专利名称：改进的一次性注射装置的制作方法
相关申请本申请是共同待审申请No.09/392,293的部分继续申请，后者于1999年9月8日申请，现在为美国专利No.6,102,896。
该过程只能由接受过充分训练的医务人员完成。错误稀释或剂量带来的危险都是显而易见的。消毒技术的任何失误都有可能导致感染，最终造成对患者更大的危险。最终注射步骤要求训练和实践，以将药物注射到正确的深度，还要求手法娴熟最低的痛苦快速进行注射。缺少训练有素的人员是成功完成大规模人群免疫注射的主要障碍。
实际情况已经得到改善。今天，绝大多数注射器和针头都是一次性的，然而，这种一次性注射器在发展中国家或吸毒人员中经常重复使用。由于这种重复使用，有诸如肝炎或爱滋病等传染病的传播的高度危险。
此外，药物和疫苗很少是可现成注射的稳定液体，相反大多数不经肠制剂是冷冻干燥的，因而注射前需要稀释并需要在存储时恒温冷藏。
最后，患者的配合以及对起领导作用健康组织的依从尚成问题，还有许多困难需要克服。使用标准注射器和针头时，患者经常不返回防疫场所随访剂量。例如，需要系例注射的婴儿，会由于针头造成的疼痛和害怕而不继续注射。世界健康组织(WHO)声称，目前的注射技术，不能满足全球接种免疫(GPV)计划的要求。
估计六种新增的注射疫苗预计2005年将被推荐用于儿童接种，这每年总共需要36亿次免疫注射。包括药物和疫苗在内的非经肠道注射总数是上述数字的十倍。如UNICEF、WHO和CDC等主要卫生保健提供者最近确认需要一种革命性的新技术，能够由仅受过很少训练的人使用，且比现有的注射器和针头更为安全、方便和舒适(Jodar L，Aguado T，Labmert P-H，(1998)Revolutionizing Immunizations Gen.Eng.News，18，p.6)(引用文献Jodar L，Aguado T，Labmert P-H，(1998)，免疫的革命，Gen.Eng.新闻，18，p.6)。指标包括热稳定性，不需要冷藏设备等冷冻环节；用户能够负担；零交叉感染危险；各个注射装置与疫苗制剂一起包装；使用简易；用后废品处理方便安全；无浪费；痛苦最小，体积最小。
一些供药装置满足这样的指标。公知用一次性单剂供药装置包装注射药剂。一种方法是用带有集成皮下注射针头的简单塑料药泡或可压扁的管包装单剂疫苗(参见美国专利Nos 4,013,073和4,018,222)。另一个例子是UnijectTM塑料泡装置(Becton Dickinson公司)。然而，公知的一次性注射器需要医学专长，且裸针头也是缺点。
某些一次性注射器是自毁的，因而排除了重复使用的可能性。这样的例子公开于Chiquiar-Arias的美国专利Nos.3,998,224，Yerman的Nos.4,233,975和Staempfli的Nos.4,391,272。另外另一个例子是Soloshot注射器(Becton Dickinson公司制造)。然而，其缺点包括价格高于标准注射器、有效使用这种装置要求医疗人员。
其它的改进包括诸如瓶等塑料容器中的易碎的翼片和卡环，以防止不正当使用和确保密封。Linkletter的美国专利No.3,407,956中是早期的例子，其中展示了一个可去除或可更换的瓶盖。该塑料盖上有一个铸在其内侧的环形垫片，它与在铸在瓶颈外侧的一个类似垫片重迭。用于制作盖的材料的固有弹性使其可以暂时扩张，让垫片迭合在一起然后在互相穿过后立即收缩。这可将盖紧紧固定在容器上，从而提供有效的密封。
现在也已经存在了无针头注射器。这些注射器用细压力液体流穿透皮肤。其疼痛远小于传统注射时的疼痛。早期设计中整个注射过程中在高压下进行，以在坚韧的外皮上打孔。然而，注射的药物然后应在低得多的压力下沿初始的孔道注入。Scherer的美国专利No.2,704,542和Fudge的No.3,908,651公开了这一设计的实例。归根结底，注射过程中改变压力的设计要求和产生的复杂性限制了该装置的应用。标准高压无针头喷射注射器同样与生俱来地复杂，要求精确加工一定数量的机械加工钢制零件。大多数设计集中生产在群众免疫运动用能够高速多次注射的坚固、可靠的大型机器。参见Ismach的UK专利3,057,349(1959)、Landau的美国专利4,266,541(1981)、美国专利5,746,714(1998)、D’Antonio等的PCT专利WO98/17332(1998)、Parsons的PCT专利WO98/15307(1998)。由于使用此类喷射注射器造成交叉感染所引起的感染，最可能源于组织中的高压。由于组织因为注射而扩张且同时注射器中的压力降低，注射器会吸入被血液或间质液污染的液体。插入喷射