THF(0.5ml)溶液中加入TBAF(1M THF溶液，0.13ml，0.13mmol)并将该混合物搅拌10分钟。蒸发除去溶剂，残渣通过短的二氧化硅塞子(CH2Cl2/MeOH，10∶1)得到分离后立即使用的粗品化合物142。 按照制备化合物2所描述的相同方法制备化合物143并在分离后立即使用。II、制备2-氧-咪唑并吡啶和2-氧-咪唑并嘧啶化合物26-58和112-126是按照合成方案III所描述的方法制备的中间体。 在迪安-斯达克分水器下，将3，4-二氨基吡啶(30g，274.9mmol)、乙酰乙酸乙酯(53.66g，412mmol)和DBU(1ml)在二甲苯(300ml)中搅拌回流。搅拌3.5小时后，蒸发除去溶剂，残渣通过闪式色谱层析纯化(EtOAc；EtOAc∶MeOH＝10∶1)得到固体，将该固体从CH2Cl2/EtOAc中重结晶得到26(21.45g，45％收率)，为白色结晶。1H NMR(CDCl3)δ2.19(s，3H)，5.22(s，1H)，5.46(s，1H)，7.19(d，J＝5.4Hz，1H)，8.20(d，J＝5.4Hz，1H)，8.23(s，1H)；MS m/e176)(MH+). 在40psi的Parr震动器中，将化合物26(1.0g，5.71mmol)在10％披钯碳(0.1g)存在下，在MeOH(10ml)中氢化2天。通过过滤除去催化剂并将滤液蒸发得到化合物27，为白色固体。1H NMR(CDCl3)δ1.57(d，J＝7.0Hz，6H)，4.72-4.76(m，1H)，7.19(d，J＝5.8Hz，1H)，8.30(d，J＝5.8Hz，1H)，8.58(s，1H)；MS m/e178(MH+). 按照制备化合物26所描述的相同方法，利用2，3-二氨基吡啶制备通过闪式色谱层析分离(梯度，CH2Cl2/丙酮，5∶1-4∶1)28A和28B。化合物28A1HNMR(CD3OD)δ2.31(s，3H)，5.40(s，1H)，5.51(s，1H)，7.04(dd，J＝5.2，7.7Hz，1H)，7.38(dd，J＝1.4，7.7Hz，1H)，8.09(dd，J＝1.4，5.2Hz，1H)；MS m/e176(MH+).化合物28B1H NMR(CD3OD)δ2.26(s，3H)，5.21(s，1H)，5.38(s，1H)，7.11(dd，J＝5.5，7.9Hz，1H)，7.40(dd，J＝1.3，7.9Hz，1H)，8.09(dd，J＝1.3，5.5Hz，1H)；MS m/e176(MH+). 在室温下，将2-氯-3-硝基吡啶(7.0g，50.0mmol)、环丙胺(3.71g，65mmol)和碳酸钾(13.82g，100mmol)在CH3CN(100ml)中搅拌过夜并再回流1小时。过滤该固体并蒸发滤液。将水加到残渣中，混合物用EtOAc提取。合并的提取液用MgSO4干燥并过滤。蒸发除去溶剂得到29(8.40g，94％收率)，为暗棕色固体。1H NMR(CD3OD)δ0.63-0.69(m，2H)，0.93-0.97(m，2H)，3.01-3.06(m，1H)，6.70-6.72(dd，J＝4.5，8.3Hz，1H)，8.24(bs，1H)，8.42(dd，J＝1.7，8.3Hz，1H)，8.52(dd，J＝1.7，4.5Hz，1H)；MS m/e180(MH+). 按照制备化合物7所描述的相同方法，用铁还原化合物29(8.29g，46.28mmol)。向粗品二胺的THF(50ml)溶液中加入1当量羰基二咪唑并将该混合物在室温下搅拌过夜。蒸发除去溶剂，残渣用CH2Cl2稀释，用水洗涤，用MgSO4干燥并蒸发。残渣通过闪式色谱层析纯化(梯度，EtOAc/己烷，1∶1-EtOAc/MeOH，10∶1)得到30(1.93g，两步的总收率为24％)，为淡橙色固体。1HNMR(CDCl3)δ1.19(d，J＝3.4Hz，2H)，1.20(s，2H)，3.01-3.04(m，2H)，7.02(dd，J＝5.3，7.7Hz，1H)，7.32(dd，J＝1.4，7.7Hz，1H)，8.12(dd，J＝1.4Hz，5.3Hz，1H)，9.61(bs，1H)；MS m/e176(MH+). 将26(2.0g，11.4mmol)、Cs2CO3(5.58g，17.1mmol)和对甲磺酰基苄基氯(2.34g，11.4mmol)在丙酮(50ml)中的混合物搅拌回流2小时。通过过滤除去该固体并蒸发滤液。残渣通过闪式色谱层析纯化(梯度，CH2Cl2/MeOH，40∶1-20∶1)得到31(3.24g，83％收率)，为白色固体。1HNMR(DMSO-d6)δ2.18(s，3H)，3.20(s，3H)，5.23(s，2H)，5.26(s，1H)，5.45(d，J＝1.2Hz，1H)，7.21(d，J＝5.3Hz，1H)，7.63(d，J＝8.4Hz，2H)，7.92(d，J＝8.4Hz，2H)，8.25(d，J＝5.1Hz，1H)，8.41(s，1H)；MS m/e344(MH+). 除了用对溴甲基苯甲酸甲酯代替甲磺酰基苄基氯外，按照制备化合物31所描述的相同方法制备化合物32。1HNMR(DMSO-d6)δ2.05(s，3H)，3.70(s，3H)，5.06(s，2H)，5.12(s，1H)，5.32(d，J＝1.4Hz，1H)，7.07-7.09(dd，J＝0.45，5.4Hz，1H)，7.37(d，J＝8.4Hz，2H)，7.80-7.82(m，2H)，8.11(d，J＝5.3Hz，1H)，8.23(s，1H)；MS m/e324(MH+). 将31(3.24g，9.45mmol)的浓HCl(5ml)和MeOH(50ml)溶液搅拌回流2小时。蒸发除去溶剂，残渣用热的MeOH研制得到33(2.80g，87％收率)HCl盐，为白色固体。1HNMR(DMSO-d6)δ3.18(s，3H)，5.17(s，2H)，7.07(d，J＝5.2Hz，1H)，7.58(d，J＝8.0Hz，2H)，7.91(d，J＝8.2Hz，2H)，8.17(d，J＝5.0Hz，1H)，8.29(s，1H)；MS m/e304(MH+). 将32(1.30g，4.02mmol)的浓HCl(10m1)和MeOH(10ml)溶液搅拌回流1小时。该溶液用K2CO3中和至pH6，并用EtOAc提取。将有机层干燥并蒸发至干。粗品用热的CH2Cl2研制得到34(0.85g，75％收率)，为灰白色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ3.90(s，3H)，5.20(s，2H)，7.13(d，J＝5.2Hz，1H)，7.53(d，J＝8.2Hz，2H)，8.00(d，J＝8.2Hz，2H)，8.22(d，J＝5.2Hz，1H)，8.31(s，1H)；MS m/e284(MH+). 在干冰阱冷凝器下，将4-甲氧基-3-硝基-吡啶(7.71g，50mmol)和环丙胺(7.14g，125mmol)的EtOH(20ml)溶液搅拌回流2小时。蒸发除去溶剂得到35，为黄色固体。1H NMR(CD3OD)δ0.72-0.75(m，2H)，0.99-1.03(m，2H)，2.63-2.68(m，1H)，7.19(d，J＝6.2Hz，1H)，8.26(bs，1H)，8.35(d，J＝6.2Hz，1H)，9.22(s，1H)；IR(KBr，em-1)3369，1613，1560，1515，1406，1254，1195，1039，881，846，769，545；MS m/e180(MH+). 在氮环境下，分次向35(12.28g，68.6mmol)的无水MeOH(120ml)溶液中加入10％披钯碳(3g)。用氢气球(1atm)还原16小时。通过Celite垫过滤除去催化剂并用MeOH冲洗。将滤液浓缩成浆液并加入Et2O以沉淀二胺产物，为淡黄色固体(10.1g，99％收率)。
向二胺和聚乙烯基吡啶(22.0g)的乙腈(70ml)浆液中滴加20％光气的甲苯溶液(70ml，135.4mmol)。在室温下搅拌2小时后，反应用水淬灭。通过过滤除去聚乙烯基吡啶并用MeOH冲洗。将滤液浓缩并加入Et2O以沉淀产物36(15.5g，98％收率)，为淡棕色固体。1H NMR(CD3OD)δ0.95-0.98(m，2H)，1.07-1.14(m，2H)，2.91-2.96(m，1H)，7.32(dd，J＝0.5，5.3Hz，1H)，7.18(s，1H)，8.21(d，J＝5.3Hz，1H)；MS m/e176(MH+).
除了用2当量盐酸三氟乙胺和二异丙基乙胺代替环丙胺并在120-130℃的密封管中反应2天外，按照制备36所描述的相同方法制备2-氧-咪唑并吡啶39。 1H NMR(CDCl3)δ4.02(q，J＝7.9Hz，2H)，6.83(d，J＝5.5Hz，1H)，8.43(dover bs，2H)，9.28(s，1H)；IR(KBr，cm-1)3287，3241，1629，1611，1363，1254，1150，1047，870；MSm/e222(MH+)；C7H6F3N3O2元素分析的计算值C，38.02；H，2.73；N，19.00实测值C，38.00；H，2.69；N，19.19。 1H NMR(CD3OD)δ4.23(q，J＝9.0Hz，2H)，7.05(d，J＝6.6Hz，1H)，7.74(d，J＝1.1Hz，1H)，7.84(d，J＝1.1，6.6Hz，1H)；IR(KBr，cm-1)3343，3202，3062，1625，1578，1529，1257，1154，949；MS m/e192(MH+)；C7H8F3N3·HCl元素分析的计算值C，36.94；H，3.99；N，18.46实测值C，37.19；H，3.86；N，18.79。 1H MR(DMSO-d6)δ4.99(q，J＝9.2Hz，2H)，7.90((d，J＝6.3Hz，1H)，8.61(d，J＝6.3Hz，1H)，8.63(s，1H)；IR(KBr，cm-1)3423，2994，1744，1517，1347，1254，1263，1173，1000，811；MS m/e218(MH+).
除了用叔丁胺代替环丙胺并在80℃密封管中进行反应外，按照制备化合物36所描述的相同方法制备2-氧-咪唑并吡啶41。该化合物用作偶联反应的粗品中间体。 1HNMR(CDCl3)δ1.54(s，9H)，7.21(d，J＝6.3Hz，1H)，8.17(d，J＝6.3Hz，1H)，9.08(s，1H)；MS m/e196(MH+). 将1，2-二氢-2-氧-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-3-羧酸1，1-二甲基乙酯(470mg，2.0mmol)(按照N.Meanwell等人在J.Org.Chem.1995，60，1565中所描述的方法制备)、Cs2CO3(978mg，3.0mmol)和对甲磺酰基苄基氯(451mg，2.2mmol)在丙酮(10ml)中的混合物搅拌回流2小时。过滤该混合物并蒸发滤液。残渣通过闪式色谱层析纯化(梯度，CH2Cl2/MeOH，40∶1-20∶1)得到42(500mg，62％收率)，为白色固体。1H NMR(CDCl3)δ1.71(s，9H)，3.04(s，3H)，5.15(s，2H)，6.90(m，1H)，7.54(m，2H)，7.93(m，2H)，8.40(m，1H)，9.01(m，1H)；MS m/e404(MH+). 在环境温度下，将42(260mg，0.64mmol)和1N NaOH(3.22ml)在THF(5ml)和水(1ml)中的混合物搅拌过夜。该混合物用饱和NH4Cl稀释并用CH2Cl2提取。合并的提取液用MgSO4干燥并蒸发。残渣用EtOAc研制得到43(180mg，93％收率)，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ3.34(s，3H)，5.16(s，2H)，7.19(d，J＝5.2Hz，1H)，7.56(d，J＝8.4Hz，2H)，7.89(d，J＝8.4Hz，2H)，8.15(d，J＝5.2Hz，1H)，8.22(s，1H)，11.34(s，1H)；MS m/e304(MH+).
除了用环丙基甲基溴代替对甲磺酰基苄基氯外，按照制备化合物43所描述的相同方法制备2-氧-咪唑并吡啶45。该化合物用作偶联反应的粗品中间体。 1H NMR(CD3OD)δ0.44-0.45(m，2H)，0.56-0.58(m，2H)，1.21-1.25(m，1H)，1.69(s，9H)，3.79(d，J＝7.1Hz，2H)，7.35(d，J＝5.4Hz，1H)，8.34(d，J＝5.4Hz，1H)，8.84(s，1H)；MS m/e290(MH+). 1H NMR(CD3OD)δ7.54(d，J＝1.2Hz，1H)，8.19(d，J＝1.2Hz，1H)，8.23(s，1H)，8.67(s，1H)；MS m/e137(MH+).
向3-羟基-2-硝基吡啶(100g，0.71mol)的丙酮(800ml)溶液中加入碳酸钾(148g，1.07mol)，然后加入硫酸二甲酯(99g，0.79mol)。将该反应混合物用机械搅拌器充分搅拌并加热至60℃4.5小时。将混合物趁热过滤。气提除去滤液中的溶剂得到粗品棕色固体。将该固体用水稀释并用EtOAc提取。有机提取液用无水MgSO4干燥、过滤并蒸发。残渣通过闪式色谱层析纯化(CH2Cl2/EtOAc，1∶1)得到46，为淡黄色固体(81g，74％收率)。1H NMR(CDCl3)δ3.98(s，3H)，7.51-7.57(m，2H)，8.10(dd，J＝1.5，7.5Hz，1H)；MS m/e155(MH+). 除了在120℃密封管中用1.5当量环丙胺进行反应2天外，按照制备35所描述的相同方法，从46制备化合物47。1H NMR(CDCl3)δ0.67-0.72(m，2H)，0.89-1.00(m，2H)，2.58-2.65(m，1H)，7.50(dd，J＝4.0，8.6Hz，1H)，7.82(J＝8.6Hz，1H)，7.83(d，J＝8.6Hz，1H)，7.97(dd，J＝1.4，4.0Hz，1H)；MS m/e155(MH+). 将47(300mg，1.67mmol)的MeOH(25ml)溶液在H2(10psi)下，在10％披钯碳(60mg)存在下搅拌15分钟。通过Celite垫过滤除去催化剂。向该滤液中加入脲(402mg，6.70mmol)并蒸发该混合物。然后，将固体残渣在170℃下加热16小时。将所得到的黑色固体在沸腾的乙醇中加热并过滤。蒸发滤液，残渣通过闪式色谱层析纯化(梯度，纯CH2Cl2-CH2Cl2/MeOH，20∶1)得到化合物48，为黄色固体(82mg，28％收率)。1H NMR(CDCl3)δ0.99-1.04(m，2H)，1.12-1.15(m，2H)，2.89-2.93(m，1H)，7.05(dd，J＝5.3，7.8Hz，1H)，7.41(dd，J＝1.3；7.8Hz，1H)，8.05(d，J＝5.3Hz，1H)；MS m/e176(MH+). 按照制备化合物48所描述的相同方法，从4，5-二氨基嘧啶和脲制备化合物49。 在环境温度下，向49(136mg，1.0mmol)的THF(5ml)浆液中加入BTPP(946mg，3.0mmol)和对甲磺酰基苄基氯(205mg，1.0mmol)。搅拌过夜后，该溶液用EtOAc稀释，用盐水洗涤，用MgSO4干燥并蒸发。残渣通过闪式色谱层析纯化(梯度，CH2Cl2/MeOH，40∶1-20∶1)得到化合物50(52mg，34％收率)，为白色固体。1H NMR(CD3OD)δ3.08(s，3H)，5.26(s，2H)，7.67(d，J＝8.4Hz，2H)，7.91-7.93(m，2H)，8.34(s，1H)，8.74(s，1H)；MS m/e305(MH+). 在0℃下，向4，6-二氯-5-硝基嘧啶(3.88g，20.0mmol)和三乙胺(4.05g，40.0mmol)的THF(50ml)悬浮液中滴加环丙胺(1.14g，20.0mmol)。在0℃下搅拌2小时后，过滤该浆液。滤液用Et0Ac稀释，用水洗涤，用MgSO4干燥并蒸发。残渣通过闪式色谱层析纯化(梯度，CH2Cl2/MeOH，100∶1-40∶1)得到化合物51(2.75g，64％收率)，为黄色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ0.61-0.64(m，2H)，0.74-0.78(m，2H)，2.92(bs，1H)，8.43(bs，1H)，8.51(s，1H)；MS m/e215(MH+). 利用催化氢化作用，在40psi(Parr震动器)下，在MeOH中，用10％披钯碳还原嘧啶511小时得到化合物52。1H NMR(DMSO-d6)δ0.74-0.76(m，2H)，0.79-0.83(m，2H)，3.06-3.11(m，1H)，6.17(bs，2H)，7.47(d，J＝1.5Hz，1H)，8.37(d，J＝1.0Hz，1H)，9.09(d，J＝3.8Hz，1H)；MS m/e151(MH+). 按照制备化合物36所描述的相同方法，通过用光气和聚乙烯基吡啶环化二胺52得到化合物53。1HNMR(CD3OD)δ1.14-1.19(m，2H)，1.20-1.27(m，2H)，3.11-3.18(m，1H)，8.47(d，J＝0.45Hz，1H)，9.01(s，1H)；MS m/e177(MH+).
除了用叔丁胺代替环丙胺外，按照制备化合物53所描述的相同方法制备2-氧-咪唑并嘧啶56。该化合物不必进一步纯化即可用作偶联反应的粗品中间体。 1HNMR(CDCl3)δ1.52(s，9H)，7.26(bs，1H)，8.37(s，1H)；MS m/e231(MH+). 1H NMR(CD3OD)δ1.57(s，9H)，7.49(d，J＝1.3Hz，1H)，8.27(d，J＝1.3Hz，1H)；MS m/e167(MH+). 除了用2，2，2-三氟乙胺代替环丙胺外，按照制备化合物53所描述的相同方法制备2-氧-咪唑并嘧啶58。该化合物不必进一步纯化即可用作偶联反应的粗品中间体。 1H NMR(CD3OD)δ4.30-4.36(m，2H)，8.46(s，1H)；MS m/e226(MH+). 除了用2当量3-氨基-5-甲基异噁唑代替环丙胺和在100℃下，密封压力管MeOH中进行反应外，按照制备36所描述的相同方法制备2-氧-咪唑并吡啶113。 1H NMR(CD3OD)δ0.88(s，3H)，4.71(s，1H)，6.79(d，J＝6.2Hz，1H)，6.95(d，J＝6.2Hz，1H)，7.69(d，1H)；IR(KBr，cm-1)3323，3125，3097，1604，1581，1521，1499，1228，1179；MS m/e221(MH+)；C9H8N4O3元素分析的计算值C，49.09；H，3.66；N，25.44实测值C，49.04；H，3.63；N，25.06。 1H NMR(CD3OD)δ2.50(s，3H)，6.94(s，1H)，7.95(dd，J＝0.6，6.55Hz，1H)，8.31(s，1H)，8.32(d，J＝5.5Hz，1H)；IR(KBr，cm-1)3546，3463，2679，1744，1720，1596，1474，1457，1193，1129，809，633；MS m/e217(MH+). 将化合物26(400mg，2.28mmol)和BTPP(1.57g，5.02mmol)在THF(10ml)中的混合物搅拌20分钟，然后向该混合物中加入对甲苯磺酸2，2，2-三氟乙基酯(605mg，2.40mmol)。将反应混合物在45℃下搅拌18小时，然后在60℃下再搅拌24小时。蒸发除去溶剂，残渣用H2O稀释并用EtOAc提取。合并的有机提取液用MgSO4干燥并蒸发。通过闪式柱色谱纯化(EtOAc/MeOH，20∶1)得到295mg(51％收率)114，为白色固体。1H NMR(CDCl3)δ2.24(s，3H)，4.51(q，J＝8.6Hz，2H)，5.24(s，1H)，5.43(d，J＝1.1Hz，1H)，7.10(d，J＝5.5Hz，1H)，8.39(s，1H)，8.40(d，J＝5.5Hz，1H)；IR(KBr，cm-1)3026，1727，1605，1503，1169，1156，1126，827；MS m/e258(MH+). 将化合物114(272mg，1.06mmol)和浓HCl(12ml)在MeOH(20ml)中回流72小时。蒸发除去溶剂并将残渣真空干燥得到263mg(99％收率)化合物115，为HCl盐。1H NMR(DMSO-d6)δ4.93(q，J＝9.2Hz，2H)，7.61(d，J＝6.3Hz，1H)，8.54(d，J＝6.3Hz，1H)，8.89(s，1H)；MS m/e218(MH+). 在密封烧瓶中，将化合物28B(1.2g，6.86mmol)与BTPP(3.21g，10.28mmol)一起在CH2Cl2中混合并冷却至-78℃。将一氯二氟甲烷(气体，大约2g，23.26mmo1)以鼓泡的形式通入密封烧瓶内溶液中。将所述烧瓶密封并让温度升至0℃10分钟，然后升至室温3分钟。反应混合物用H2O稀释并用CH2Cl2提取。合并的提取液用MgSO4干燥并蒸发。向该残渣中加入6N HCl的MeOH液(1∶1混合物，10ml)。将混合物搅拌回流6小时。该反应用固体Na2CO3中和。浓缩溶剂并用CH2Cl2提取所得到的水溶液。合并的提取液用MgSO4干燥并蒸发。通过闪式柱色谱纯化(梯度，纯EtOAc-EtOAc/MeOH，5∶1)得到398g(31％收率)116。1H NMR(CDCl3)δ7.14(dd，J＝5.7，7.4Hz，1H)，7.36(t，J＝58.7Hz，1H)，7.62(d，J＝7.8Hz，1H)，8.21(d，J＝5.3Hz，1H)，9.40(bs，1H)；MS m/e186(MH+).
除了用2当量环戊胺代替环丙胺和在120℃下，在密封压力管中反应2小时外，按照制备36所描述的相同方法制备化合物119。 1H NMR(CDCl3)δ1.62-1.69(m，2H)，1.70-1.76(m，2H)，1.79-1.85(m，2H)，2.10-2.16(m，2H)，3.96-4.01(m，1H)，6.76(d，J＝6.2Hz，1H)，8.23(bs，1H)，8.27(d，J＝6.2Hz，1H)，9.21(s，1H)；MS m/e208(MH+). 1H NMR(CDCl3)δ1.48-1.53(m，2H，1.61-1.64(m，2H)，1.69-1.74(m，2H)，2.00-2.06(m，2H)，3.12(bs，2H)，3.77-3.83(m，1H)，4.22(bd，J＝4.5Hz，1H)，6.47(d，J＝5.4Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.92(d，J＝5.4Hz，1H)；MS m/e178(MH+). 1H NMR(DMSO-d6)δ1.61-1.68(m，2H)，1.85-1.95(m，4H)，1.97-2.02(m，2H)，4.11(bs，1H)，4.67-4.74(m，1H)，7.20(d，J＝5.3Hz，1H)，8.16(d，J＝5.4Hz，1H)，8.19(s，1H)；MS m/e204(MH+).
除了用2当量环丁胺代替环丙胺和在100℃下，在密封压力管中进行反应外，按照制备36所描述的相同方法制备化合物122。 1H NMR(CDCl3)δ1.89-1.97(m，2H)，2.05-2.09(m，2H)，2.50-2.56(m，2H)，4.06-4.13(m，1H)，6.56-6.62(m，1H)，8.23(s，1H)，8.27(d，J＝5.6Hz，1H)，9，21(s，1H)；MS m/e194(MH+). 1H NMR(DMSO-d6)δ1.70-1.79(m，2H)，1.83-1.91(m，2H)，2.32-2.50(m，2H)，3.85-3.91(m，1H)，4.59(s，2H)，5.49(d，J＝6.2Hz，1H)，6.22(d，J＝5.3Hz，1H)，7.55(d，J＝5.2Hz，1H)，7.63(s，1H)；MS m/e164(MH+). 1H NMR(CD3OD)δ1.92-2.04(m，2H)，2.43-2.49(m，2H)，2.88-2.97(m，2H)，4.93-4.98(m，1H)，7.83(d，J＝6.6Hz，1H)，8.41-8.43(m，2H)；MS m/e190(MH+). 将K2CO3(4.25g，30.8mmol)加到4-氯-3-硝基吡啶(4.9g，30.80mmol)和1-(3-氨基丙基)-2-吡咯烷酮(4.4g，30.80mmol)的CH3CN(50ml)溶液中并将该混合物搅拌8小时。另外再加入1-(3-氨基丙基)-2-吡咯烷酮(0.2g，1.41mmol)并将该混合物在室温下搅拌24小时。将混合物过滤并浓缩得到8.0g(98％收率)化合物123，为橙色油状物。1H NMR(CDCl3)δ1.89-1.99(m，2H)；2.02-2.15(m，2H)，2.35(t，J＝8.05Hz，2H)；3.36-3.47(m，6H)，6.70(d，J＝6.2Hz，1H)，8.289d，J＝6.27Hz，1H)，8.37-8.40(s，1H)，9.20(s，1H)；MS m/e264(MH+). 在50psi下，将123(2.0g，7.6mmol)和10％披钯碳(200mg)在EtOH(50ml)中的混合物氢化18小时，过滤并浓缩得到1.6g(90％收率)二胺，为黑色油状物。将该油状物溶解在CH2Cl2(40ml)中，用羰基二咪唑(1.22mg，7.5mmol)处理并在室温下搅拌12小时。蒸发除去溶剂，残渣进行闪式柱色谱(梯度，3％MeOH/CH2Cl2-10％MeOH/CH2Cl2)得到1.09g(62％收率)化合物124，为橙色胶状物。1H NMR(CDCl3)δ2.01-2.05(m，4H)，2.39(t，J＝7.9Hz，2H)3.37-3.43(m，4H)，3.90(t，J＝7.2Hz，2H)，7.01(d，J＝5.4Hz，1H)，8.29(d，J＝5.4Hz，1H)，8.37(s，1H)；MS m/e260(MH+). 在室温下，将28A(1.00g，5.71mmol)、邻-氟硝基苯(0.88g，6.28mmol)和Cs2CO3(5.58g，17.1mmol)在DMF中的混合物搅拌12小时。反应混合物用EtOAc稀释并用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥并浓缩。通过闪式色谱层析纯化(梯度，CH2Cl2/己烷，40∶1-20∶1)得到1.10g(65％收率)125，为黄色泡沫物。1H NMR(CDCl3)δ2.28-2.32(m，3H)，5.45-5.49(m，2H)，7.01-7.05(m，1H)，7.11-7.15(m，1H)，7.62-7.68(m，2H)，7.80-7.84(m，1H)，8.14-8.22(m，2H)；MS m/e297(MH+). 按照制备化合物115所描述的相同方法，从化合物125制备化合物126。1H NMR(DMSO-d6)δ7.06-7.09(m，1H)，7.33-7.34(m，1H)，7.75-7.79(m，1H)，7.85-7.87(m，1H)，7.94-7.98 (m，1H)，8.04-8.05(m，1H)，8.21-8.23(m，1H)；MS m/e257(MH+).III、制备R1-LGs 按照A.Yebga等人在Eur.J.Med.Chem.，1995，30，769-777中所描述的方法制备化合物127。 按照J.C.Heslin和C.J.Moody在J.Chem.Soc.PerkinsTrans.I，1988，6，1417-1423中所描述的方法制备化合物128。 按照制备化合物127所描述的相同方法制备化合物129。1H NMR(CDCl3)δ1.22(s，6H)，1.57-1.60(m，2H)，1.92-1.98(m，3H)，3.42(t，J＝6.7Hz，2H). 向在冰浴中冷却至0℃的纯2，6-卢剔啶(11.42g，106.60mmol)中加入叔丁基二甲基甲硅烷基三氟甲烷磺酸酯(16.91g，63.96mmol)。30分钟后，加入化合物129(7.72g，42.64mmol)的CH2Cl2(15ml)溶液。将所得到的棕色反应混合物在0℃下搅拌2.5小时。将反应混合物倾入冰(50ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)中并用CH2Cl2提取。合并的有机提取液用MgSO4干燥并蒸发。粗品棕色油状物通过闪式柱色谱层析纯化(戊烷∶Et2O，15∶1)得到化合物130，为无色油状物。1H NMR(CDCl3)δ0.07(s，6H)，0.85(s，9H)，1.21(s，6H)，1.52-1.55(m，2H)，1.93-1.99(m，2H)，3.42(t，J＝6.7Hz，2H). 按照O.Kulinkovich等人在Tetrahedron Letters，1996，37，1095-1096中所描述的方法制备化合物131。向4-溴丁酸乙基酯(16.36g，83.85mmol)的Et2O(200ml)溶液中加入异丙氧基钛(IV)(2.38g，8.39mmol)。通过添加漏斗，用30分钟的时间缓慢地向该混合物中加入溴化乙基镁(3.0M的Et2O液，58.7ml，176.09mmol)并保持温度在10-20℃之间。将反应混合物在室温下搅拌6小时，然后缓慢地倾入冷却了的10％ H2SO4水溶液(300ml)中并搅拌。分离水层，水层进一步用Et2O提取。合并的有机提取液用MgSO4干燥并蒸发。粗品油状物通过闪式柱色谱层析纯化(梯度，己烷/Et2O 3∶1-1∶1)得到10.3g(67％收率)化合物131，为黄色油状物。1H NMR(CDCl3)δ0.42-0.48(m，2H)，0.69-0.76(m，2H)，1.63-1.70(m，2H)，2.05-2.14(m，2H)，3.45-3.50(m，2H)； 按照制备化合物130所描述的相同方法，从化合物131制备化合物132并在分离后立即用于偶联。 按照制备化合物131所描述的相同方法，用3-溴丙酸乙酯制备化合物133。1H NMR(CDCl3)δ0.51(t，J＝6.1Hz，2H)，0.76(t，J＝6.2Hz，2H)，2.07(t，J＝7.3Hz，2H)，3.57(t，J＝7.3Hz，2H). 按照制备化合物130所描述的相同方法，从化合物133制备化合物134。1H NMR(CDCl3)δ0.10(s，6H)，0.50(t，J＝6.3Hz，2H)，0.74(t，J＝6.3Hz，2H)，0.85(s，9H)，2.03(t，J＝8.0Hz，2H)，3.56(t，J＝8.0Hz，2H). 将4-(三氟甲硫基)苯甲酸(5.00g，22.50mmol)和三乙胺(2.36g，23.40mmol)的THF(50ml)溶液冷却至0℃并向该溶液中加入氯甲酸乙酯(2.53g，23.40mmol)。过滤该混合物并滴加到冷却的硼氢化钠(3.54g，93.38mmol)的H2O和THF(1∶1，50ml)溶液中，将该反应混合物在保持温度低于15℃下搅拌2小时，然后在室温下搅拌18小时。用1N HCl淬灭该反应并分离有机层。用Et2O提取水层并合并所有的有机层，用Na2SO4干燥并蒸发。将所得到的固体溶解在EtOAc中并用饱和NaHCO3水溶液洗涤。有机层用Na2SO4干燥并蒸发得到3.53g(75％收率)化合物135，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ4.57(d，J＝5.7Hz，2H)，5.38(t，J＝5.7Hz，1H)，7.48(d，J＝7.3Hz，2H)，7.68(d，J＝7.3Hz，1H). 将化合物135(3.50g，16.81mmol)、过氧化氢(30％，19.05g，168.10mmol)和冰醋酸(40ml)的混合物在80℃下搅拌几分钟，然后在50℃下搅拌48小时。将该溶液倾入H2O中并用Et2O提取。合并的提取液用10％NaHCO3水溶液洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发得到3.6g(89％收率)化合物136，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ4.70(d，J＝7.1Hz，2H)，5.61(bs，1H)，7.78(d，J＝7.2Hz，2H)，8.10(d，J＝7.2Hz，2H). 将醇136(2.0g，8.32mmol)的Et2O(50ml)溶液在冰/盐浴下冷却至-5℃。向该溶液中加入三溴化磷并将所得到的混合物在-5℃下搅拌5小时，然后在室温下搅拌18小时。将反应混合物倾入冰水中并用Et2O提取水层。将合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液、饱和NaCl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发得到1.45g(56％收率)137，为澄清油状物。1H NMR(DMSO-d6)δ4.87(s，2H)，7.91(d，J＝8.5Hz，2H)，8.15(d，J＝8.4Hz，2H).
IV、制备式I实施例除非描述具体方法，按照下文所描述的一般偶联方法制备实施例1-166。合成方案I-A中2-氯甲基-苯并咪唑(II)和2-氧-咪唑并吡啶或2-氧-咪唑并嘧啶的一般偶联方法按照下列方法制备实施例1-3，8-12，14-16，23-46，65，69-70，72，90，94，102，104，111-113，120，122，126，128-131，135-136，140-151，156-157，154-155，157，160-163和166向II和2-氧-咪唑并吡啶或2-氧-咪唑并嘧啶(各1当量)的THF或CH2Cl2或DMF溶液中加入3-4当量BTPP或Cs2CO3。将该混合物在0℃或室温下搅拌1-16小时。蒸发除去溶剂，残渣用水稀释并用EtOAc提取。然后，将粗品通过在硅胶上色谱或通过反向制备HPLC纯化。合成方案I-B中Ia与R2-LG反应的一般方法按照下列方法制备实施例5-7，18，100和138在室温下，向聚苯乙烯树脂上Ia和1.5-3当量BTPP、Cs2CO3或BEMP的THF或DMF溶液中缓慢地加入R2-LG。当该反应完成时，蒸发除去溶剂或过滤树脂并蒸发滤液。残渣溶解在EtOAc或CH2Cl2中并用水洗涤，然后通过闪式色谱层析或通过研制从反应溶剂如MeOH中收集到的固体，或者通过反向制备HPLC纯化。合成方案I-C中V与与R1-LG反应的一般方法按照下列方法制备实施例48，67-68，76，78，80，82，84，88，124和152-153。
向聚苯乙烯树脂上V和1.5-3当量氢化钠或BEMP的THF、DMF或CH3CN混合物中加入R1-LG。将该反应在0-80℃的温度下搅拌30分钟-18小时。在聚苯乙烯树脂上使用BEMP的实施例中，过滤树脂。蒸发滤液，残渣通过在硅胶上进行闪式柱色谱层析或通过反向制备HPLC纯化。在以氢化钠作为碱的实施例中，将反应混合物用水稀释，用EtOAc或CH2Cl2提取并通过在硅胶上进行闪式柱色谱层析或通过反向制备HPLC纯化。
实施例1 1H NMR(CDCl3)δ2.05-2.11(m，2H)，2.29(s，3H)，2.50(t，J＝7.1Hz，2H)，4.58(t，J＝7.6Hz，2H)，5.36(s，1H)，5.48(s，3H)，7.06(dd，J＝5.2，7.8Hz，1H)，7.35-7.45(m，3H)，7.84(d，J＝7.4Hz，1H)，7.94(bd，J＝6.4Hz，1H)，8.08(dd，J＝1.2，5.2Hz，1H)；IR(KBr，cm-1)3423，2952，2243，1698，1656，1618，1452，1403，1336，1247，1152，790，766，743；MS m/e373(MH+)；C21H20N6O元素分析的计算值C，67.73；H，5.41；N，22.57实测值C，67.35；H，5.35；N，22.41。
实施例2 1H NMR(CDCl3)δ1.13-1.21(m，4H)，2.06-2.12(m，2H)，2.51(t，J＝7.2Hz，2H)，3.01-3.05(m，1H)，4.57(t，J＝7.5Hz，2H)，5.42(s，2H)，7.01-7.05(m，1H)，7.34-7.47(m，3H)，7.81-7.86(m，2H)，8.10(d，J＝4.8Hz，1H)；IR(KBr，cm-1)3424，2244，1702，1333，1474，1461，1280，1164，789；MS m/e373(MH+).
实施例3 1H NMR(CD3OD)δ1.68(s，9H)，2.18-2.21(m，2H)，2.60(t，J＝7.2Hz，2H)，4.50(t，J＝7.6Hz，2H)，5.48(s，2H)，7.23-7.25(m，1H)，7.30(t，J＝7.2Hz，1H)，7.35(d，J＝5.4Hz，1H)，7.54(d，J＝8.0Hz，1H)，7.56(d，J＝8.0Hz，1H)，8.31(d，J＝5.4Hz，1H)，8.88(s，1H)；MS m/e433(MH+).
实施例4 按照制备中间体化合物43所描述的方法，通过用1N NaOH水溶液处理除去实施例4中的叔丁氧羰基。1H NMR(CD3OD)δ2.05-2.11(m，2H)，2.63(t，J＝7.4Hz，2H)，4.41(t，J＝7.5Hz，2H)，5.39(s，2H)，7.16-7.19(m，1H)，7.24-7.27(m，2H)，7.55(d，J＝8.0Hz，1H)，7.61(d，J＝8.0Hz，1H)，8.17(d，J＝5.2Hz，1H)，8.25(s，1H)，11.34(s，1H)；MS m/e333(MH+).
实施例5 1HNMR(DMSO-d6)δ2.14-2.17(m，2H)，2.65(t，J＝7.4Hz，2H)，4.41(t，J＝7.5Hz，2H)，5.52(s，2H)，7.18(t，J＝8.0Hz，1H)，7.28(t，J＝8.0Hz，1H)，7.51(d，J＝5.3Hz，1H)，7.55(d，J＝8.0Hz，1H)，7.64(d，J＝8.2Hz，1H)，8.47(d，J＝5.3Hz，1H)，8.65(s，1H)；IR(KBr，cm-1)3436，2987，2263，1760，1608，1384，1125，748；MS m/e358(MH+)；C19H15N7O·0.6EtOAc元素分析的计算值C，62.65；H，4.87；N，23.90实测值C，62.33；H，4.76；N，24.14。
实施例6 1H NMR(CD3OD)δ1.53(d，J＝6.8Hz，6H)，2.27-2.32(m，2H)，2.65(t，J＝7.2Hz，2H)，4.08-4.12(m，1H)，4.57(t，J＝7.5Hz，2H)，5.68(s，2H)，7.30(t，J＝7.3Hz，1H)，7.39(t，J＝7.2Hz，1H)，7.56(d，J＝8.0Hz，1H)，7.67(d，J＝8.2Hz，1H)，7.88(d，J＝6.3Hz，2H)，8.61(d，J＝6.3Hz，1H)，8.94(s，1H)；IR(KBr，cm-1)3420，2314，2251，2075，2008，1752，1623，1509，1369，1180，738；HRMS m/e439.1552(MH+).
实施例7 1H NMR(DMSO-d6)δ2.11-2.12(m，2H)，2.63(t，J＝7.4Hz，2H)，4.42(t，J＝7.4Hz，2H)，5.28(s，2H)，5.50(s，2H)，7.18(t，J＝8.0Hz，1H)，7.26(t，J＝8.0Hz，1H)，7.35(d，J＝5.3Hz，1H)，7.55-7.57(m，3H)，7.62(d，J＝8.1Hz，1H)，7.86(d，J＝8.2Hz)，8.24(d，J＝5.2Hz，1H)，8.40(s，1H)；IR(KBr，cm-1)3424，2953，2250，2229，1716，1609，1503，825，744；MS m/e448(MH+)；C26H21N7O·0.25H2O元素分析的计算值C，69.09；H，4.79；N，21.69实测值C，69.00；H，4.81；N，21.77。
实施例8 1H NMR(DMSO-d6)δ2.10-2.13(m，2H)，2.64(t，J＝7.4Hz，2H)，3.20(s，3H)，4.43(t，J＝7.4Hz，2H)，5.30(s，2H)，5.51(s，2H)，7.19(t，J＝8.0Hz，1H)，7.27(t，J＝7.2Hz，1H)，7.35(d，J＝5.2Hz，1H)，7.55(d，J＝8.0Hz，1H)，7.62-7.65(m，3H)，7.93(d，J＝8.3Hz，2H)，8.24(d，J＝5.2Hz，1H)，8.43(s，1H)；IR(KBr，cm-1)3424，2246，1707，1614，1501，1407，1306，1148；MS m/e501(MH+)；C26H24N6O3S元素分析的计算值C，62.38；H，4.83；N，16.78实测值C，62.31；H，4.73；N，16.75。
实施例9 1H NMR(DMSO-d6)δ2.11-2.14(m，2H)，2.65(t，J＝7.4Hz，2H)，3.21(s，3H)，4.44(t，J＝7.4Hz，2H)，5.30(s，2H)，5.51(s，2H)，7.16(m，1H)，7.36(d，J＝5.2Hz，1H)，7.40(q，J＝2.4，9.7Hz，1H)，7.63-7.68(m，3H)，7.94(d，J＝8.4Hz，2H)，8.25(d，J＝5.2Hz，1H)，8.44(s，1H)；IR(KBr，cm-1)3423，2926，2248，1707，1613，1602，1148；MS m/e519(MH+)；C26H23FN6O3S元素分析的计算值C，60.22；H，4.47；N，16.20实测值C，60.06；H，4.69；N，16.21。
实施例10 1H NMR(DMSO-d6)δ2.09-2.13(m，2H)，2.64(t，J＝7.4Hz，2H)，3.84(s，3H)，4.43(t，J＝7.4Hz，2H)，5.26(s，2H)，5.50(s，2H)，7.13-7.17(m，1H)，7.34-7.40(m，2H)，7.51(d，J＝8.3Hz，2H)，7.64-7.67(m，1H)，7.96-7.97(m，2H)，8.23(d，J＝5.2Hz，1H)，8.39(s，1H)；IR(KBr，cm-1)3432，2954，2245，1719，1698，1499，1284，1139；MS m/e499(MH+)；C21H23FN6O3元素分析的计算值C，65.05；H，4.65；N，16.85实测值C，65.25；H，4.65；N，16.87。
实施例11 1HNMR(DMSO-d6)δ2.17-2.23(m，2H)，3.02(s，3H)，3.20(s，3H)，3.26(t，J＝8.0Hz，2H)，4.51(t，J＝7.7Hz，2H)，5.29(s，2H)，5.50(s，2H)，7.16(dt，J＝2.4，9.2Hz，1H)，7.36(d，J＝4.9Hz，1H)，7.40(dd，J＝2.4，9.5Hz，1H)，7.63(d，J＝8.2Hz，2H)，7.68(dd，J＝4.9，8.9Hz，1H)，7.93(d，J＝8.3Hz，2H)，8.25(d，J＝5.2Hz，1H)，8.43(s，1H)；IR(KBr，cm-1)3442，2925，2360，1712，1614，1500，1490，1296，1147，761，530；MS m/e572(MH+)；C26H26FN5O5S2元素分析的计算值C，54.62；H，4.58；N，12.25
实测值C，54.48；H，4.69；N，12.14。
实施例12 1H NMR(CDCl3)δ0.98(s，3H)，0.95(s，3H)，1.44-1.52(m，2H)，1.60-1.73(m，1H)，2.25(s，3H)，4.28-4.33(m，2H)，5.20(s，1H)，5.41(s，3H)，7.02(d，J＝5.1hz，1H)，7.27-7.31(m，3H)，7.77-7.80(m，1H)，8.31(d，J＝5.1Hz，1H)，8.73(s，1H)；MS m/e376(MH+)；IR(KBr，cm-1)2957，1712，1603，1494，1398，1330，1167，1138，816，740；C22H25N5O元素分析的计算值C，70.38；H，6.71；N，18.65实测值C，70. 4；H，6.67；N，18.71。
实施例13 在室温下，向4-氯-1-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5c]吡啶-2-酮(Salor of Aldrich Chemical，100mg，0.55mmol)的DMF(10ml)溶液中加入氢化钠(26mg，60％的矿物油分散体)。搅拌30分钟后，加入中性化合物4(155mg，0.654mmol)。将所得到的混合物搅拌过夜并蒸发。残渣用水稀释并用Et2O提取。合并的提取液用MgSO4干燥并蒸发。残渣通过闪式色谱层析纯化(梯度，EtOAc，然后EtOAc/MeOH，20∶1-10∶1)得到实施例13(78mg，38％收率)。1H MR(CDCl3)δ1.07(d，J＝6.3Hz，6H)，1.72-1.86(m，3H)，3.52(s，3H)，4.27(t，J＝7.7Hz，2H)，5.64(s，2H)，6.98(d，J＝5.3Hz，1H)，7.18-7.30(m，2H)，7.35(d，J＝7.5Hz，1H)，7.66(d，J＝7.4Hz，1H)，8.13(d，J＝5.3Hz，1H)；IR(KBr，cm-1)3449，2954，1735，1613，1586，1503，1441，1133，775；MS m/e384(MH+)；C20H22ClN5O·1.10H2O元素分析的计算值C，59.50；H，6.04；N，17.35实测值C，59.46；H，5.47；N，16.68。
实施例14 1H NMR(CDCl3)δ1.07(d，J＝6.1Hz，6H)，1.78-1.84(m，3H)，4.42(bt，J＝8.0Hz，2H)，5.21(s，2H)，5.77(s，2H)，7.14(d，J＝6.2Hz，1H)，7.33-7.49(m，8H)，7.94(d，J＝8.0Hz，1H)，8.34(d，J＝6.3Hz，1H)，9.00(s，1H)；MS m/e376(MH+).
实施例15 1H NMR(CD3OD)δ0.97(d，J＝6.3Hz，6H)，1.44-1.49(m，2H)，1.62-1.73(m，1H)，2.25(s，3H)，4.27-4.33(m，2H)，5.21(s，1H)，5.38(s，2H)，5.42(s，1H)，7.02-7.08(m， 2H)，7.23(dd，J＝4.5，9.0Hz，1H)，7.45(dd，J＝2.4，9.3Hz，1H)，8.33(d，J＝5.1Hz，1H)，8.17(s，1H)；IR(KBr，cm-1)2960，1713，1605，1495，1455，1399，1333，1163，1140，848，813；MS m/e394(MH+)；C22H24FN5O元素分析的计算值C，67.16；H，6.15；N，17.80实测值C，67.25；H，5.96；N，17.88。
实施例16 1HNMR(CDCl3)δ0.97(d，J＝6.9Hz，6H)，1.43-1.50(m，2H)，1.55(d，J＝7.2Hz，6H)，1.55-1.75(m，1H)，4.26-4.31(m，2H)，4.70-4.80(m，1H)，5.37(s，2H)，7.01-7.08(m，2H)，7.22(dd，J＝4.8，8.9Hz，1H)，7.44(dd，J＝2.7，9.3Hz，1H)，8.29(d，J＝5.4Hz，1H)，8.68(s，1H)；IR(KBr，cm-1)2956，1706，1493，1456，1389，1332，1133，1113，847；MS m/e396(MH+)；C22H26FN5O·0.33H2O元素分析的计算值C，65.82；H，6.69；N，17.44实测值C，65.83；H，6.30；N，17.43。
实施例17 将实施例15(4.0g，10.17mmol)在MeOH(10ml)和6N HCl(20ml)混合物中的溶液搅拌回流过夜。将该溶液冷却至室温，用浓NaOH溶液中和并蒸发。残渣溶解在CH2Cl2中并用MgSO4干燥并蒸发。残渣用热的EtOAc研制并过滤得到实施例17(3.22g，90％收率)，为白色固体。1H NMR(CDCl3)δ0.99(d，J＝6.6Hz，6H)，1.50-1.55(m，2H)，1.71-1.77(m，1H)，4.25-4.31(m，2H)，5.36(s，2H)，6.97(d，J＝5.1Hz，1H)，7.06(dt，J＝2.4，9.3Hz，1H)，7.23(dd，J＝4.5，8.7Hz，1H)，7.43(dd，J＝2.4，9.3Hz，1H)，8.29(d，J＝5.1Hz，1H)，8.62(s，1H)，9.89(bs，1H)；IR(KBr，cm-1)2958，1720，1622，1491，1455，1139，1014，958，894，813；MS m/e375(MH+)；C19H20FN5O元素分析的计算值C，64.58；H，5.70；N，19.82实测值C，64.26；H，5.58；N，19.85。
实施例18 1H NMR(CDCl3)δ0.99(d，J＝6.7Hz，6H)，1.54-1.59(m，2H)，1.69-1.73(m，1H)，4.29(t，J＝9.2H，2H)，5.20(s，2H)，5.43(s，2H)，6.86(d，J＝5.4Hz，1H)，7.05(dt，J＝2.4，9.1Hz，1H)，7.24(dd，J＝4.5，8.9Hz，1H)，7.41(dd，J＝2.4，9.3Hz，1H)，7.49(d，J＝8.7Hz，2H)，8.21(d，J＝8.7Hz，2H)，8.29(d，J＝5.2Hz，1H)，8.76(s，1H)；IR(KBr，cm-1)3424，2959，1716，1611，1524，1492，1346，1176，1137，800；MS m/e489(MH+).C26H25FN3O3元素分析的计算值C，63.92；H，5.16；N，17.20实测值C，63.95；H，5.13；N，17.22。
实施例19 在55psi氢气下，将实施例18(1.52g，3.11mmol)和10％披钯碳(150mg)在MeOH(50ml)和浓盐酸(1ml)中的混合物搅拌1.5小时。将该反应混合物通过Celite垫过滤，用MeOH充分冲洗。蒸发滤液并真空干燥得到实施例19的HCl盐(1.82g，定量的收率)。1H NMR(CD3OD)δ1.09(d，J＝6.0Hz，6H)，1.84-1.90(m，3H)，4.64(t，J＝7.6Hz，2H)，5.40(s，2H)，5.94(s，2H)，7.43-7.47(m，3H)，7.52(dd，J＝2.3，8.1Hz，1H)，7.70(d，J＝8.3Hz，2H)，7.87(d，J＝6.5Hz，1H)，7.93(dd，J＝4.2，9.1Hz，1H)，8.59(d，J＝6.4Hz，1H)，9.01(s，1H)；IR(KBr，cm-1)3411，2869，1748，1655，1621，1517，1496，1130，810；MS m/e459(MH+)；C26H27FN6O3·3HCl·2.5H2O元素分析的计算值C，50.95；H，5.76；N，13.71实测值C，50.72；H，5.47；N，13.66。
实施例20 向冷却至0℃下的实施例19(350mg，0.66mmol)和三乙胺(200mg，1.98mmol)的CH2Cl2混合物中加入甲磺酰氯(75mg，0.66mmol)。让该反应混合物升温至室温，然后搅拌16小时。反应混合物用CH2Cl2(100ml)稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)和盐水(10ml)洗涤。水层用CH2Cl2回提。合并的有机提取液用无水MgSO4干燥并蒸发。用Et2O研制所得到的淡黄色固体得到标题化合物(定量收率)。1H NMR(CD3OD)δ1.06(d，J＝6.3Hz，6H)，1.75-1.81(m，3H)，2.93(s，3H)，4.46(t，J＝8.2Hz，2H)，5.28(s，2H)，5.64(s，2H)，7.18(t，J＝2.5，9.2Hz，1H)，7.23-7.29(m，3H)，7.46(d，J＝8.6Hz，2H)，7.60(dd，J＝4.4，8.9Hz，1H)，7.77(d，J＝6.5Hz，1H)，8.48(d，J＝6.7Hz，1H)，8.78(s，1H)；IR(KBr，cm-1)3441，2959，1736，1617，1515，1332，1150，1040，821；MS m/e537(MH+)；C27H29FN6O3S·4.5H2O元素分析的计算值C，52.50；H，6.20；N，13.61
实测值C，52.20；H，5.79；N，12.79。
实施例21 向冷却至0℃下的实施例19(400mg，0.75mmol)和三乙胺(229mg，2.26mmol)的CH2Cl2混合物中加入乙酰氯(74mg，0.94mmol)，然后加入催化量的二甲基氨基吡啶(10mg)。让反应物温热至室温，溶液中出现淡黄色沉淀。1小时后，反应混合物用CH2Cl2稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。水层用CH2Cl2回提。合并的有机提取液用无水MgSO4干燥并蒸发。用Et2O研制所得到的固体得到实施例21(321mg，85％收率)。1H NMR(CD3OD)δ0.96(d，J＝0.96Hz，6H)，1.54-1.59(m，2H)，1.67-1.70(m，1H)，2.10(s，3H)，4.36(t，J＝8.2Hz，2H)，5.13(s，2H)，5.51(s，2H)，7.11(dt，J＝2.5，9.2Hz，1H)，7.21(d，J＝5.4Hz，1H)，7.30(dd，J＝2.4，9.3Hz，1H)，7.37(d，J＝8.6Hz，2H)，7.49(dd，J＝4.5，9.0Hz，1H)，7.54(d，J＝8.6Hz，2H)，8.19(d，J＝5.4Hz，1H)，8.35(s，1H)；IR(KBr，cm-1)3424，2960，1724，1691，1610，1517，1507，1455，1402，1319，1136，810；MS m/e501(MH+)；C28H29FN6O2·0.5H2O元素分析的计算值C，66.00；H，5.93；N，16.49实测值C，65.79；H，6.12；N，16.29。
实施例22
向实施例20(50mg，0.10mmol)的DMF(5ml)溶液中加入间-氯过苯甲酸(34mg，0.20mmol)。将该混合物在室温下搅拌16小时。减压蒸发除去溶剂。所得到的残渣用水研制并过滤。滤液水溶液用EtOAc提取，合并的有机提取液用MgSO4干燥并蒸发。与经过研制得到的固体合并的残渣进行闪式色谱层析(梯度，CH2Cl2/5％氢氧化铵/MeOH，40∶1-20∶1)得到实施例22，为白色固体(21mg，41％收率)。1H NMR(DMSO-d6)δ0.95(d，J＝6.5Hz，6H)，1.57-1.60(m，2H)，1.66-1.74(m，1H)，2.02(s，3H)，4.32(t，J＝7.7Hz，2H)，5.05(s，2H)，5.41(s，2H)，7.13(t，J＝8.7Hz，1H)，7.24(d，J＝6.7Hz，1H)，7.29(d，J＝8.2Hz，1H)，7.41(d，J＝8.6Hz，1H)，7.54(d，J＝8.2Hz，1H)，7.55-7.59(m，1H)，7.96(d，J＝6.3Hz，1H)，8.37(s，1H)；IR(KBr，cm-1)3428，2956，1720，1678，1600，1551，1514，1465，1407，1320，1162，1146，802；MS m/e517(MH+)；C28H29FN6O3·0.5H2O元素分析的计算值C，63.99；H，5.75；N，15.99实测值C，64.08；H，5.57；N，15.82。
实施例23 1H NMR(CD3OD)δ0.98(d，J＝6.6Hz，6H)，1.59-1.64(m，2H)，1.69-1.73(m，1H)，3.09(s，3H)，4.39(t，J＝8.1Hz，2H)，5.31(s，2H)，5.52(s，2H)，7.12(dt，J＝2.5，9.2Hz，1H)，7.23(d，J＝5.4Hz，1H)，7.29(dd，J＝2.4，9.2Hz，1H)，7.51(dd，J＝4.5，8.9hz，1H)，7.66(d，J＝8.4Hz，2H)，7.94(d，J＝8.4Hz，2H)，8.22(d，J＝1.7Hz，1H)，8.39(s，1H)；IR(KBr，cm-1)3423，2959，1715，1613，1602，1497，1454，1407，1307，1148，1090，808，520；MS m/e522(MH+).
实施例24 1HNMR(CD3OD)δ1.85-1.90(m，2H)，1.90(s，3H)，2.27(t，J＝7.5Hz，2H)，4.29-4.34(t，J＝7.5Hz，2H)，5.03(s，1H)，5.65(s，1H)，6.86(d，J＝5.5Hz，1H)，7.12-7.22(m，3H)，7.60-7.63(m，1H)，8.16(d，J＝5.5Hz，1H)，8.65(s，1H)；IR(KBr，cm-1)3396，2244，1710，1660，1604，1493，1458，1399，1332，1166，1140，824，742；MS m/e373(MH+)；C22H25FN5O·0.25H2O元素分析的计算值C，66.92；H，5.48；N，22.30实测值C，66.58；H，5.56；N，22.34。
实施例25 1H NMR(CDCl3)δ1.56(d，J＝6.9Hz，6H)，1.98-2.08(m，2H)，2.45(t，J＝7.2Hz，2H)，4.49(t，J＝7.2Hz，2H)，4.70-4.74(m，1H)，5.40(s，2H)，7.06(d，J＝5.2Hz，1H)，7.33-7.39(m，3H)，7.78-7.81(m，1H)，8.31(d，J＝5.2Hz，1H)，8.81(s，1H)；IR(KBr，cm-1)3412，2981，2246，1700，1608，1496，1459，1391，1117，748；MS m/e375(MH+).
实施例26 1H NMR(CDC13)δ1.03-1.06(m，2H)，1.97-1.24(m，2H)，2.13-2.18(m，2H)，2.47(t，J＝4.2Hz，2H)，2.96-3.00(m，1H)，4.51(t，J＝4.4Hz，2H)，4.16(s，2H)，7.27-7.35(m，4H)，7.38(dd，J＝0.8，4.2Hz，1H)，7.77(dd，J＝0.9，4.4Hz，1H)，8.37(d，J＝3.4Hz，1H)，8.56(s，1H)；IR(KBr，cm-1)3405，2245，1702，1608，1500，1408，1172，1024，820，743；MS m/e373(MH+)；C21H20N8O·0.875H2O元素分析的计算值C，64.98；H，5.64；N，21.65实测值C，65.06；H，5.36；N，21.51。
实施例27 1HNMR(CD3OD)δ0.53-0.54(m，2H)，0.64-0.66(m，2H)，1.31-1.37(m，1H)，2.30-2.34(m，2H)，2.68(t，J＝7.2Hz，2H)，4.02(d，J＝7.2Hz，2H)，4.63(t，J＝7.4Hz，2H)，5.72(s，2H)，7.39(t，J＝7.0Hz，1H)，7.43(t，J＝7.1Hz，1H)，7.63(d，J＝7.9Hz，1H)，7.73(d，J＝8.1Hz，2H)，7.92(d，J＝6.5Hz，1H)，8.55(d，J＝6.5Hz，1H)，8.81(s，1H)；IR(KBr，cm-1)3448，2250，1748，1676，1522，1201，1131，720；MS m/e387(MH+).
实施例28 1H NMR(CDCl3)δ1.81(s，9H)，2.05-2.06(m，2H)，2.46(t，J＝7.2Hz，2H)，4.48(t，J＝7.6Hz，2H)，5.38(s，2H)，7.31-7.36(m，4H)，7.78(m，1H)，8.24(d，J＝5.8Hz，1H)，8.84(s，1H)；IR(KBr，cm-1)3406，2937，2246，1706，1493，1458，1387，1157，1138，746；MS m/e389(MH+).
实施例29 1H NMR(DMSO-d6)δ2.09-2.12(m，2H)，2.63(t，J＝7.4Hz，2H)，4.43(t，J＝7.5Hz，2H)，5.28(s，2H)，5.52(s，2H)，7.21(t，J＝7.2Hz，1H)，7.26(t，J＝7.2Hz，1H)，7.57(d，J＝8.0Hz，1H)，7.60-7.63(m，4H)，7.92(d，J＝8.4Hz，2H)，8.23(d，J＝5.3Hz，1H)，8.50(s，1H)；IR(KBr，cm-1)3426，2246，1716，1407，1150，760；MS m/e501(MH+)；C27H28FN5O3S元素分析的计算值C，62.17；H，5.17；N，13.43实测值C，62.03；H，5.45；N，13.34。
实施例30 1H NMR(CDC13)δ1.54(d，J＝7.0Hz，6H)，1.99-2.05(m，2H)，2.45(t，J＝7.2Hz，2H)，4.47(t，J＝7.6Hz，2H)，4.70(m，1H)，5.36(s，2H)，7.06-7.10(m，2H)，7.27-7.30(m，1H)，7.45(q，J＝2.4，9.1Hz，1H)，8.31(d，J＝4.0Hz，1H)，8.78(s，1H)；IR(KBr，cm-1)3432，2953，2360，2245，1718，1698，1284，1139；MS m/e393(MH+)；C21H21FN6O元素分析的计算值C，64.27；H，5.39；N，21.41实测值C，64.23；H，5.44；N，21.24。
实施例31 1HNMR(CDCl3)δ1.53(d，J＝7.0Hz，6H)，1.96-2.03(m，2H)，2.45(t，J＝7.2Hz，2H)，4.41(t，J＝7.6Hz，2H)，4.70(m，1H)，5.34(s，2H)，6.99-7.06(m，3H)，7.67-7.70(m，1H)，8.29(d，J＝4.0Hz，1H)，8.76(s，1H)；IR(KBr，cm-1)3423，2941，2247，1710，1492，1390，808；MS m/e393(MH+).
实施例32 1HNMR(CDCl3)δ1.03-1.06(m，21.17-1.22(m，2H)，2.25-2.31(m，2H)，2.93(s，3H)2.98-3.01(m，1H)，3.10(t，J＝7.4Hz，2H)，4.54(t，J＝7.5Hz，2H)，5.42(s，2H)，7.25-7.39(m，4H)，7.76(d，J＝7.1Hz，1H)，8.36(d，J＝5.3Hz，1H)，8.79(s，1H)；IR(KBr，cm-1)3423，2927，1718，1608，1499，1459，1409，1311，1289，1128，748；MS m/e426(MH+)；C21H23N5O3S元素分析的计算值C，59.27；H，5.44；N，16.45实测值C，59.03；H，5.52；N，16.31。
实施例33 1H NMR(DMSO-d6)δ2.13-2.20(m，2H)，3.01(s，3H)，3.26(t，J＝7.8Hz，2H)，4.50(t，J＝7.5Hz，2H)，4.91(q，J＝9.3Hz，2H)，5.53(s，2H)，7.20(t，J＝7.3Hz，1H)，7.28(t，J＝7.7Hz，1H)，7.45(d，J＝5.3Hz，1H)，7.64(d，J＝8.1Hz，1H)8.32(d，J＝5.3Hz，1H)，8.52(s，1H)；IR(KBr，cm-1)3441，1725，1498，1460，1408，1294，1265，1167，1125，746；MS m/e468(MH+)；C20H20F3N5O3S·0.375H2O元素分析的计算值C，50.66；H，4.41；N，14.76实测值C，50.83；H，4.34；N，14.41。
实施例34 1H NMR(CD3OD)δ1.47(d，J＝6.9Hz，6H)，2.14-2.17(m，2H)，3.00(s，3H)，3.24(t，J＝7.8Hz，2H)，4.50(d，J＝7.5Hz，2H)，4.63-4.66(m，1H)，5.44(s，2H)，7.16(dt，J＝2.5，9.2Hz，1H)，7.41-7.45(m，2H)，7.67(dd，J＝4.8，8.9Hz，1H)，8.23(d，J＝5.4Hz，1H)，8.47(s，1H)；IR(KBr，cm-1)3423，2984，2937，1702，1608，1495，1457，1391，1293，1135，1116，963，809；MS m/e446(MH+)；C21H24FN5O3S元素分析的计算值C，56.61；H，5.43；N，15.71实测值C，56.46；H，5.55；N，15.62。
实施例35 1H NMR(CD3OD)δ0.91-0.93(m，2H)，1.06-1.07(m，2H)，2.99-3.01(m，1H)，3.00(s，3H)，3.23(t，J＝7.7Hz，2H)，4.49(t，J＝7.5Hz，2H)，5.41(s，J＝2H)，7.15(dt，J＝，1H)，7.29(dd，J＝2.0，5.3Hz，1H)，7.43(dd，J＝2.5，9.8Hz，1H)，7.67(dd，J＝4.7，8.9Hz，1H)，8.26(d，J＝5.3Hz，1H)，8.44(s，1H)；IR(KBr，cm-1)3423，3014，1708，1609，1498，1455，1415，1315，1294，1171，1131，957，819；MS m/e444(MH+)；C21H22FN5O3S元素分析的计算值C，56.87；H，5.00；N，15.79
实测值C，56.76；H，5.15；N，15.69。
通过将1当量草酸加到35的MeOH溶液中并蒸发溶剂，将实施例35转化为草酸盐。1H NMR(CD3OD)δ2.26(s，3H)，2.26-2.36(m，2H)，2.64(t，J＝7.5Hz，2H)，4.62(t，J＝7.5Hz，2H)，5.29(s，1H)，5.45(s，1H)，5.58(s，2H)，7.16(dd，J＝5.4，8.1Hz，1H)，7.34-7.44(m，2H)，7.54-7.71(m，2H)，7.70(d，J＝8.1Hz，1H)，8.01(dd，J＝0.9，5.4Hz，1H)；IR(KBr，cm-1)3405，2954，2244，1702，1611，1476，1456，1400，1276，1188，1158，795，749；MS m/e373(MH+)；C21H20N6O·C2H2O4·0.25H2O元素分析的计算值C，59.16；H，4.86；N，18.00实测值C，58.90；H，4.83；N，18.24。
实施例36 1H NMR(CDCl3)δ2.19-2.45(m，2H)，2.45(s，3H)，2.48(t，J＝7.1Hz，2H)，4.61(t，J＝7.4Hz，2H)，5.19(s，1H)，5.34(s，1H)，5.48(s，2H)，7.03(dd，J＝5.2，7.9Hz，1H)，7.26-7.33(m，3H)，7.80(d，J＝8.0Hz，1H)，8.10(dd，J＝1.4，5.2Hz，1H).
实施例37 1H NMR(CDCl3)δ2.28-2.34(s over m，5H)，2.94(s，3H)，3.16(t，J＝7.2Hz，2H)，4.59(t，J＝7.9Hz，2H)，5.37(s，1H)，5.47(s，1H)，5.54(s，2H)，7.08(dd，J＝5.3，7.8Hz，1H)，7.39-7.43(m，2H)，7.51(d，J＝7.7Hz，1H)，7.85(d，J＝7.3Hz，1H)，8.05(bs，1H)，8.09(dd，J＝1.0，5.2Hz，1H)；IR(KBr，cm-1)3423，1708，1618，1453，1402，1295，1131，750；MS m/e426(MH+)；C21H23N5O3S元素分析的计算值C，59.28；H，5.44；N，16.45实测值C，59.11；H，5.36；N，16.35。
实施例38 1H MR(CDCl3)δ1.06-1.11(m，4H)，2.49-2.54(m，2H)，2.94-2.99(m，1H)，3.24(t，J＝6.7Hz，2H)，4.75(t，J＝7.1Hz，2H)，5.70(s，2H)，7.05(dd，J＝5.3，7.7Hz，1H)，7.37-7.44(m，3H)，7.54(d，J＝8.0Hz，1H)，7.91(d，J＝8.0Hz，1H)，7.98(d，J＝4.8Hz，1H)；IR(KBr，cm-1)3435，1716，1617，1486，1460，1425，1295，1131，747；MS m/e426(MH+).
实施例39 1H NMR(DMSO-d6)δ1.02-1.07(m，4H)，2.08-2.14(m，2H)，2.64(t，J＝7.4Hz，2H)，3.02-3.03(m，1H)，4.42(t，J＝7.4Hz，2H)，5.44(s，1H)，7.19(t，J＝7.5Hz，1H)，7.28(t，J＝7.2Hz，1H)，7.56(d，J＝8.0Hz，1H)，7.63(d，J＝8.0Hz，1H)，8.46(s，1H)，8.66(s，1H)；IR(KBr，cm-1)3452，2244，1731，1718，1612，1488，1422，1407，1317，746；MS m/e374(MH+)；C20H19N7O元素分析的计算值C，64.33；H，5.12；N，26.25实测值C，64.00；H，5.20；N，26.12。
实施例40 1H NMR(CDCl3)δ2.07-2.13(m，2H)，2.48(t，J＝6.9Hz，2H)，4.52(d，J＝7.6Hz，2H)，4.59-4.64(m，2H)，5.47(s，2H)，7.33-7.44(m，3H)，7.80(d，J＝7.5Hz，1H)，8.76(s，1H)，8.88(s，1H)；MS m/e416(MH+)；C19H16F3N7O元素分析的计算值C，54.94；H，3.88；N，23.60实测值C，54.87；H，3.78；N，23.66。
实施例41 1H NMR(CDCl3)δ2.12-2.15(m，2H)，2.43(t，J＝7.0Hz，2H)，3.02(s，3H)，4.51(t，J＝7.4Hz，2H)，5.22(s，2H)，5.45(s，2H)，7.32-7.42(m，3H)，7.69(d，J＝8.4Hz，2H)，7.77-7.79(m，1H)，7.91-7.93(m，2H)，8.73(s，1H)，8.83(s，1H)；MS m/e502 (MH+).
实施例42 1H NMR(CDCl3)δ2.12-2.15(m，2H)，2.44(t，J＝7.0Hz，2H)，3.02(s，3H)，4.49(t，J＝7.4Hz，2H)，5.23(s，2H)，5.41(s，2H)，7.10-7.14(m，1H)，7.32-7.34(m，1H)，7.43(dd，J＝2.4，9.0Hz，1H)，7.69(d，J＝8.3Hz，2H)，7.92(d，J＝8.3Hz，2H)，8.74(s，1H)，8.80(s，1H)；IR(KBr，cm-1)3441，2928，2244，1718，1609，1492，1406，1300，1150；MS m/e520(MH+)；C25H22FN3O3S元素分析的计算值C，57.79；H，4.26；N，18.87实测值C，57.49；H，4.11；N，18.55。
实施例43 1H NMR(CDCl3)δ1.17-1.18(m，2H)，2.31-2.37(m，2H)，2.97(s，3H)，3.01-3.06(m，1H)，3.15(t，J＝7.2Hz，2H)，4.58(t，J＝7.5Hz，2H)，5.41(s，1H)，7.30-7.36(m，2H)，7.42(d，J＝7.4Hz，1H)，7.76-7.78(dd，J＝1.2，7.2Hz，1H)，8.73(s，1H)，8.74(s，1H)；IR(KBr，cm-1)3424，1721，1615，1493，1407，1313，1126，750；MS m/e427)(MH+)；C20H22N6OS·H2O元素分析的计算值C，54.04；H，5.44；N，18.91实测值C，53.95；H，5.54；N，18.75。
实施例44 1H NMR(CDCl3)δ1.84(s，9H)，2.30-2.35(m，2H)，3.13(t，J＝7.2Hz，2H)，4.58(t，J＝7.6Hz，2H)，5.38(s，1H)，7.30-7.35(m，2H)，7.42(d，J＝7.4Hz，1H)，7.76-7.78(dd，J＝1.2，7.2Hz，1H)，8.66(s，1H)，8.73(s，1H)；IR(KBr，cm-1)3431，2927，1718，1616，1469，1444，1469，1444，1296，1134，747；MS m/e443(MH+)；C21H26N6O3S·H2O元素分析的计算值C，55.86；H，6.03；N，18.61实测值C，55.87；H，5.88；N，18.44。
实施例45 1H NMR(CDC13)δ2.25-2.29(m，2H)，2.97(s，3H)，3.14(t，J＝7.0Hz，2H)，4.56-4.64(m，4H)，5.49(s，2H)，7.32-7.39(m，2H)，7.44(d，J＝7.4Hz，1H)，7.78-7.80(d， J＝1.4，7.2Hz，1H)，8.76(s，1H)，8.85(s，1H)；MS m/e469(MH+).
实施例46 1H NMR(CDCl3)δ0.71-0.74(m，2H)，1.03-1.07(m，2H)，2.63-2.66(m，1H)，3.66(s，3H)，5.39(s，2H)，5.47(s，2H)，6.50(m，4H)，6.99(d，J＝5.3Hz，1H)，7.20(d，J＝8.0Hz，1H)，7.26(m，1H，7.31(m，1H)，7.85(d，J＝8.0Hz，1H)，8.27(d，J＝5.0Hz，1H)，8.53(s，1H)；MS m/e426(MH+).
实施例47 在搅拌下，将实施例46(11.75g，27.6mmol)的CH3CN(150ml)的悬浮液用硝酸高铈铵(CAN，60.60g，110mmol)处理并用水(25ml)稀释得到均匀的溶液，将该溶液在室温下搅拌24小时。将混合物真空浓缩至50ml，然后用H2O(100ml)稀释并再浓缩至100ml，溶液中沉淀出黄色固体。通过过滤从冷却的悬浮液中分离黄色固体并确认是4-甲氧基苯甲醛副产物。然后将滤液用H2O稀释至400ml并加入MeOH(600ml)。向所得到的溶液中加入饱和的酒石酸钠钾水溶液至溶液的pH达到6并沉淀出极细的粉末。将反应混合物离心，从固体中滗出液体并真空浓缩。残渣溶解在水(250ml)中，所得到的溶液用CH2Cl2(8×100ml)提取。合并有机提取液并真空浓缩得到棕色玻璃状固体，将其再溶解在最小量CH2Cl2中。几分钟后，从溶液中沉淀出米色粉末。将Et2O加到该混合物中并通过过滤分离该固体，用Et2O冲洗并真空干燥得到6.62g(79％收率)实施例47，为米色粉末。1H NMR(DMSO-d6)δ0.92-0.97(m，2H)，1.06-1.10(m，2H)，2.97-3.01(m，1H)，5.30(s，2H)，7.14-7.17(m，2H)，7.30(d，J＝5.4Hz，1H)，7.50(bs，2H)，8.25-8.28(m，2H)，12.54(bs，1H)；MS m/e306(MH+).
实施例48 1H MR(CDCl3)δ0.97-1.00(m，2H)，1.12-1.16(m，2H)，2.09-2.15(m，2H)，2.99-3.03(m，1H)，3.82(t，J＝6.8Hz，2H)，4.42(t，J＝7.9Hz，2H)，5.36(s，2H)，7.21-7.28(m，3H)，7.32(d，J＝7.7Hz，1H)，7.69-7.74(m，3H)，7.81-7.85(m，2H)，8.35(d，J＝5.0Hz，1H)，8.79(s，1H)；MS m/e493(MH+).
实施例49 将实施例48(2.58g，5.24mmo1)用肼水合物(2.62g，52.4mmol)的MeOH(100ml)液处理并将该混合物加热回流5小时。所得到的混合物通过50ml AG50W-X2强阳离子交换树脂(Bio-Rad Laboratories)床。用甲醇(300ml)冲洗该床，弃去黄色的洗脱物，用2M氨水/MeOH(500ml)洗脱树脂上的产物。真空浓缩氨水洗脱物得到1.85g(97％收率)实施例49，为灰白色粉末。1H NMR(DMSO-d6)δ0.92(s，2H)，1.07(d，J＝5.8，2H)，1.74(t，J＝6.8Hz，2H)，2，57(t，J＝6.2Hz，2H)，2.99-3.01(m，1H)，4.39(t，J＝7.1Hz，2H)，5.43(s，2H)，7.17(t，J＝7.4Hz，1H)，7.24(t，J＝7.5Hz，1H)，7.29(d，J＝5.1Hz，1H)，7.58(t，J＝8.6Hz，2H)，8.25(d，J＝5.2Hz，1H)，8.39(s，1H)；MS m/e363(MH+).
实施例50 将实施例49(0.050g，0.14mmol)和聚苯乙烯二异丙基乙胺树脂(PS-DIEA树脂，Argonaut，0.075g，0.28mmol)在无水CH2Cl2(1ml)中的混合物用乙酸酐(0.141g，1.38mmol)处理并在室温下搅拌18小时。通过加入氯仿(1ml)将从溶液中沉淀的固体再溶解，并将反应混合物过滤以便除去树脂。真空浓缩滤液，残渣通过制备HPLC纯化(梯度，含0.1％TFA的10％Me0H/H2O-含0.1％TFA的90％MeOH/H2O)得到0.074g(＞100％收率)实施例50的三氟乙酸盐，为玻璃状无色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ0.99-1.02(m，2H)，1.13-1.17(m，2H)，1.84(s，3H)，1.95(t，J＝7.3Hz，2H)，3.14-3.17(m，3H)，4.41(t，J＝7.5Hz，2H)，5.57(s，2H)，7.25(t，J＝7.4Hz，1H)，7.33(t，J＝7.4Hz，1H)，7.58(d，J＝8.0Hz，1H)，7.68(d，J＝8.1Hz，1H)，7.83(d，J＝6.4Hz，1H)，7.99(t，J＝5.2Hz，1H)，8.62(d，J＝6.2Hz，1H)，8.83(s，1H)；MS m/e405(MH+).
实施例51 按照制备实施例50所描述的相同方法，用三氟乙酸酐制备实施例51。1H NMR(DMSO-d6)δ0.98-1.01(m，2H)，1.13-1.17(m，2H)，2.03-2.08(m，2H)，3.14-3.18(m，1H)，3.33-3.37(m，2H)，4.42(t，J＝7.5Hz，2H)，5.54(s，2H)，7.20-7.23(m，1H)，7.29-7.23(m，1H)，7.56(d，J＝8.0Hz，1H)，7.65(d，J＝8.1Hz，1H)，7.81(d，J＝6.3Hz，1H)，8.61(d，J＝6.3Hz，1H)，8.81(s，1H)，9.54-9.56(m，1H)；MS m/e459(MH+).
实施例52 按照制备实施例50所描述的相同方法，用甲磺酰氯制备实施例52。1H NMR(DMSO-d6)δ1.04-1.07(m，2H)，1.14-1.17(m，2H)，2.12(t，J＝7.4Hz，2H)，2.96(s，3H)，3.16-3.18(m，3H)，4.58(t，J＝7.6Hz，2H)，5.82(s，2H)，7.23-7.25(m，1H)，7.47(t，J＝7.6Hz，1H)，7.54(t，J＝7.7Hz，1H)，7.75(d，J＝8.1Hz，1H)，7.88(d，J＝6.5Hz，1H)，7.94(d，J＝8.3Hz，1H)，8.66(d，J＝6.5Hz，1H)，8.90(s，1H)；MS m/e441(MH+).
实施例53 按照制备实施例50所描述的相同方法，用环丙烷碳酰氯制备实施例53。1H NMR(DMSO-d6)δ0.63-0.69(m，4H)，0.98-1.02(m，2H)，1.13-1.17(m，2H)，1.53-1.58(m，1H)，1.94-2.00(m，2H)，3.14-3.20(m，3H)，4.40(t，J＝7.4Hz，2H)，5.55(s，2H)，7.23(t，J＝7.5Hz，1H)，7.31(t，J＝7.5Hz，1H)，7.56(d，J＝8.0Hz，1H)，7.65(d，J＝8.1Hz，1H)，7.82(d，J＝6.3Hz，1H)，8.21(t，J＝5.1Hz，1H)，8.61(d，J＝6.2Hz，1H)，8.82(s，1H)；MS m/e431(MH+).
实施例54 按照制备实施例50所描述的相同方法，用异噁唑-5-碳酰氯制备实施例54。1H NMR(DMSO-d6)δ0.97-1.00(m，2H)，1.12-1.16(m，2H)，2.06-2.12(m，2H)3.13-3.17(m，1H)，3.39-3.43(m，2H)，4.46(t，J＝7.5Hz，2H)，5.56(s，2H)，7.06(s，1H)，7.22(t，J＝7.4Hz，1H)，7.30(t，J＝7.4Hz，1H)，7.56(d，J＝8.1Hz，1H)，7.67(d，J＝8.1Hz，1H)，7.81(d，J＝6.3Hz，1H)，8.60(d，J＝6.2Hz，1H)，8.75(s，1H)，8.81(s，1H)，9.08(t，J＝5.5Hz，1H)；MS m/e458(MH+).
实施例55
按照制备实施例50所描述的相同方法，用氯甲酸甲酯制备实施例55。1H NMR(DMSO-d6)δ0.90-0.93(m，2H)，1.03-1.09(m，2H)，1.80-1.86(m，2H)，2.98-3.02(m，1H)，3.05-3.08(m，2H)，3.53(s，3H)，4.35(t，J＝7.5Hz，2H)，5.38(s，2H)，7.17(t，J＝7.7Hz，1H)，7.23-7.29(m，3H)，7.57(d，J＝8.2Hz，2H)，8.25(d，J＝5.0Hz，1H)，8.40(s，1H)；MS m/e421(MH+).
实施例56 按照制备实施例50所描述的相同方法，用氯甲酸乙酯制备实施例56。1H NMR(DMSO-d6)δ0.89-0.94(m，2H)，1.03-1.09(m，2H)，1.16(t，J＝7.1Hz，3H)，1.80-1.86(m，2H)，2.98-3.03(m，1H)，3.04-3.08(m，2H)，4.00(q，J＝7.1Hz，2H)，4.35(t，J＝7.5Hz，2H)，5.39(s，2H)，7.23-7.29(m，3H)，7.29(d，J＝5.2Hz，1H)，7.57(d，J＝8.8Hz，2H)，8.25(d，J＝5.1Hz，1H)，8.40(s，1H)；MS m/e435(MH+).
实施例57
将实施例49(0.050g，0.14mmol)的氯仿(2ml)溶液用异氰酸根合乙酸乙酯(0.018g，0.14mmol)处理并在室温下搅拌15分钟。真空浓缩该混合物。残渣通过制备HPLC纯化(梯度，含0.1％TFA的10％MeOH/H2O-含0.1％TFA的90％MeOH/H2O)得到0.080g(96％收率)实施例57的三氟乙酸盐，为玻璃状无色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ0.98-1.02(m，2H)，1.13-1.17(m，5H)，1.91-1.97(m，2H)，3.10-3.12(m，2H)，3.15-3.18(m，1H)，3.76(s，2H)，4.04(q，J＝7.1Hz，2H)，4.39(t，J＝7.5Hz，2H)，5.55(s，2H)，6.31(bs，1H)，6.43(bs，1H)，7.23(t，J＝7.6Hz，1H)，7.29-7.33(m，1H)，7.56(d，J＝8.0Hz，1H)，7.66(d，J＝8.1Hz，1H)，7.83(d，J＝6.3Hz，1H)，8.62(d，J＝5.8Hz，1H)，8.83(s，1H)；MS m/e492(MH+).
实施例58 将实施例57(0.061g，0.14mmol)溶解在冰醋酸(2ml)中并将所得到的溶液在密封管中加热至120℃几小时。将混合物真空浓缩，残渣通过制备HPLC纯化(梯度，含0.1％TFA的10％MeOH/H2O-含0.1％TFA的90％MeOH/H2O)得到0.036g(47％收率)实施例58的三氟乙酸盐，为玻璃状无色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ0.98-1.01(m，2H)，1.13-1.17(m，2H)，2.01-2.07(m，1H)，3.13-3.18(m，2H)，3.52(t，J＝6.8Hz，2H)，3.92(s，2H)，4.38-4.43(m，2H)，5.55(s，2H)，7.24(t，J＝7.6Hz，1H)，7.29-7.33(m，1H)，7.56-7.59(m，1H)，7.67(d，J＝8.0Hz，1H)，7.81-7.83(m，1H)，8.09(s，1H)，8.60-8.62(m，1H)，8.80-8.82(m，1H)；MS m/e446(MH+).
实施例59 将实施例49(0.050g，0.14mmol)与柠康酸酐(0.017g，0.15mmol)和冰醋酸(2ml)合并。将所得到的混合物加热至80℃18小时，然后真空浓缩，通过制备HPLC纯化(梯度，含0.1％TFA的10％MeOH/H2O-含0.1％TFA的90％MeOH/H2O)得到0.052g(66％收率)实施例59的三氟乙酸盐，为玻璃状无色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ0.97-1.00(m，2H)，1.12-1.16(m，2H)，2.00(s，3H)，2.00-2.06(m，2H)，3.12-3.17(m，1H)，3.56(t，J＝6.8Hz，2H)，4.40(t，J＝7.7Hz，2H)，5.51(s，2H)，6.62-6.63(m，1H)，7.22(t，J＝7.4Hz，1H)，7.29(t，J＝7.3Hz，1H)，7.57(d，J＝8.0Hz，1H)，7.65(d，J＝8.1Hz，1H)，7.80(d，J＝6.2Hz，1H)，8.59(d，J＝4.7Hz，1H)，8.80(s，1H)；MS m/e457(MH+).
实施例60 将实施例49(0.050g，0.14mmol)与4，5-二甲基-1，3-二氧-2-酮(0.016g，0.14mmol)、碳酸氢钠(0.024g，0.14mmol)和无水DMF(2ml)合并，将所得到的混合物在室温下搅拌18小时。将混合物真空浓缩，残渣通过制备HPLC纯化(梯度，含0.1％TFA的10％MeOH/H2O-含0.1％TFA的90％MeOH/H2O)得到0.029g(37％收率)实施例60的三氟乙酸盐，为玻璃状无色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ0.98-1.00(m，2H)，1.13-1.17(m，2H)，1.96(s，3H)，2.00(s，3H)，2.06-2.12(m，2H)，3.13-3.18(m，1H)，3.61(t，J＝7.3Hz，2H)，4.44(t，J＝7.7Hz，2H)，5.54(s，2H)，7.22(t，J＝7.3Hz，1H)，7.30(t，J＝7.3Hz，1H)，7.56(d，J＝8.0Hz，1H)，7.64(d，J＝8.1Hz，1H)，7.81(d，J＝6.0Hz，1H)，8.61(d，J＝5.3Hz，1H)，8.81(s，1H)；MS m/e459(MH+).
实施例61 在密封管中，将实施例49(0.050g，0.14mmol)与2-羟基异丁酸甲基酯(0.018g，0.14mmol)、催化量50％甲醇钠在MeOH和碳酸乙酯(1ml)中合并并将该混合物加热至175℃18小时。将混合物真空浓缩，残渣通过制备HPLC纯化(梯度，含0.1％TFA的10％MeOH/H2O-含0.1％TFA的90％MeOH/H2O)得到0.018g(21％收率)实施例61的三氟乙酸盐，为玻璃状无色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ0.99-1.01(m，2H)，1.13-1.15(m，2H)，1.52(s，6H)，2.11(t，J＝7.5Hz，2H)，3.14-3.16(m，1H)，3.60(t，J＝6.9Hz，2H)，4.46(t，J＝7.7Hz，2H)，5.54(s，2H)，7.23(t，J＝7.5Hz，1H)，7.31(t，J＝7.5Hz，1H)，7.58(d，J＝8.0Hz，1H)，7.69(d，J＝8.1Hz，1H，7.81(d，J＝6.1Hz，1H)，8.61(s，1H)，8.81(s，1H)；MS m/e475(MH+).
实施例62 在密封管中，将实施例49(0.050g，0.14mmol)与N-氯乙酰基尿烷(0.024g，0.14mmol)、碳酸氢钠(0.023g，0.28mmol)和无水乙腈(2ml)合并。将该混合物加热至140℃1小时。将该混合物真空浓缩，残渣通过制备HPLC纯化(梯度，含0.1％TFA的10％MeOH/H2O-含0.1％TFA的90％MeOH/H2O)得到0.030g(39％收率)实施例62的三氟乙酸盐，为玻璃状无色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ0.98-1.01(m，2H)，1.13-1.17(m，2H)，2.00-2.06(m，2H)，3.13-3.18(m，1H)，3.41(t，J＝6.8Hz，2H)，4.00(s，2H)，4.41(t，J＝7.7Hz，2H)，5.56(s，2H)，7.22(t，J＝7.6Hz，1H)，7.30(t，J＝7.3Hz，1H)，7.56(d，J＝8.0Hz，1H)，7.71(d，J＝8.1Hz，1H)，7.81(d，J＝6.3Hz，1H)，8.60(d，J＝6.0Hz，1H)，8.80(s，1H)，10.77(s，1H)；MS m/e446(MH+).
实施例63 将实施例49(100mg，0.27mmol)和氯甲酸2-溴乙酯(51.7mg，0.27mmol)的混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物过滤以便除去无机杂质，固体用MeOH洗涤。将MeOH溶液浓缩得到126mg(99％收率)实施例63，为吸湿性固体。1H NMR(DMSO-d6)δ0.94(bs，2H)，1.10(d，J＝5.4Hz，2H)，1.21(d，J＝6.4Hz，2H)，1.86-1.89(m，2H)，3.09-3.11(m，1H)，.3.78-3.80(m，1H)，3.85-3.87(m，1H)，4.21-4.23(m，2H)，4.35-4.37(m，2H)，5.43(s，2H)，7.18(t，J＝7.7Hz，1H)，7.25(t，J＝7.5Hz，1H)，7.46-7.50(m，2H)，7.55-7.60(m，1H)，8.37(d，J＝5.0Hz，1H)，8.54(s，1H)；MS m/e469(MH+).
实施例64 将实施例63(70mg，0.149mmol)和双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂(0.15ml，0.149mmol)的混合物在二噁烷(15ml)中搅拌回流16小时。蒸发除去溶剂，残渣用EtOAc稀释，用H2O洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发得到41mg(63％收率)的实施例64。1H NMR(DMSO-d6)δ0.90-0.93(m，2H)，1.01-1.09(m，2H)，1.92-1.98(m，2H)，2.98-3.03(m，1H)，3.27(t，J＝6.9Hz，2H)，3.55(t，J＝8.1Hz，2H)，4.27(t，J＝7.7Hz，2H)，4.37(t，J＝7.7Hz，2H)，5.40(s，2H)，7.17-7.20(t，J＝7.4Hz，1H)，7.22-7.29(m，2H)，7.56-7.62(m，2H)，8.25(d，J＝5.3Hz，1H)，8.42(s，1H)；MS m/e416(MH+).
实施例65 MS m/e426(MH+).
实施例66 将实施例65与肼水合物(5ml)一起在MeOH(10ml)中回流1小时。蒸发除去溶剂，油性残渣用水稀释并用EtOAc提取。合并的有机提取液用MgSO4干燥并蒸发得到467mg(29％收率)的实施例66。1H NMR(DMSO-d6)δ4.91(q，J＝9.3Hz，2H)，5.38(s，2H)，7.12-7.21(m，2H)，7.44(d，J＝5.3Hz，1H)，7.45-7.50(m，1H)，7.51-7.58(m，1H)，8.32(d，J＝5.3Hz，1H)，8.38(s，1H)，12.60(s，1H)；MS m/e348(MH+).
实施例67 1H NMR(DMSO-d6)δ1.88-2.01(m，2H)，2.01-2.13(m，2H)，3.10-3.22(m，2H)，3.58-3.65(m，2H)，3.70-3.79(m，2H)，4.90-4.99(m，2H)，5.10-5.23(m，2H)，5.95(s，2H)，7.34(t，J＝7.6Hz，1H)，7.43(t，J＝7.6Hz，1H)，7.62(d，J＝8.0Hz，1H)，7.98(d，J＝8.0Hz，1H)，8.08(d，J＝6.1Hz，1H)，8.76(d，J＝6.4Hz，1H)，9.18(s，1H)；IR(KBr，cm-1)3416，2927，1754，1653，1627，1518，1462，1264，1168，1121，831，755.MS m/e445(MH+).
实施例68 1H NMR(DMSO-d6)δ3.19-3.31(m，2H)，3.56-3.63(m，2H)，3.65-3.74(m，2H)，3.86-3.95(m，2H)，4.00-4.09(m，2H)，5.01(t，J＝7.5Hz，2H)，5.16(q，J＝9.0Hz，2H)，5.93(s，2H)，7.34(t，J＝7.6Hz，1H)，7.43(t，J＝7.6Hz，1H)，7.61(d，J＝8.3Hz，1H)，7.99(d，J＝7.9Hz，1H)，8.08(d，J＝6.1Hz，1H)，8.75(d，J＝6.4Hz，1H)，9.18(s，1H)；IR(KBr，cm-1)3430，1761，1618，1517，1268，1172，823，770；MS m/e461(MH+)。
实施例69 1H NMR(DMSO-d6)δ1.03-1.08(m，2H)，1.12-1.16(m，2H)，2.01-2.17(m，2H)，2.21-2.31(m，2H)，2.31-2.41(m，2H)，3.21-3.35(m，3H)，3.40-50(m，1H)，3.61-3.72(m，1H)，4.45-4.51(m，2H)，5.77(s，2H)，7.41-7.48(m，2H)，7.67(d，J＝8.1Hz，1H)，7.85-7.88(m，2H)，8.64(d，J＝6.7Hz，1H)，8.95(s，1H)；MS m/e430(MH+).
实施例70 1H NMR(CDCl3)δ1.14(q，J＝7.5Hz，2H)，1.21(q，J＝6.4Hz，2)，2.20-2.23(m，2H)，3.07(m，1H)，3.38(s，3H)，3.38(t，J＝5.4Hz，2 H)，4.56(t，J＝6.5Hz，2H)，5.85(s，2H)，7.40(t，J＝7.6Hz，1H)，7.45(t，J＝7.7Hz，1H)，7.53-7.55(m，2H)，7.88(d，J＝8.2Hz，1H)，8.38(d，J＝6.3Hz，1H)，8.92(s，1H)；MS m/e378(MH+).
实施例71 将实施例70(434mg，0.72mmol)的CH2Cl2(25ml)溶液用三溴化硼(1MCH2Cl2液，7.2ml，7.2mmol)处理。将反应混合物在室温下搅拌40分钟，然后缓慢地用无水MeOH淬灭。蒸发除去溶剂，残渣用MeOH稀释并再蒸发两次。通过闪式柱色谱层析纯化(CH2Cl2/MeOH，9∶1)得到实施例71。1H NMR(DMSO-d6)δ1.07(d，J＝5.6Hz，2H)，1.83(t，J＝6.2Hz，2H)，2.99(t，J＝3.2Hz，1H)，3.17(d，J＝5.0Hz，1H)，3.40(t，J＝5.4Hz，2H)，4.40(t，J＝6.8Hz，2H)，4.75(t，J＝4.6，1H)，5.42(s，2H)，7.16(t，J＝7.5Hz，1H)，7.24(t，J＝7.6Hz，1H)，7.29(d，J＝4.8Hz，1H)，7.56(d，J＝8.1Hz，2H)，8.25(s，1H，8.38(s，1H)；MS m/e364(MH+).
实施例72 1HNMR(CDCl3)δ0.99-1.03(m，2H)，1.16-1.20(m，2H)，1.65-1.69(m，2H)，1.71-1.75(m，2H)，2.00(s，3H)，2.92-2.95(m，1H)，4.03(t，J＝6.2Hz，2H)，4.35(t，J＝7.3Hz，2H)，5.37(s，2H)，7.14(d，J＝5.0Hz，1H)，7.26-7.32(m，3H)，7.56-7.77(m，1H)，8.32(d，J＝5.4Hz，1H)，8.72(s，1H)；MS m/e420(MH+).
实施例73 在室温下，将实施例72(1.0g，2.48mmol)和K2CO3(1.03g，7.44mmol)一起在MeOH(5ml)中搅拌1.5小时。将该混合物用H2O稀释并用CH2Cl2(3×25ml)提取。合并的提取液用盐水洗涤，用MgSO4干燥并蒸发。然后将产物从MeOH中重结晶得到650mg(70％收率)实施例73。通过在MeOH中用4N HCl/二噁烷处理，然后蒸发溶剂，将实施例73转化为其HCl盐。1H NMR(DMSO-d6)δ1.03-1.06(m，2H)，1.12-1.16(m，2H)，1.50-1.56(m，2H)，1.89-1.83(m，2H)，3.13-3.17(m，1H)，3.46(t，J＝6.3Hz，2H)，4.46(t，J＝7.5Hz，2H)，5.70(s，2H)，7.32(t，J＝7.3Hz，1H)，7.39(t，J＝7.5Hz，1H)，7.62(d，J＝8.0Hz，1H)，7.78(d，J＝7.8Hz，1H)，7.81(d，J＝6.4Hz，1H)，8.61(d，J＝6.4Hz，1H)，8.93(s，1H)；IR(KBr，cm-1)3350，2907，2443，1736，1516，1421，1172，825；MS m/e378(MH+).C29H30N4O3·1.25HCl元素分析的计算值C，59.63；H，5.78；N，16.56实测值C，59.52；H，5.88；N，16.57。
实施例74 将Fmoc-L-缬氨酸(0.690g，2.00mmol)与草酰氯(0.508g，4.00mmol)和二氯甲烷(10ml)合并，并将所得到的溶液搅拌2小时。真空浓缩该混合物得到黄色油状物，然后将其与实施例73(0.252g，0.667mmol)在无水CH3CN(15ml)中合并。将所得到的混合物搅拌72小时，然后用H2O(5ml)稀释并真空浓缩。将混合物再溶解在EtOAc(50ml)中，溶液相继用饱和NaHCO3水溶液(3×10ml)和盐水(10ml)洗涤。合并水层的提取液并用EtOAc回提。合并的有机提取液用无水MgSO4干燥并真空浓缩。粗品通过闪式色谱层析纯化(CH2Cl2∶MeOH，25∶1)得到410mg实施例74，为灰白色固体，该固体在分离后立即使用。
实施例75 将实施例74(410mg)和哌啶(4ml)在DMF(15ml)中的溶液搅拌18小时。将该混合物真空浓缩。将粗品固体再溶解在CH2Cl2中并过滤除去不溶物。粗品通过闪式色谱层析纯化(梯度，CH2Cl2∶MeOH，20∶1-10∶1)得到184mg实施例75和73的85∶15的混合物。通过制备HPLC再纯化得到284mg(52％收率)实施例75纯品的三氟乙酸盐。1H NMR(DMSO)δ0.93(d，J＝6.9Hz，3H)，0.96(d，J＝6.9Hz，3H)，0.99-1.01(m，2H)，1.13-1.17(m，2H)，1.74-1.78(m，2H)，1.86-1.92(m，2H)，2.11-2.17(m，1H)，3.13-3.17(m，1H)，3.93(br s，1H)，4.20-4.31(m，2H)，4.44(t，J＝7.4Hz，2H)，5.56(s，2H)，7.23(dd，J＝7.5Hz，7.5Hz，1H)，7.30(dd，J＝7.5Hz，7.5Hz，1H)，7.57(d，J＝8.0Hz，1H)，7.67(d，J＝8.1Hz，1H)，7.82(d，J＝6.3Hz，1H)，8.37(br s，2H)，8.62(d，J＝5.7Hz，1H)，8.83(s，1H)；MS m/e477(MH+).
实施例76 1H NMR(DMSO-d6)δ0.89-0.93(m，2H)，1.06-1.08(m，2H)，1.31-1.34(m，2H)，1.54-1.58(m，2H)，1.58-1.66(m，2H)，1.98(s，3H)，2.97-3.00(m，1H)， 3.96(t，J＝6.6Hz，2H)，4，32(t，J＝7.5Hz，1H)，5.39(s，2H)，7.16(t，J＝7.2Hz，1H)，7.24(t，J＝7.0Hz，1H)，7.29(d，J＝5.0Hz，1H)，7.58(t，J＝7.8Hz，2H)，8.22(bs，1H)，8.42(bs，1H)；MS m/e433(MH+).
实施例77 将实施例76(115mg，0.27mmol)在1N HCl(20ml)中加热回流1小时，然后浓缩。油性残渣用EtOAc/MeOH研制得到106mg(94％收率)实施例77 106mg(94％收率)的HCl盐。1H NMR(DMSO-d6)δ1.04-1.10(m，2H)，1.10-1.17(m，2H)，1.42-1.53(m，4H)，1.85-1.91(m，2H)，3.13-3.17(m，1H)，3.40-3.50(m，2H)，4.51(t，J＝7.5Hz，2H)，5.82(s，2H)，7.43-7.46(m，1H)，7.46-7.52(m，1H)，7.69(d，J＝8.0Hz，1H)，7.85(d，J＝6.4Hz，1H)，7.91(d，J＝8.0Hz，1H)，8.64(d，J＝6.4Hz，1H)，8.97(s，1H)；MS m/e391(MH+).
实施例78
按照合成方案I-C中所显示的一般偶联方法制备实施例78并在分离后立即使用。
实施例79 向实施例79(86mg，0.17mmol)的THF(3ml)溶液中加入氟化四丁铵(TBAF，1M的THF液，0.25ml，0.25mmol)。将反应混合物在室温下搅拌18小时，同时加入更多的氟化四丁铵(TBAF，1M的THF液，0.50ml，0.50mmol)并在室温下再连续搅拌18小时。通过闪式柱色谱层析纯化(CH2Cl2/MeOH，9∶1)得到实施例79。1H NMR(CDCl3)δ0.94-0.97(m，2H)，1.07(s，6H)，1.09-1.11(m，2H)，1.40(t，J＝3.6Hz，2H)，1.67-1.70(m，1H)，2.86-2.87(m，1H)，4.25(t，J＝7.7Hz，2H)，5.31(s，2H)，7.05(d，J＝5.3Hz，1H)，7.18-7.21(m，2H)，7.27(t，J＝4.6Hz，1H)，7.71(t，J＝4.6Hz，1H)，8.24(d，J＝5.3Hz，1H)，8.65(s，1H)；IR(KBr，cm-1)3373，2966，1720，1609，1499，1410，913，742；MS m/e406(MH+).
实施例80
按照合成方案I-C所显示的一般偶联方法制备实施例80并在分离后立即使用。
实施例81 按照制备实施例79所描述的相同脱保护方法由实施例80制备实施例81。1H NMR(CDCl3)δ1.02-1.04(m，2H)，1.16(q，J＝6.9Hz，2H)，1.32(s，6H)，1.81(t，J＝3.2Hz，H)，2.49(s，1H)，2.93(m，1H)，4.45(t，J＝3.4Hz，2H)，5.41(s，2H)，7.14(d，J＝5.25Hz，1H)，7.27-7.30(m，2H)，7.33(dd，J＝2.5，3.5Hz，1H)，7.77(dd，J＝2.9，3.1Hz，1H)，8.34(d，J＝5.3，1H)，8.77(s，1H)；MS m/e392(MH+).
实施例82 1H NMR(CDCl3)δ0.03(s，6H)，0.80-0.86(m，2H)，0.89(s，9H)，1.00-1.02(m，2H)，1.15-1.17(m，2H)，1.48-1.51(m，2H)，1.77-1.86(m，2H)，2.05(t，J＝7.4Hz，2H)，2.89-2.97(m，1H)，4.29(t，J＝7.4Hz，2H)，5.35(s，2H)，7.10(d，J＝5.2Hz，1H)，7.24-7.26(m，2H)，7.31-7.33(m，1H)，7.74-7.77(m，1H)，8.31(d，J＝5.2Hz，1H)，8.69(s，1H)；MS m/e518(MH+).
实施例83 按照实施例79所描述的相同脱保护方法由实施例82制备实施例83。1H NMR(DMSO-d6)δ0.91-1.05(m，4H)，1.13-1.22(m，2H)，1.77-1.84(m，2H)，2.27(q，J＝7.4Hz，2H)，2.39(t＝6.8Hz，2H)，2.89-2.95(m，1H)，4.23(t，J＝7.7Hz，2H)，5.27(s，2H)，7.03(d，J＝5.1Hz，1H)，7.24-7.31(m，2H)，7.34(dd，J＝1.9，6.4Hz，1H)，7.66(dd，J＝1.4，7.1Hz，1H)，8.23(d，J＝5.2Hz，1H)，8.60(s，1H)；IR(KBr，cm-1)3392，2938，1721，1609，1499，1410，913，743；MS m/e404(MH+).
实施例84 1H NMR(CDCl3)δ0.05(t，J＝5.8Hz，2H)，0.14(s，6H)，0.63(t，J＝6.1Hz，2H)，0.90(s，9H)，1.00-1.03(m，2H)，1.13-1.17(m，2H)，1.86(t，J＝6.6Hz，2H)，2.89-2.92(m，1H)，4.61(t，J＝6.6Hz，2H)，5.42(s，2H)，7.12(d，J＝4.9Hz，1H)，7.22-7.24(m，2H)，7.38-7.40(m，1H)，7.72-7.74(m，1H)，8.32(d，J＝5.5Hz，1H)，8.66(s，1H)；MS m/e504(MH+).
实施例85 按照实施例79所描述的相同脱保护方法由实施例84制备实施例85。1H NMR(DMSO-d6)δ0.10(q，J＝4.8Hz，2H)，0.49(q，J＝4.9Hz，2H)，0.90-0.94(m，2H)，1.04-1.07(m，2H)，1.85(t，J＝7.0Hz，2H)，2.99(m，1H)，4.54(t，J＝7.0Hz，2H)，5.42(s，1H)，5.46(s，2H)，7.16(dt，J＝1.0，7.6Hz，1H)，7.23(dt，J＝1.0，7.6Hz，1H)，7.28(d，J＝5.2Hz，1H)，7.54(dd，J＝8.0，23.0Hz，2H)，8.25(d，J＝5.25Hz.1H)，8.39(s，1H)；MS m/e390(MH+).
实施例86 用15分钟，向干冰/丙酮浴冷却至-78℃下草酰氯(326mg，2.57mmol)的CH2CL2(5ml)溶液中缓慢地加入DMSO(268mg，3.42mmol)的CH2CL2(10ml)溶液。搅拌10分钟后，将实施例71(622mg，1.71mmol)的CH2CL2(5ml)溶液中缓慢地加到该反应混合物中。通过薄层色谱层析和LC/MS监测反应是否结束。当反应结束时，溶液变得混浊并通过在-78℃下加入三乙胺(693mg，6.85mmol)淬灭反应。溶液变澄清，然后温热至室温。反应混合物用更多的CH2CL2稀释，用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥并蒸发通过闪式柱色谱层析纯化(梯度，EtOAc/MeOH，10∶1-3∶1)得到185mg(19％收率)实施例86并在分离后立即使用。
实施例87 按照Yu，K.-L.等人在J.Med.Chem.，1996，39，2411-2421中所描述的方法，用醛86制备实施例87按照Cox等人在J.Organic Chemistry，1984，49，3219-3220中所描述的方法制备1M氟化四丁铵的无水THF新鲜溶液。
在0℃下，向实施例86(150mg，0.42mmol)的THF(10ml)溶液中加入三甲基(三氟甲基)硅烷(0.5M的THF液，1.25ml，0.62mmol)，然后加入催化量的氟化四丁铵(TBAF，1M的THF液，8μl)。将该反应混合物在0℃下搅拌1.5小时，然后温热至室温。再加入三甲基(三氟甲基)硅烷(0.5M的THF液，1.05ml，0.53mmol)和TBAF(1M的THF液，8μl)以促进反应完成。反应用过量TBAF(1M的THF液，2.88ml，2.88mmol)淬灭，将反应混合物搅拌18小时。蒸发除去溶剂，残渣通过闪式柱色谱层析纯化(梯度，纯EtOAc-EtOAc/MeOH，5∶1)得到106mg(59％收率)实施例87。1H NMR(CD3OD)δ0.98-1.07(m，2H)，1.08-1.16(m，1H)，1.89-1.97(m，1H)，2.08-2.14(m，1H)，2.99-3.04(m，2H)，3.91-3.95(m，1H)，4.53-4.63(m，2H)，5.46-5.55(m，2H)，7.25-7.28(m，1H)，7.33(dt，J＝0.9，7.8Hz，1H)，7.40(d，J＝5.5Hz，1H)，7.58(d，J＝8.1Hz，2H)，8.26(d，J＝5.4Hz，1H)，8.30(s，1H)；IR(KBr，cm-1)3422，1723，1613，1504，1412，1173，1131，745；MS m/e432(MH+).
实施例88 1H NMR(CDCl3)δ0.92-0.95(m，2H)，1.03-1.07(m，2H)，2.81-2.85(m，1H)，3.53(t，J＝4.8Hz，2H)，4.07(t，J＝4.8Hz，2H)，5.36(s，2H)，5.69(s，2H)，7.04(d，J＝5.5Hz，1H)，7.19-7.23(m，3H)，7.33-7.39(m，3H)，7.48-7.51(m，1H)，7.70-7.72(m，1H)，7.86(d，J＝8.3Hz，1H，8.22(d，J＝5.2Hz，1H)，8.52(s，1H)；MS m/e484(MH+).
实施例89 向实施例88(30.5mg，0.06mmol)的MeOH(1ml)溶液中加入氨水(2M的MeOH液，1ml)。将该反应混合物在室温下搅拌16小时。浓缩溶剂。通过制备HPLC纯化(梯度，含0.1％TFA的10％MeOH/H2O-含0.1％TFA的90％MeOH/H2O)，然后用过量4N HCl/二噁烷处理得到实施例89的HCl盐。1H NMR(CD3OD)δ1.11-1.17(m，2H)，1.21-1.26(m，2H)，3.13-3.20(m，1H)，3.59-3.66(m，2H)，3.72-3.77(m，2H)，5.98(s，2H)，6.11(s，2H)，7.62(t，J＝7.4Hz，1H)，7.66(t，J＝7.6Hz，1H)，7.78(d，J＝8.0Hz，1H)，7.92(d，J＝4.2Hz，1h)，8.04(d，J＝8.0Hz，1H)，8.58(d，J＝3.9Hz，1H)，8.89(s，1H)；MS m/e380(MH+).
实施例90 MS m/e510(MH+).
实施例91 按照实施例71所描述的相同方法，从实施例90制备实施例91。1H NMR(DMSO-d6)δ1.53-1.59(m，2H)，1.87-1.92(m，2H)，3.47(t，J＝6.4Hz，2H)，4.54(t，J＝7.6Hz，2H)，5.17(q，J＝9.0Hz，2H)，5.89(s，2H)，7.44(t，J＝7.6Hz，1H)，7.51(t，J＝7.6Hz，1H)，7.70(d，J＝8.1Hz，1H)，7.91(d，J＝8.2Hz，1H)，8.10(d，J＝6.4Hz，1H)，8.80(d，J＝6.5Hz，1H)，9.11(s，1H).MS m/e420(MH+).
实施例92 按照实施例86所描述的相同方法，从实施例91制备实施例92。1H NMR(CDCl3)δ1.94-1.99(m，2H)，2.59(t，J＝6.7Hz，2H)，4.31-4.35(m，2H)，4.53(q，J＝8.5Hz，2H)，5.46(s，2H)，7.07(d，J＝6.4Hz，1H)，7.27-7.34(m，2H)，7.44(d，J＝7.5Hz，1H)，8.78(dd，J＝0.9，7.2Hz，1H)，8.39(d，J＝5.4Hz，1H)，8.85(s，1H)，9.78(s，1H)；MS m/e418(MH+).
实施例93 按照实施例87所描述的相同方法，从实施例92制备实施例93。1H NMR(CD3OD)δ1.60-1.73(m，1H)，1.78-1.90(m，1H)，2.00-2.14(m，2H)，3.96-4.01(m，1H)，4.53(t，J＝7.8Hz，2H)，4.94(q，J＝8.9Hz，2H)，5.69(s，2H)，7.34-7.44(m，2H)，7.60(d，J＝7.8Hz，1H)，7.68(d，J＝7.5Hz，1H)，7.92(d，J＝6.3Hz，1H)，8.60(d，J＝5.7Hz，1H)，8.82(s，1H)；MS m/e488(MH+).
实施例94 1H NMR(CDCl3)δ1.68-1.73(m，2H)，1.74-1.80(m，2H)，1.99(s，3H)，2.54(s，3H)，4.04(t，J＝6.3Hz，2H)，4.35(t，J＝7.5Hz，2H)，5.48(s，2H)，6.97(s，1H)，7.27-7.35(m，3H)，7.78-7.80(m，1H)，8.00(d，J＝5.4Hz，1H)，8.46(d，J＝5.4Hz，1H)，8.86(s，1H)；IR(KBr，cm-1)3421，1727，1599，1527，1484，1457，1257，751；MS m/e461(MH+)；C24H24N6O4·2.0H2O元素分析的计算值C，58.06；H，5.68；N，16.93实测值C，58.36；H，5.55；N，16.97。
实施例95 按照实施例73所描述的相同方法，从实施例94制备实施例95。1H NMR(CDCl3)δ1.60-1.66(m，2H)，1.79-1.85(m，2H)，3.65(t，J＝6.1Hz，2H)，4.35(t，J＝7.9Hz，2H)，5.50(s，2H)，6.95(s，1H)，7.28-7.36(m，3H)，7.77-7.79(m，1H)，8.00(d，J＝5.4Hz，1H)，8.45(d，J＝5.4Hz，1H)，8.87(s，1H)；IR(KBr，cm-1)3309，1728，1602，1528，1483，1452，1385，1171，827，739；MS m/e419(MH+).
实施例96 按照实施例72所描述的相同方法，通过合成乙酸酯中间体，然后立即按照实施例73所描述的相同方法将醇脱保护制备实施例96。1HNMR(CDCl3)δ1.61-1.67(m，2H)，1.79-1.85(m，2H)，1.90-2.05(m，2H)，2.43-2.49(m，2H)，2.81-2.89(m，2H)，3.68(t，J＝6.0Hz，2H)，4.34(t，J＝7.8Hz，2H)，4.85-4.92(m，1H)，5.43(s，2H)，7.22-7.35(m，4H)，7.75-7.77(m，1H)，8.33(d，J＝5.5Hz，1H)，8.82(s，1H)；MS m/e392(MH+)；C22H25N5O2·0.5H2O元素分析的计算值C，65.98；H，6.54；N，17.49实测值C，65.71；H，6.62；N，17.37。
实施例97 按照实施例72所描述的相同方法，通过合成乙酸酯中间体，然后立即按照实施例73所描述的相同方法将醇脱保护制备实施例97。1H NMR(CDCl3)δ1.61-1.67(m，2H)，1.75-1.83(m，4H)，1.95-2.02(m，2H)，2.05-2.11(m，4H)，3.68(t，J＝6.0Hz，2H)，4.35(t，J＝7.9Hz，2H)，4.82-4.89(m，1H)，5.43(s，2H)，7.04(d，J＝5.5Hz，1H)，7.22-7.30(m，2H)，7.32-7.35(m，1H)，7.76-7.78(m，1H)，8.30(d，J＝5.5Hz，1H)，8.82(s，1H)；IR(KBr，cm-1)3272，2945，2870，1710，1607，1496，1395，742；MS m/e406(MH+)；C23H28N5O2元素分析的计算值C，67.95；H，6.94；N，17.22实测值C，67.78；H，6.72；N，16.92。
实施例98 按照实施例72所描述的相同方法，通过合成乙酸酯中间体，然后立即按照实施例73所描述的相同方法将醇脱保护制备实施例98。1H NMR(DMSO-d6)δ1.43-1.48(m，2H)，1.66-1.69(m，2H)，2.18(s，3H)，3.37-3.41(m，2H)，4.35(t，J＝7.3Hz，2H)，4.47(t，J＝5.1Hz，1H)，5.25(s，1H)，5.44(s，2H)，5.46(d，J＝1.0Hz，1H)，7.17-7.27(m，3H)，7.57-7.60(m，2H)，8.25(d，J＝5.2Hz，1H)，8.48(s，1H)；MS m/e378(MH+).
实施例99 按照实施例17所描述的相同方法，从实施例98制备实施例99。1HNMR(DMSO-d6)δ1.44-1.48(m，2H)，1.65-1.68(m，2H)，3.38-3.42(m，2H)，4.34(t，J＝7.5Hz，2H)，4.47(t，J＝5.1Hz，1H)，5.38(s，1H)，7.07(d，J＝5.2Hz，1H)，7.19(t，J＝7.0Hz，1H)，7.23(t，J＝7.0Hz，1H)，7.57(t，J＝8.0Hz，1H)，8.15(d，J＝5.1Hz，1H)，8.34(s，1H)，11.59(s，1H)；MS m/e338(MH+).
实施例100 1H NMR(CD3OD)δ1.54-1.60(m，2H)，1.86-1.92(m，2H)，3.52(t，J＝6.2Hz，2H)，4.45(t，J＝7.7Hz，2H)，5.20(s，1H)，5.65(d，J＝6.8Hz，2H)，7.21-7.32(m，4H)，7.34-7.37(m，3H)，7.52-7.55(m，1H)，7.63(t，J＝8.4Hz，1H)，8.37(d，J＝6.5Hz，1H)，8.68(s，1H)；MS m/e428(MH+).
实施例101 在室温下，向实施例99(34mg，0.1mmol)和4-二甲基氨基吡啶(DMAP，2.0mg，0.02mmol)的吡啶(1ml)溶液中加入乙酸酐(22mg，0.22mmol)。搅拌12小时后，反应混合物用EtOAc(10ml)稀释并用H2O和盐水洗涤两次。合并的有机提取液用MgSO4干燥并浓缩。残渣通过闪式柱色谱层析纯化(CH2Cl2/MeOH，20∶1)得到35mg(82％收率)实施例101，为白色固体。1H NMR(CDCl3)δ1.69-1.82(m，4H)，2.00(s，3H)，2.80(s，3H)，4.06(t，J＝6.2Hz，2H)，4.34(t，J＝6.6Hz，2H)，5.39(s，2H)，7.26-7.32(m，3H)，7.75-7.78(m，1H)，8.03(d，J＝5.1Hz，1H)，8.42(d，J＝3.2Hz，1H)，8.82(s，1H)；MS m/e422(MH+).
实施例102 1H NMR(DMSO-d6)δ0.64-0.68(m，2H)，0.81-0.86(m，2H)，1.28-1.37(m，4H)，1.72(s，3H)，2.27(s，3H)，2.73-2.77(m，1H)，3.72(t，J＝6.2Hz，2H)，4.07(t，J＝7.1Hz，2H)，5.14(s，2H)，6.76(d，J＝7.3Hz，1H)，6.90(t，J＝7.7Hz，1H)，7.03(d，J＝5.25Hz，1H)，7.13(d，J＝8.1Hz，1H)，8.00(d，J＝5.25Hz，1H)，8.23(s，1H)；MS m/e434(MH+).
实施例103 按照实施例73所描述的相同方法，从实施例102制备实施例103。1HNMR(DMSO-d6)δ0.90-0.95(m，2H)，1.05-1.10(m，2H)，1.35-1.41(m，2H)，1.50-1.55(m，2H)，2.51(s，3H)，2.97-3.00(m，1H)，4.27(t，J＝7.5Hz，2H)，4.43(t，J＝5.0Hz，2H)，5.38(s，2H)，7.00(d，J＝7.2Hz，1H)，7.13(t，J＝7.7Hz，1H)，7.27(d，J＝5.2Hz，1H)，7.34(d，J＝8.1Hz，1H)，8.23(d，J＝5.2Hz，1H)，8.45(s，1H)；MS m/e392(MH+).
实施例104 1H NMR(CDCl3)δ1.00-1.02(m，2H)，1.14-1.18(m，2H)，1.22(t，J＝7.1Hz，3H)，2.38(t，J＝7.15Hz，2H)，2.91-2.96(m，1H)，4.10(q，J＝7.2Hz，2H)，4.38(t，J＝7.6Hz，2H)，5.37(s，2H)，7.16(d，J＝5.4Hz，1H)，7.24-7.30(m，4H)，7.39(d，J＝6.6Hz，1H)，7.75(d，J＝7.0Hz，1H)，8.33(d，J＝5.3Hz，1H)，8.71(s，1H)；MS m/e419(MH+).
实施例105
在室温下，将实施例104(346mg，0.83mmol)和氢氧化钠水溶液(1N，4.1ml，4.13mmol)的混合物在MeOH(5ml)中搅拌14小时。该混合物用HCl中和，然后通过闪式色谱层析纯化得到实施例105。1H NMR(CDCl3)δ1.13-1.16(m，2H)，1.22-1.25(m，2H)，2.36-2.41(m，4H)，3.09-3.12(m，1H)，4.56(t，J＝6.6Hz，2H)，5.91(s，2H)，7.47-7.57(m，4H)，7.93(d，J＝7.6Hz，1H)，8.37(d，J＝6.4Hz，1H)，9.17(s，1H)；MS m/e392(MH+).
实施例106 在室温下，将实施例105(0.23g，0.50mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(HOBT，75mg，0.54mmol)、盐酸三氟乙胺(75mg，0.54mmol)和N-甲基吗啉(0.21g，2.16mmol)的溶液搅拌30分钟直至得到均匀的溶液。加入1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDAC，103mg，0.54mmol)并将该混合物搅拌12小时。浓缩该溶液，将残渣溶解在EtOAc中并用水和饱和NaHCO3洗涤，用MgSO4干燥并浓缩得到35mg(18％收率)实施例106，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ0.89-0.93(m，2H)，1.06-1.08(m，2H)，1.86-1.89(m，2H)，2.27-2.30(m，2H)，2.98-3.00(m，1H)，4.31-4.34(m，2H)，5.40(s，2H)，7.18-7.23(m，1H)，7.25-7.29(m，2H)，7.57-7.58(m，2H)8.25-8.26(m，1H)8.41(s，1H)，8.57-8.60(m，1H)；MS m/e472(MH+).
实施例107 将实施例104(100mg，0.24mmol)的纯环丙胺(1.22g，21.40mmol)液在105℃密封管中加热18小时。浓缩该反应混合物，残渣通过闪式柱色谱层析纯化得到实施例107。1H NMR(CDCl3)δ0.45-0.48(m，2H)，0.74-0.78m，2H)，0.98-1.03(m，2H)，1.14-1.18(m，2H)，1.99-2.04(m，2H)，2.20(t，J＝6.9Hz，2H)，2.67-2.70(m，1H)2.92-2.96(m，1H)，4.37(t，J＝7.6Hz，2H)，5.36(s，2H)，7.14(d，J＝5.2Hz，1H)，7.24-7.29(m，2H)，7.44(d，J＝7.0Hz，1H)，7.75(d，J＝7.4Hz，1H)，8.34(d，J＝5.2Hz，1H)，8.70(s，1H)；MS m/e431(MH+).
实施例108 将实施例104(52mg，0.12mmol)的甲胺(40％水溶液，4ml)液在120℃密封管中加热18小时。蒸发除去溶剂，残渣通过闪式柱色谱层析纯化得到实施例108的2∶1顺/反rotomer混合物。1H NMR(CDCl3)δ0.96-1.00(m，2H)，1.08-1.14(m，2H)，1.94-2.02(m，2H)，2.19-2.23(m，2H)，2.75(d，J＝6.0Hz，3H)，2.88-2.92(m，1H)，4.29-4.36(m，2H)，5.33，5.34(s，2H)，7.07，7.10(d，J＝6.5Hz，1H)，7.11-7.27(m，2H)，7.66-7.71(m，1H)，8.25，8.28(d，J＝6.7Hz，1H)，8.57，8.63(s，1H)；MS m/e405(MH+).
实施例109 将实施例47(500mg，1.64mmol)和甲基乙烯基酮(574mg，8.2mmol)在EtOH(10ml)中的混合物加热回流8小时。冷却后，通过过滤收集固体得到378mg(61％)实施例109，为白色固体。1H NMR(CDCl3)δ1.01-1.05(m，2H)，1.15-1.19(m，2H)，2.10(s，3H)，2.91-2.96(m，3H)，4.60(t，J＝6.4Hz，2H)，5.53(s，2H)，7.17(d，J＝5.4Hz，1H)，7.24-7.30(m，2H)，7.32-7.34(m，1H)，7.73-7.75(m，1H)，8.34(d，J＝5.4Hz，1H)，8.69(s，1H)；MS m/e376(MH+).
实施例110 将实施例109(37mg，0.10mmol)和盐酸羟胺(7.6mg，0.11mmol)在MeOH(2ml)中的混合物加热至回流2小时，用EtOAc(20ml)稀释，用饱和NaHCO3水溶液洗涤。分离有机层，用MgSO4干燥，蒸发，得到34mg(87％收率)实施例110，为白色固体。1HNMR(CDCl3)δ1.01-1.05(m，2H)，1.15-1.19(m，2H)，1.89(s，3H)，2.64(t，J＝6.5Hz，2H)，2.89-2.92(m，1H)，4.58(t，J＝6.6Hz，2H)，5.41(s，2H)，7.12-7.31(m，4H)，7.69-7.72(m，1H)，8.29(d，J＝4.8Hz，1H)，8.57(s，1H)；MS m/e391(MH+).
实施例111 1H NMR(CDCl3)δ1.03-1.07(m，2H)，1.16-1.20(m，2H)，2.86(t，J＝6.5Hz，2H)，2.93-2.97(m，1H)，4.78(t，J＝6.5Hz，2H)，5.43(s，2H)，7.18(d，J＝5.4Hz，1H)，7.30-7.36(m，3H)，7.81-7.82(m，1H)，8.36(d，J＝5.4Hz，1H)，8.84(s，1H)；IR(KBr，cm-1)3405，1709，1605，1500，1466，1455，1411，1179，750；MS m/e359(MH+)；C20H18N6O·0.5H2O元素分析的计算值C，65.38；H，5.21；N，22.87实测值C，65.49；H，5.09；N，22.41。
实施例112 1H NMR(CD3OD)δ3.11(t，J＝6.6Hz，2H)，4.72-4.82(m，4H)，5.59(s，2H)，7.28-7.38(m，3H)，7.60-7.64(m，2H)，8.29(d，J＝5.7Hz，1H)，8.53(s，1H).
实施例113 1H NMR(CDCl3)δ1.90-2.10(m，4H)，2.43-2.49(m，4H)，2.80-2.89(m，2H)，4.48(t，J＝7.4Hz，2H)，4.84-4.90(m，1H)，5.40(s，2H)，7.21-7.38(m，4H)，7.77-7.79(m，1H)，8.34(d，J＝5.5Hz，1H)，8.82(s，1H)；MS m/e387(MH+)；C22H22N6O元素分析的计算值C，68.37；H，5.73；N，21.74实测值C，68.21；H，5.83；N，21.71。
实施例114 在80℃下，将实施例26(610mg，1.62mmol)、盐酸羟胺(408mg，5.87mmol)和碳酸钾(450mg，3.24mmol)在EtOH和H2O(2∶1混合物，60ml)中搅拌18小时。蒸发除去溶剂，残渣用H2O稀释以便溶解无机盐。过滤白色的固体并高真空干燥得到545mg(83％收率)实施例114，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ0.90-0.93(m，2H)，1.05-1.07(m，2H)，1.87-1.90(m，2H)，2.06(t，J＝7.5Hz，2H)，3.00-3.02(m，1H)，4.32(t，J＝7.6Hz，2H)，5.41(s，2H)，5.46(bs，2H)，7.17(t，J＝7.3Hz，1H)，7.24(t，J＝7.3Hz，1H)，7.29(d，J＝5.2Hz，1H)，7.57(d，J＝7.9Hz，1H)，7.60(d，J＝8.0Hz，1H)，8.25(d，J＝5.2Hz，1H)，8.40(s，1H)，8.84(s，1H).
实施例115 将实施例114(210mg，0.52mmol)用光气(20％的甲苯液，2.56g，5.2mmol)处理并加热回流12小时。再加入光气(20％的甲苯液，2.56g，5.2mmol)并将该混合物再加热回流6小时。将溶液浓缩至原体积的一半并通过过滤分离白色的固体，得到138mg(62％收率)实施例115。1H NMR(DMSO-d6)δ1.05-1.05(bs，2H)，1.15-1.16(m，2H)，2.21-2.26(m，2H)，2.71-2.75(m，2H)，3.15-3.17(m，1H)，4.51-4.58(m，2H)，5.74-5.78(m，2H)，7.37-7.40(m，1H)，7.45-7.47(m，1H)，7.63-7.66(m，1H)，7.84-7.89(m，2H)，8.64(d，J＝6.4Hz，1H)，8.92-8.95(m，1H)；MS m/e432(MH+).
实施例116 将实施例114(100mg，0.24mmol)在原甲酸三乙酯(2.5ml)中的混合物加热回流12小时。浓缩该溶液，残渣通过制备HPLC纯化(C18，含0.1％三氟乙酸的梯度0-100％MeOH/H2O)。产物用4N HCl/二噁烷处理并浓缩得到38mg(35％收率)实施例116的盐酸盐。1H NMR(DMSO-d6)δ0.97-1.02(m，2H)，1.10-1.16(m，2H)，2.25-2.35(m，2H)，2.95-2.99(m，2H)，3.14-3.16(m，1H)，4.55-4.65(m，2H)，5.77(s，2H)，7.39-7.41(m，1H)，7.46-7.48(m，1H)，7.66-7.68(m，1H)，7.84-7.90(m，2H)，8.64(d，J＝6.1Hz，1H)，8.94(s，1H)，9.57(s，1H)；MS m/e416(MH+).
实施例117 将实施例114(250mg，0.62mmol)与环丙烷碳酰氯(354mg，3.39mmol)和吡啶(2ml)的混合物加热回流12小时。浓缩该溶液，残渣通过制备HPLC纯化(C18，含0.1％三氟乙酸的梯度0-100％MeOH/H2O)。产物用4N HCl/二噁烷处理并浓缩得到80mg(28％收率)实施例117的盐酸盐。1H NMR(DMSO-d6)δ1.04-1.06(m，4H)，1.13-1.15(m，2H)，1.20-1.23(m，2H)，2.21-2.31(m，2H)，2.83-2.85(m，2H)，.3.11-3.19(m，1H)，3.65-3.75(m，1H)，4.55-4.57(m，2H)，5.75(s，2H)，7.35-7.42(m，1H)，7.45-7.52(m，1H)，7.65(d，J＝8.1Hz，1H)，7.83-7.85(m，2H)，8.62(d，J＝8.1Hz，1H)，8.92(s，1H)；MS m/e456(MH+).
实施例118
按照实施例117所描述的相同方法，用三氟乙酸酐制备实施例118。1H NMR(DMSO-d6)δ1.02-1.05(m，2H)，1.12-1.16(m，2H)，2.31-2.34(m，2H)，3.10(t，J＝7.3Hz，2H)，3.13-3.16(m，1H)，4.59(t，J＝7.6Hz，2H)，5.74(s，2H)，7.38(t，J＝7.8Hz，1H)，7.45(t，J＝7.4Hz，1H)，7.65(d，J＝8.0Hz，1H)，7.85(d，J＝7.7Hz，1H)，7.88(d，J＝8.2Hz，1H)，8.63(d，J＝8.2Hz，1H)，8.94(s，1H)；MS m/e483(MH+).
实施例119 按照实施例117所描述的相同方法，用乙酸酐制备实施例119。1H NMR(DMSO-d6)δ1.01-1.05(m，2H)，1.13-1.15(m，2H)，2.24-2.28(m，2H)，2.55(s，3H)，2.85-2.88(m，1H)，3.15-3.18(m，2H)，4.55(t，J＝7.4Hz，2H)，5.71(bs，2H)，7.29-7.38(m，1H)，7.40-7.47(m，1H)，7.64(d，J＝7.4Hz，1H)，7.80-7.86(m，2H)，8.63(d，J＝6.4Hz，1H)，8.90(s，1H)；MS m/e430(MH+).
实施例120 1H NMR(DMSO-d6)δ2.06-2.12(m，2H)，2.63(t，J＝7.3Hz，2H)，4.42(t，J＝7.5Hz，2H)，4.92(q，J＝9.3Hz，2H)，5.51(s，2H)，7.18(t，J＝7.5Hz，1H)，7.27(t，J＝7.5Hz，1H)，7.45(d，J＝5.2Hz，1H)，7.56(d，J＝8.0Hz，1H)，7.62(d，J＝8.2Hz，1H)，8.33(d，J＝5.5Hz，1H)，8.51(s，1H).
实施例121 按照实施例114所描述的相同方法由实施例120制备实施例121。1H NMR(DMSO-d6)δ1.91-1.98(m，2H)，2.30(t，J＝7.0Hz，2H)，4.37(t，J＝7.7Hz，2H)，4.91(q，J＝9.1Hz，2H)，5.51(s，2H)，7.15-7.18(m，1H)，7.23-7.27(m，1H)，7.44(d，J＝5.2Hz，1H)，7.55(d，J＝7.9Hz，1H)，7.61(d，J＝8.0Hz，1H)，8.06(bs，1H)，8.31(d，J＝5.2Hz，2H)，8.46(s，1H)，9.48(s，1H)；MS m/e448(MH+).
实施例122 1H NMR(CDCl3)δ1.00-1.06(m，2H)，1.15-1.19(m，2H)，2.14-2.19(m，2H)，2.91-2.95(m，1H)，3.55(t，J＝6.0Hz，2H)，4.52(t，J＝6.7Hz，2H)，5.40(s，2H)，7.14-7.15(m，1H)，7.26-7.32(m，2H)，7.39-7.40(m，1H)，7.76-7.78(m，1H)，8.34(d，J＝5.0Hz，1H)，8.72(s，1H)；MS m/e382(MH+)；C20H20ClN5O元素分析的计算值C，62.90；H，5.27；N，18.34实测值C，62.58；H，5.17；N，18.18。
实施例123 将实施例122(38mg，0.10mmol)和叠氮化钠(20mg，0.30mmol)在DMF(2ml)中的混合物加热至70℃2小时。将得到的溶液用EtOAc(10ml)稀释并用H2O(3×10ml)和盐水洗涤。合并的有机提取液用MgSO4干燥，浓缩，用闪色谱纯化(梯度，CH2Cl2/MeOH，40∶1-20∶1)，得到33mg(85％收率)实施例123，为白色固体。1H NMR(CDCl3)δ1.00-1.05(m，2H)，1.13-1.19(m，2H)，1.91-1.97(m，2H)，2.90-2.94(m，1H)，3.35(t，J＝6.3Hz，2H)，4.43(t，J＝7.2Hz，2H)，5.37(s，2H)，7.12(d，J＝5.2Hz，1H)，7.26-7.30(m，2H)，7.33-7.35(m，1H)，7.77(d，J＝7.2Hz，1H)，8.32(d，J＝5.0Hz，1H)，8.72(s，1H)；MS m/e388(MH+)；C20H20N8O元素分析的计算值C，61.84；H，5.19；N，28.84实测值C，61.59；H，5.27；N，28.50。
实施例124 1H NMR(CDCl3)δ1.02-1.05(m，2H)，1.15-1.19(m，2H)，2.90-2.95(m，1H)，3.77(t，J＝6.0Hz，2H)，4.76(t，J＝6.1Hz，2H)，5.44(s，2H)，7.14(d，J＝5.2Hz，1H)，7.28-7.32(m，3H)，7.78-7.80(m，1H)，8.34(d，J＝4.8Hz，1H)，8.77(s，1H)；MS m/e36g(MH+).
实施例125 按照实施例123所描述的相同方法，从实施例124制备实施例125。1H NMR(CDCl3)δ1.01-1.06(m，2H)，1.16-1.20(m，2H)，2.92-2.96(m，1H)，3.70(t，J＝6.0Hz，2H)，4.54(t，J＝6.1Hz，2H)，5.43(s，2H)，7.15(d，J＝5.2Hz，1H)，7.29-7.32(m，3H)，7.78-7.81(m，1H)，8.34(d，J＝4.8Hz，1H)，8.79(s，1H)；MS m/e375(MH+)；C19H18N8O·0.25H2O元素分析的计算值C，60.23；H，4.92；N，29.57实测值C，60.30；H，4.85；N，29.44。
实施例126 1H NMR(CDCl3)δ1.00-1.04(m，2H)，1.16-1.20(m，2H)，1.79-1.81(m，4H)，2.92-2.96(m，1H)，3.49-3.50(m，2H)，4.35(s，2H)，5.37(s，2H)，7.13(d，J＝5.2Hz，1H)，7.26-7.33(m，3H)，7.76-7.79(m，1H)，8.83(d，J＝5.2Hz，1H)，8.72(s，1H)；MS m/e396(MH+)；C21H22ClN5O·0.20H2O元素分析的计算值C，63.14；H，5.64；N，17.53实测值C，62.74；H，5.54；N，17.57。
实施例127 按照实施例123所描述的相同方法，从实施例126制备实施例127。1HNMR(CDCl3)δ0.99-1.02(m，2H)，1.15-1.19(m，2H)，1.58-1.63(m，2H)，1.69-1.75(m，2H)，2.90-2.95(m，1H)，3.27(t，J＝6.5Hz，2H)，4.32(t，J＝7.3Hz，2H)，5.35(s，2H)，7.12(d，J＝5.0Hz，1H)，7.25-7.31(m，3H)，7.76-7.77(m，1H)，8.32(d，J＝4.8Hz，1H)，8.71(s，1H)；MS m/e403(MH+).
实施例128 1H NMR(DMSO-d6)δ0.91-0.94(m，2H)，1.04-1.09(m，2H)，1.20(t，J＝7.5Hz，3H)，2.06-2.13(m，2H)，2.98-3.02(m，1H)，3.11(q，J＝7.5Hz，2H)，3.16-3.21(m，2H)，4.86(t，J＝7.6Hz，2H)，5.42(s，2H)，7.18-7.21(m，1H)，7.26-7.30(m，2H)，7.59(d，J＝8.0Hz，1H)，7.64(d，J＝8.1Hz，1H)，8.26(d，J＝5.3Hz，1H)，8.44(s，1H)；IR(KBr，cm-1)3421，1610，1706，1500，1458，1409，1298，1131，751；MS m/e440(MH+)；C22H25N5O3S·2H2O元素分析的计算值C，55.56；H，6.15；N，14.73实测值C，55.29；H，5.89；N，14.59。
实施例129 1H NMR(DMSO-d6)δ1.21(t，J＝7.4Hz，3H)，2.14-2.16(m，2H)，3.13(q，J＝7.4Hz，2H)，3.22(t，J＝7.5Hz，2H)，4.50(t，J＝7.5Hz，2H)，4.91(q，J＝9.3Hz，2H)，5.53(s，2H)，7.19(t，J＝7.7Hz，1H)，7.28(t，J＝7.7Hz，1H)，7.46(d，J＝5.3Hz，1H)，7.57(d，J＝8.0Hz，1H)，7.65(d，J＝8.0Hz，1H)，8.33(d，J＝5.0Hz，1H)，8.52(s，1H)；IR(KBr，cm-1)3430，2945，1726，1615，1500，1411，1266，1170，1125，745；MS m/e482(MH+)；C21H22F3N5O3S·0.25H2O元素分析的计算值C，51.90；H，4.67；N，14.41实测值C，51.69；H，4.74；N，14.17。
实施例130 1H NMR(DMSO-d6)δ0.92-0.93(m，2H)，1.05-1.07(m，2H)，1.23(d，J＝6.8Hz，6H)，2.06-2.12(m，2H)，2.98-3.02(m，1H)，3.16-3.20(m，2H)，3.28-3.30(m，1H)，4.49(t，J＝7.6Hz，2H)，5.42(s，2H)，7.21(t，J＝7.1Hz，1H)，7.26-7.30(m，2H)，7.59(d，J＝8.0Hz，1H)，7.64(d，J＝8.0Hz，1H)，8.25(d，J＝5.2Hz，1H)，8.44(s，1H)；IR(KBr，cm-1)2926，1720，1604，1498，1471，1420，1267，1126，746；MS m/e454(MH+)；C23H27N5O3S·0.7H2O元素分析的计算值C，59.26；H，6.14；N，15.02实测值C，59.58；H，6.10；N，14.63。
实施例131 1H NMR(CDCl3)δ2.03-2.17(m，2H)，3.53(t，J＝6.2Hz，2H)，4.45-4.54(m，4H)，5.44(s，2H)，7.01(d，J＝5.1Hz，1H)，7.24-7.32(m，2H)，7.37-7.41(m，2H)，7.73-7.78(m，1H)，8.36(d，J＝5.4Hz，1H)，8.79(s，1H)；MS m/e424(MH+).
实施例132 在-78℃下，向用过量甲硫醇饱和的DMF(10ml)中加入氢化钠(60％矿物油悬浮液，56mg，1.39mmol)。将该混合物温热至0℃并搅拌30分钟。然后将该混合物加入实施例131(394mg，0.93mmol)的DMF(2ml)溶液中并在0℃下搅拌30分钟。高真空下蒸发溶剂。残渣用浓HCl中和并蒸发溶剂。残渣用CH2Cl2稀释并用饱和NaHCO3水溶液和H2O洗涤，用MgSO4干燥并蒸发。通过闪式柱色谱层析纯化(梯度，纯EtOAc-EtOAc/MeOH，10∶1)得到374mg(93％收率)实施例132。通过用过量4NHCl的二噁烷溶液处理实施例132的MeOH溶液，然后蒸发除去溶剂，将实施例132(200mg，0.46mmol)转化为HCl盐，得到223mg(96％收率)产物。1H NMR(CD3OD)δ2.14(s，3H)，2.30-2.39(m，2H)，2.70(t，J＝6.6Hz，2H)，4.78(t，J＝7.4Hz，2H)，5.01(q，J＝8.7Hz，2H)，6.05(s，2H)，7.62-7.75(m，2H)，7.76(d，J＝7.5Hz，1H)，7.99-8.04(m，2H)，8.71(d，J＝6.6Hz，1H)，9.09(s，1H)；IR(KBr，cm-1)3412，2762，1760，1655，1624，1519，1264，1169，1119，834，752；MS m/e436(MH+).
实施例133 将实施例132(174mg，0.40mmol)和过碘酸钠(94mg，0.44mmol)在H2O(5ml)中的混合物在0℃下搅拌。向该混合物中加入DMF(2ml)以便将固体溶解，将所得到的溶液在室温下搅拌48小时。反应混合物用CH2Cl2稀释，用水洗涤，用MgSO4干燥并蒸发。通过闪式柱色谱层析纯化(梯度，纯EtOAc-EtOAc/MeOH，5∶1)得到145mg(81％收率)实施例133，通过用4N HCl的二噁烷溶液处理实施例133的MeOH溶液，然后蒸发除去溶剂，将其转化为HCl盐。1H NMR(CD3OD)δ2.02-2.15(m，2H)，2.53(s，3H)，2.68(t，J＝7.4Hz，2H)，4.43-4.56(m，4H)，5.43(s，2H)，7.02(d，J＝5.1Hz，1H)，7.26-7.31(m，2H)，7.35-7.38(m，1H)，7.74-7.77(m，1H)，8.35(d，J＝5.4Hz，1H)，8.79(s，1H)；IR(KBr，cm-1)3412，2854，1760，1656，1624，1519，1264，1169，1120，753；MS m/e452(MH+)；C20H20F3N5O2S·2HCl·H2O元素分析的计算值C，44.29；H，4.46；N，12.91实测值C，44.08；H，4.93；N，11.54。
实施例135 1H NMR(DMSO-d6)δ1.73-1.92(m，2H)，2.13-2.16(m，2H)，2.31-2.33(m，2H)，2.79-2.83(m，2H)，3.00(s，3H)，3.24(t，J＝7.7Hz，2H)，4.49(t，J＝7.4Hz，2H)，4.85-4.92(m，1H)，5.44(s，2H)，7.19-7.20(m，1H)，7.26-7.27(m，1H)，7.49(d，J＝5.3Hz，1H)，7.57(d，J＝8.0Hz，1H)，7.63(d，J＝8.05Hz，1H)，8.25(d，J＝5.3Hz，1H)，8.46(s，1H)；MS m/e440(MH+)；C22H25N5O3S元素分析的计算值C，60.11；H，5.73；N，15.93实测值C，60.09；H，5.76；N，15.89。
实施例136 1H NMR(DMSO-d6)δ2.12-2.18(m，5H)，3.00(s，3H)，3.24(t，J＝7.6Hz，2H)，4.51(t，J＝7.6Hz，2H)，5.45-5.48(m，3H)，7.19-7.28(m，3H)，7.59(d，J＝8.0Hz，1H)，7.64(d，J＝8.1Hz，1H)，8.26(d，J＝5.3Hz，1H)，8.52(s，1H)；MS m/e426(MH+).
实施例137 按照实施例17所描述的相同方法，从实施例136制备实施例137。1H NMR(DMSO-d6)δ2.12-2.16(m，2H)，3.00(s，3H)，3.24(t，J＝7.6Hz，2H)，4.49(t，J＝7.6Hz，2H)，5.41(s，2H)，7.08(d，J＝7.0Hz，1H)，7.17-7.20(m，1H)，7.25-7.29(m，1H)，7.58(d，J＝8.0Hz，1H)，7.63(d，J＝8.0Hz，1H)，8.17(d，J＝5.2Hz，1H)，8.39(s，1H)；MS m/e386(MH+).
实施例138 1H NMR(CDCl3)δ2.16-2.22(m，2H)，2.91(s，3H)，3.09(t，J＝7.3Hz，2H)，3.88(t，J＝5.9Hz，2H)，4.26(t，J＝6.0Hz，2H)，4.51(t，J＝7.6Hz，2H)，5.44(s，2H)，7.20(d，J＝5.3Hz，1H)，7.28-7.34(m，2H)，7.37-7.39(m，1H)，7.78-7.80(m，1H)，8.36(d，J＝5.1Hz，1H)，8.78(s，1H)；MS m/e448(MH+).
实施例139 按照实施例123所描述的相同方法，从实施例138制备实施例139。1H NMR(CDCl3)δ2.18-2.24(m，2H)，2.91(s，3H)，3.09(t，J＝7.3Hz，2H)，3.73(t，J＝5.9Hz，2H)，4.08(t，J＝6.0Hz，2H)，4.51(t，J＝7.6Hz，2H)，5.44(s，2H)，7.07(d，J＝5.3Hz，1H)，7.26-7.33(m，2H)，7.33-7.38(m，1H)，7.77-7.79(m，1H)，8.36(d，J＝5.1Hz，1H)，8.79(s，1H)；MS m/e455(MH+)；C20H22N8O3S·0.5H2O元素分析的计算值C，51.83；H，5.00；N，24.17实测值C，51.85；H，4.82；N，23.97。
实施例140 1H NMR(DMSO-d6)δ0.89-0.92(m，1H)，1.06-1.08(m，1H)，1.65-1.72(m，2H)，2.96-2.99(m，1H)，4.35-4.50(m，3H)，5.40(s，2H)，7.17-7.20(m，1H)，7.24-7.29(m，2H)，7.59(d，J＝8.2Hz，2H)，8.25(d，J＝5.1Hz，1H)，8.41(s，1H)；MS m/e380(MH+).
实施例141 1H NMR(DMSO-d6)δ1.67-1.77(m，4H)，4.37-4.42(m，3H)，4.49-4.51(m，1H)，4.92(q，J＝9.2Hz，2H)，5.50(s，2H)，7.18(t，J＝7.6Hz，1H)，7.26(t，J＝7.7，1H)，7.44(d，J＝4.3，1H)，7.57-7.61(m，2H)，8.30-8.33(bs，1H)，8.49-8.51(bs，1H)；MS m/e422(MH+).
实施例142 1H NMR(DMSO-d6)δ1.03-1.04(m，2H)，1.14-1.16(m，2H)，2.06-2.08(m，2H)，3.11-3.18(m，1H)，4.52-4.55(m，4H)，5.70(s，2H)，7.34-7.39(m，1H)，7.43-7.47(m，1H)，7.63(d，J＝8.1Hz，1H)，7.84(d，J＝6.4Hz，2H)，8.63(d，J＝6.4Hz，1H)，8.92(s，1H)；MS m/e416(MH+).
实施例143 1H NMR(DMSO-d6)δ1.84-1.87(m，2H)，4.50-4.53(m，4H)，5.14(q，J＝9.0Hz，2H)，5.74(s，2H)，7.30-7.32(m，1H)，7.37-7.40(m，1H)，7.60(d，J＝8.2Hz，1H)，7.80(d，J＝8.0，1H)，8.05(d，J＝6.2Hz，1H)，8.74(d，J＝6.3Hz，1H)，9.04(s，1H)；MS m/e458(MH+).
实施例144 1H NMR(DMSO-d6)δ1.85-1.92(m，6H)，2.18(t，J＝8.1Hz，2H)，2.36-2.41(m，2H)，2.34(t，J＝7.3Hz，2H)，3.88(t，J＝7.3Hz，2H)，4.43(t，J＝7.6Hz，2H)，5.46(s，2H)，7.19(t，J＝7.0Hz，1H)，7.27(t，J＝7.0Hz，1H)，7.38(d，J＝5.5Hz，1H)，7.58(d，J＝8.0Hz，1H)，7.64(d，J＝7.9Hz，1H)，8.26(d，J＝5.2Hz，1H)，8.46(s，1H)；MS m/e501(MH+).
实施例145 按照合成方案I-C中所描述的一般偶联方法用4-溴-1，1，2-三氟-1-丁烯制备实施例145，得到消除产物。1H NMR(DMSO-d6)δ0.96-0.99(m，2H)，1.14-1.16(m，2H)3.15-3.17(m，1H)，5.53(s，2H)，5.72(d，J＝11.6Hz，1H)，5.81(d，J＝17.4Hz，1H)，6.77-6.86(m，1H)，7.34-7.42(m，2H)，7.54(d，J＝7.9Hz，1H)，7.69(d，J＝7.9Hz，1H)，7.85(d，J＝6.4Hz，1H)，8.64(d，J＝6.1Hz，1H)，8.90(s，1H)；MS m/e394(MH+).
实施例146 1H NMR(DMSO-d6)δ0.64-0.66(m，2H)，0.97-0.98(m，2H)，2.77-2.78(m，1H)，5.40(s，2H)，5.59(s，2H)，6.77-6.81(m，2H)，6.94(t，J＝8.9Hz，2H)，7.15(d，J＝5.2Hz，1H)，7.21-7.23(m，2H)，7.40-7.42(m，1H)，7.68-7.70(m，1H)，8.20(d，J＝5.2Hz，1H)，8.31(s，1H)；MS m/e413(MH+).
实施例147 1H NMR(DMSO-d6)δ4.74-4.79(m，2H)，5.49(s，2H)，5.60(s，2H)，6.96-7.04(m，4H)，7.17-7.25(m，2H)，7.36(d，J＝5.2Hz，1H)，7.48(d，J＝7.3Hz，1H)，7.65(d，J＝6.7Hz，1H)，8.28(d，J＝5.5Hz，1H)，8.36(s，1H)；MS m/e456(MH+).
实施例148 1H NMR(DMSO-d6)δ0.53-0.56(m，2H)，0.92-0.96(m，2H)，2.66-2.69(m，1H)，5.41(s，2H)，5.71(s，2H)，6.83(d，J＝8.2Hz，2H)，7.06(d，J＝5.2Hz，1H)，7.23-7.25(m，2H)，7.40-7.42(m，3H)，7.72-7.74(m，1H)，8.18(d，J＝5.1Hz，1H)，8.30(s，1H)；MS m/e464(MH+).
实施例149 1H NMR(DMSO-d6)δ4.68-4.70(m，2H)，5.49(s，2H)，5.74(s，2H)，7.04(d，J＝8.1Hz，2H)，7.22-7.23(m，2H)，7.31(d，J＝5.3Hz，1H)，7.40-7.50(m，1H)，7.51(d，J＝8.2Hz，2H)，7.64-7.70(m，1H)，8.25(d，J＝5.2Hz，1H)，8.38(s，1H)；MS m/e464(MH+).
实施例150 1H NMR(DMSO-d6)δ0.76-0.77(m，2H)，1.05-1.07(m，2H)，2.92-2.96(m，1H)，3.56(s，3H)，5.56(s，2H)，5.81(s，2H)，7.14(d，J＝8.3Hz，2H)，7.26-7.28(m，2H)，7.47-7.49(m，1H)，7.68-7.71(m，2H)，7.77(d，J＝8.4Hz，2H)，8.58(d，J＝6.4Hz，1H)，8.72(s，1H)；MS m/e474(MH+).
实施例151 1H NMR(DMSO-d6)δ3.20(s，3H)，4.95-5.02(m，2H)，5.66(s，2H)，5.84(s，2H)，5.56(s，2H)，5.81(s，2H)，7.26-7.29(m，2H)，7.34(d，J＝8.3Hz，2H)，7.51-7.53(m，1H)，7.64-7.66(m，1H)，7.85(d，J＝8.4Hz，2H)，7.99(d，J＝6.3Hz，1H)，8.71(d，J＝6.4Hz，1H)，8.93(s，1H)；MS m/e516(MH+).
实施例152 1H NMR(DMSO-d6)δ0.78-0.81(m，2H)，1.05-1.09(m，2H)，2.95-2.98(m，1H)，5.60(s，2H)，5.95(s，2H)，7.30(dd，J＝3.0，6.1Hz，2H)，7.39(d，J＝8.6Hz，2H)，7.48-7.51(m，2H)，7.71(dd，J＝3.0，6.1Hz，2H)，7.73(d，J＝6.4Hz，1H)，8.04(d，J＝8.6Hz，1H)，8.60(d，J＝6.4Hz，1H)，8.82(s，1H)；MS m/e528(MH+).
实施例153 1H NMR(DMSO-d6)δ0.68-0.71(m，2H)，0.96-1.00(m，2H)，2.79-2.82(m，1H)，5.49(s，2H)，5.69(s，2H)，7.02(d，J＝7.9Hz，1H)，7.16-7.21(m，4H)，7.43-7.45(m，1H)，7.59-7.65(m，2H)，8.21(d，J＝5.0Hz，1H)，8.24(d，J＝3.9Hz，1H)，8.35(s，1H)；实施例154 1H NMR(CD3OD)δ1.16-1.20(m，2H)，1.21-1.27(m，2H)，2.44-2.48(m，1H)，2.51-2.56(m，1H)，3.18-3.22(m，1H)，3.32-3.34(m，1H)，3.74-3.78(m，1H)，4.73-4.78(m，1H)，4.81-4.89(m，2H)，6.01(d，2H)，7.63-7.67(m，1H)，7.68-7.72(m，1H)，7.79(d，J＝8.2Hz，1H)，7.94(d，J＝6.4Hz，1H)，8.02(d，J＝8.3Hz，1H)，8.61(d，J＝6.4Hz，1H)，8.96(s，1H)；MS m/e419(MH+).
实施例155 1H NMR(CDCl3)δ1.00-1.03(m，2H)，1.08-1.12(m，2H)，1.68-1.74(m，2H)，1.84-1.90(m，2H)，2.06(s，3H)，3.47-3.51(m，2H)，4.09(t，J＝6.3Hz，2H)，4.46(t，J＝7.5Hz，2H)，5.42(s，2H)，6.99-7.01(m，1H)，7.20-7.27(m，2H)，7.33-7.37(m，2H)，7.76(d，J＝7.6Hz，1H)，8.06-8.07(m，1H)；MS m/e420(MH+).
实施例156 按照实施例7 3所描述的相同方法由实施例155制备实施例156。1H NMR(CD3OD)δ1.01-1.04(m，2H)，1.13-1.68(m，2H)，1.63-1.68(m，2H)，1.94-2.01(m，2H)，2.68(s，3H)，3.01-3.04(m，1H)，3.60(t，J＝6.2Hz，2H)，4.69(t，J＝7.9Hz，2H)，5.73(s，2H)，7.19-7.22(m，1H)，7.63-7.69(m，3H)，7.74-7.76(m，1H)，7.98(d，J＝7.6Hz，1H)，8.03-8.04(m，1H)；MS m/e478(MH+)；C21H23N5O2·CH4O3S·0.75H2O元素分析的计算值C，54.21；H，5.85；N，14.22实测值C，54.25；H，5.90；N，14.38。
实施例157 1H NMR(CDCl3)δ0.98-1.01(m，2H)，1.07-1.10(m，2H)，1.65-1.71(m，2H)，1.84-1.90(m，2H)，2.86-2.90(m，1H)，3.47-3.51(m，2H)，4.43(t，J＝7.6Hz，2H)，4.47(s，2H)，5.37(s，2H)，6.97-6.99(m，1H)，7.18-7.33(m，9H)，7.72-7.74(m，1H)，8.03-8.06(m，1H)；MS m/e468(MH+).
实施例158 在0℃下，向实施例156(52mg，0.14mmol)和氢化钠(6.6mg，0.16mmol)的DMF(2ml)悬浮液中加入N，N-二甲基氨基甲酰氯(16.2mg，0.15mmol)。所得到的混合物在室温下搅拌12小时。混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。有机提取液用MgSO4干燥并蒸发。残渣通过闪式色谱层析纯化(梯度，CH2Cl2/MeOH，40∶1-20∶1)得到35mg(56％收率)实施例158，为灰白色固体。1H NMR(CDCl3)δ1.00-1.03(m，2H)，1.08-1.12(m，2H)，1.68-1.74(m，2H)，1.84-1.90(m，2H)，2.84(s，3H)，2.90-2.93(m，4H)，4.09(t，J＝6.3Hz，2H)，4.46(t，J＝7.5Hz，2H)，5.42(s，2H)，6.99-7.01(m，1H)，7.20-7.27(m，2H)，7.33-7.37(m，2H)，7.76(d，J＝7.6Hz，1H)，8.06-8.07(m，1H)；MS m/e449(MH+).
实施例159 通过按照实施例72所描述的相同方法合成乙酸酯中间体，然后按照实施例73所描述的相同方法立即将醇脱保护制备实施例159。1H NMR(d6-DMSO)δ1.44-1.54(m，2H)，1.77-1.86(m，2H)，3.41(t，J＝6.3Hz，2H)，4.46(t，J＝7.2Hz，2H)，5.53(s，2H)，7.21(dd，J＝5.3，8.0Hz，1H)，7.28-7.40(m，2H)，7.59(d，J＝7.8Hz，1H)，7.76(d，J＝7.8Hz，2H)，7.84(t，J＝57.6Hz，1H)，8.10(d，J＝4.8Hz，1H)；IR(KBr，cm-1)3275，2941，1751，1623，1606，1466，2503，1031，772，746；MS m/e388(MH+)；C19H19F2N5O2·0.25H2O元素分析的计算值C，58.23；H，5.02；N，17.87实测值C，58.42；H，4.79；N，17.64。
实施例160 1H MR(CD3OD)δ1.02-1.05(m，2H)，1.11-1.17(m，2H)，2.32-2.38(m，2H)，2.68(s，3H)，2.71(t，J＝7.2Hz，2H)，3.01-3.05(m，1H)，5.79(s，2H)，7.20-7.22(m，1H)，7.64-7.76(m，4H)，7.99-8.05(m，2H)；MS m/e373(MH+)；C19H18N8O·1.0H2O·1.0CH4SO3元素分析的计算值C，54.31；H，5.39；N，17.27实测值C，54.58；H，5.37；N，17.37。
实施例161 1H NMR(CD3OD)δ2.37-2.40(m，2H)，2.68(s，3H)，2.73(t，J＝7.3Hz，2H)，4.82(t，J＝7.6Hz，2H)，5.80(s，2H)，7.26-7.28(m，1H)，7.62(t，J＝58.0Hz，1H)，7.65-7.79(m，4H)，8.00(d，J＝8.3Hz，1H)，8.17(dd，J＝1.3，5.3Hz，1H)；IR(KBr，cm-1)3449，3064，2953，1758，1466，1410，1230，1156，1048，771，551；MS m/e383(MH+)；C19H16F2N6O·0.5H2O·1.0CH3SO3H元素分析的计算值C，49.28；H，4.34；N，17.24实测值C，49.36；H，4.42；N，16.95。
实施例162 1H NMR(CD3OD)δ1.35(t，J＝7.5Hz，3H)，2.50-2.57(m，2H)，3.15(q，J＝7.5Hz，2H)，3.35(t，J＝7.2Hz，2H)，4.86(t，J＝7.2Hz，2H)，5.77(s，2H)，7.24-7.27(m，1H)，7.59-7.68(m，3H)，7.62(t，J＝58.0Hz，1H)，7.71(d，J＝8.3Hz，1H)，7.78(d，J＝7.8Hz，1H)，7.98(d，J＝8.1Hz，1H)，8.16(d，J＝5.2Hz，1H)；MS m/e450(MH+).
实施例163 1H NMR(DMSO-d6，65℃)δ2.81-2.34(m，2H)，2.99(s，3H)，3.28(t，J＝7.7Hz，2H)，4.57(t，J＝7.4Hz，2H)，5.50(s，2H)，7.14-7.19(m，2H)，7.25-7.27(m，1H)，7.41(d，J＝8.0Hz，1H)，7.53(d，J＝7.9Hz，1H)，7.63(d，J＝8.1Hz，1H)，7.80-7.84(m，1H)，7.91(d，J＝7.6Hz，1H)，7.98-8.02(m，1H)，8.09(d，J＝5.0Hz，1H)，8.25-8.27(m，1H)；MS m/e507(MH+).
实施例164 通过按照实施例72所描述的相同方法合成乙酸酯中间体，然后按照实施例73所描述的相同方法立即将醇脱保护制备实施例164。1H NMR(CDCl3)δ1.60-1.65(m，2H)，1.73-1.80(m，2H)，3.64-3.70(m，2H)，4.33(t，J＝8.0Hz，2H)，4.53-4.60(m，2H)，5.44(s，2H)，7.24-7.37(m，3H)，7.60(d，J＝5.3Hz，1H)，7.77-7.81(m，1H)，8.35-8.38(m，2H)；MS m/e420(MH+).
实施例165 将实施例26(100mg，0.27mmol)和2，4-双(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫杂-2，4-二磷杂环丁烷(diphosphetane)-2，4-二硫化物(Lawesson’s试剂，130mg，0.32mmol)在甲苯和二噁烷混合物(9∶1混合物，10ml)中的混合物在130℃密封管中加热15小时。真空除去溶剂，残渣悬浮在H2O中并用CH2Cl2提取。有机相用盐水洗涤，用MgSO4干燥并蒸发。残渣通过制备TLC纯化(5％MeOH/CH2Cl2)，然后用Et2O研制得到5mg(5％收率)实施例165，为灰白色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ1.05-1.10(m，2H)，1.21-1.25(m，2H)，2.07-2.15(m，2H)，2.67(t，J＝7.4Hz，2H)，3.23-3.26(m，1H)，4.49(t，J＝7.5Hz，2H)，5.90(s，2H)，7.18(t，J＝7.5Hz，1H)，7.27(t，J＝7.5Hz，1H)，7.53(d，J＝7.9Hz，1H)，7.59(d，J＝5.5Hz，1H)，7.63(d，J＝7.9Hz，1H)，8.42(d，J＝5.5Hz，1H)，8.76(s，1H)；MS m/e389(MH+).
实施例166 1H NMR(CDCl3)δ1.00-1.07(m，4H)，1.15-1.18(m，2H)，1.16-1.23(m，2H)，2.20-2.26(m，2H)，2.32-2.38(m，1H)，2.96-2.30(m，1H)，3.09(t，J＝7.2Hz，2H)，4.53(t，J＝7.5Hz，2H)，5.38(s，2H)，7.18(d，J＝5.3Hz，1H)，7.27-7.33(m，2H)，7.38-7.39(m，1H)，7.77-7.79(m，1H)，8.34(d，J＝5.3Hz，1H)，8.74(s，1H)；MS m/e452(MH+).
本发明化合物可以以包含常规的无毒可药用载体、助剂和赋形剂的剂量单位制剂通过口服、非肠道(包括皮下注射，静脉内、肌肉内、胸骨内的注射或输注技术)、鼻内、吸入喷雾或直肠给药。
因此，本发明进一步提供治疗病毒感染如RSV感染的治疗方法和药物组合物。治疗方法包括将含有药物载体和治疗有效量的本发明化合物的药物组合物给予需要这种治疗的患者。
本发明的药物组合物可以是可口服给药的悬浮剂或片剂形式；鼻腔喷雾剂型，灭菌可注射制剂如灭菌可注射水性或油性悬浮剂或栓剂形式。
以悬浮剂口服给药时，这些组合物按照药物制剂领域公知的技术来制备并且可包含用于增容(imparting bulk)的微晶纤维素、作为悬浮剂的藻酸或藻酸钠、作为增粘剂的甲基纤维素和本领域已知的甜味剂/调味剂。作为速释片，这些组合物可包含微晶纤维素、磷酸二钙、淀粉、硬脂酸镁和乳糖和/或其他本领域已知的赋形剂、粘合剂、增量剂、崩解剂、稀释剂和润滑剂。
可按照已知技术使用合适无毒的、非胃肠道可用的稀释剂或溶剂如甘露醇、1，3-丁二醇、水、林格溶液或等渗氯化钠溶液或合适的分散或湿润和悬浮剂如灭菌的、温和的、固定油，包括合成的单或二甘油酯和脂肪酸，包括油酸来配制可注射的溶液或悬浮液。
本发明的化合物可以以个体剂量为0.1-100mg/kg体重的剂量范围口服给予人。一个优选的个体口服剂量范围是0.1-10mg/kg体重。另一优选的个体口服剂量范围是0.1-20mg/kg体重。然而，可以理解的是用于任何特定患者的具体剂量水平和给药频率可有所变化并且取决于多种因素包括所采用具体化合物的活性、该化合物的代谢稳定性和作用时间的长短、年龄、体重、总体健康状况、性别、饮食、给药方式和时间、排泄速率、联用药物、特定疾病的严重程度和被治疗的主体。生物活性在HEp-2(ATCC CCL23)细胞中测定这些化合物对呼吸道合胞体病毒的抗病毒活性，所述细胞存在于补充有青霉素、链霉素、谷氨酰胺和10％胎牛血清的DMEM(Dulbecco’s Modified Eagle’s Medium)中并以1.5×104个细胞/100μl/孔的量接种在96孔微滴定板中。该细胞在37℃温度下培养过夜，除去培养介质并用呼吸道合胞体病毒Long菌株以5000血小板形成单位/ml感染细胞(100μl，在含有2％胎牛血清的介质中)。在感染后1小时，将100μl适当稀释的化合物加到该细胞中。在37℃下培养4小时后，血小板用MTT溶液(3-[4，5-二甲基噻唑-2-基]-2，5-二苯基四唑鎓溴化物)染色并在37℃下培养4小时。从细胞中吸出介质并加入100μl/孔酸化异丙醇(每升900ml异丙醇，100mlTriton X100和4ml浓HCl).血小板在室温和振摇下培养15分钟，得到在540纳米(nm)的光密度(OD 540)。该光密度值与活细胞的数目成比例。活细胞的数目增加表示化合物具有保护和抗病毒活性。比较在包含化合物的未感染细胞和不包含化合物的未感染细胞中MTT染色的测定提供了细胞毒性的测定。在该测定中的对照化合物是利巴韦林，它显示在2.5μg/ml(相当于10.2μM)下具有100％细胞保护作用。
称作EC50的化合物的抗病毒活性表示在该测定中产生50％细胞保护作用时该化合物的浓度。本申请书中所公开的化合物在50μM-0.001μM显示其EC50的抗病毒活性。利巴韦林的EC50为3μM。
权利要求
1.一种具有式I结构的化合物及其可药用盐， 式I其中W为O或S；R1为-(CR′R″)n-X；X为H、C1-12烷基、C2-12链烯基、C2-12炔基、C3-7环烷基、C4-7环烯基，其中所述各烷基、链烯基、炔基、环烷基和环烯基可以是未取代的或由1-6个相同的或不同的卤素原子取代的；卤素、CN、OR′、OCOR″″、NR′R″、NR′COR″、NR′CONR″R、NR′SO2R″、NR′COOR″、COR′、CRNNR′R″、CR′NOR″、COOR′、CONR′R″、SOmR′、PO(OR′)2、芳基、杂芳基或非芳香族杂环基；m为0-2；n为2-6；R2为(i)、H、C1-12烷基、C2-12链烯基、C2-12炔基、C3-7环烷基、C4-7环烯基、-(CH2)tC3-7环烷基、-(CH2)tC4-7环烯基，其中所述各烷基、链烯基、炔基、环烷基和环烯基可以是未取代的或由1-6个相同的或不同的卤素原子取代的；SO2R″、SO2NR′R″或CN；其中t为1-6；(ii)、-(CR′R″)n′-Y，其中Y为CN、OR′、OCONR′R″、NR′R″、NCOR′、NR′SO2R″、NR′COOR″、NR′CONR″R、COR′、CRNNR′R″、CR′NOR″、COOR′、CONR′R″、SOmR′、SO2NR′R″或PO(OR′)2；其中m为0-2并且n′为1-6；(iii)、-(CR′R″)n″-C6H4-Z，其中Z基可以在-(CH2)n″基的邻、间或对位；Z为CN、OR′、OCONR′R″、NO2、NR′R″、NCOR′、NR′SO2R″、NR′COOR″、NR′CONR″R、COR′、CRNNR′R″、CR′NOR″、COOR′、CONR′R″、SOmR′、SO2NR′R″或PO(OR′)2；m为0-2并且n″为0-6；或(iv)、-(CR′R″)n-杂芳基，其中n为0-6；(v)、-(CR′R″)n-非芳香族杂环，其中n为0-6；R3、R4、R5和R6各独立地为氢、卤素、C1-6烷基、由1-6个相同的或不同的卤素原子、OR′、CN、COR′、COOR′、CONR′R″或NO2取代的C1-6烷基；A、B、E、D各独立地为C-H、C-Q-、N或N-O；前提条件是至少A、B、E或D中的一个不是C-H或C-Q；其中Q为卤素、C1-3烷基或由1-3个相同的或不同的卤素原子取代的C1-3烷基；并且R′、R″、R各独立地为H、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C4-7环烯基，其中所述各烷基、链烯基、炔基、环烷基和环烯基可以是未取代的或由1-6个相同的或不同的卤素原子取代的；或者R′和R″一起形成具有3-7个碳原子的环烷基；苄基或芳基；R″″为C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C4-7环烯基、NR′R″、CR′NR″R、芳基、杂芳基、非芳香族杂环；并且非芳香族杂环为至少含1-4个选自O、S、N和NR′非碳原子的3-7元非芳香环；芳基为苯基、萘基、茚基、奥基、芴基和蒽基；杂芳基为合1-5个独立地选自O、S、N或NR′杂原子的4-7元芳环，其中所述芳环不与或与B′基团稠合；B′为选自苯基、1-萘基、2-萘基、茚基、奥基、芴基和蒽基的芳香族基团；芳基、B′、所述4-7元芳香环和所述3-7元非香芳环可以各独立地包含1-5个独立地选自R7、R8、R9、R10或R11的取代基；并且R7、R8、R9、R10和R11各独立地为(i)、H、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C4-7环烯基，其中所述各烷基、链烯基、炔基、环烷基和环烯基可以是未取代的或由1-6个相同的或不同的卤素原子取代的；和(ii)、卤素、CN、NO2、OR′、NR′R″、COR′、COOR′、CONR′R″、OCOR′、NR′COR″、SOmR′、SO2NR′R″或PO(OR′)2。
2.权利要求1的化合物，其中杂芳基选自2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基-5-酮、1，2，3-三唑基、1，3，4-噻二唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1，3，5-三嗪基、1，3，5-三噻烷基、中氮茚基、吲哚基、异吲哚基、3H-吲哚基、二氢吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、2，3-二氮杂萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，8-萘啶基、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、四唑基和吩噁嗪基。
3.权利要求2的化合物，其中R1为-(CH2)n-X；X为H、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C3-6环烯基，其中所述各烷基、链烯基、炔基、环烷基和环烯基可以是未取代的或由1-6个相同的或不同的卤素原子取代的；卤素、CN、OR′、OCOR″″、NR′R″、NR′COR″、NR′COOR″、COR′、CRNNR′R″、CR′NOR″、COOR′、CONR′R″、SOmR′、芳基或杂芳基；m为0-2；n为2-4；R2为(i)、H、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、-(CH2)tC3-7环烷基、-(CH2)tC4-7环烯基，其中所述各烷基、链烯基、炔基、环烷基和环烯基可以是未取代的或由1-6个相同的或不同的卤素原子取代的；SO2R″、SO2NR′R″或CN；其中t为1-6；(ii)、-(CH2)n′-Y，其中Y为CN、OR′、COR′、COOR′、CONR′R″、SOmR′、SO2NR′R″、PO(OR′)2；其中m为0-2并且n′为1-6；或者(iii)、-(CH2)n″-C6H4-Z，其中Z基可以在-(CH2)n″基的邻、间或对位；Z为CN、OR′、COR′或SOmR′；m为0-2；n″为0-3；R3、R4、R5和R6各独立地为氢、卤素、C1-6烷基、由1-6个相同的或不同的卤素原子取代的C1-6烷基；并且A、B、E、D各独立地为C-H或N；前提条件是至少A、B、E或D中的一个不是C-H。
4.权利要求2的化合物，其中R3、R4、R5和R6各为H；A、B、和D各为C-H；并且E为N。
5.权利要求2的化合物，其中R3、R4、R5和R6各为H；A、B、和E各为C-H；并且D为N。
6.一种治疗RSV感染并且需要该治疗的哺乳动物的方法，该方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的权利要求1-5中任一项所述式I化合物及其可药用盐。
7.一种药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量权利要求1-5中任一项所述式I抗RSV化合物及其可药用盐和可药用载体。
全文摘要
本发明涉及抗病毒化合物、其制备方法及其组合物，并涉及其在病毒感染治疗中的应用。尤其，本发明提供治疗呼吸道合胞病毒感染的咪唑并吡啶和咪唑并嘧啶衍生物(式I)。
文档编号A61K31/5377GK1436079SQ01811136
公开日2003年8月13日 申请日期2001年5月8日 优先权日2000年6月13日
发明者游国龙, R·L·茨维洛, K·D·科姆布林克, H·B·古尔格泽, N·辛, 王向东, N·A·梅恩维尔, B·L·维纳布勒斯 申请人:布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司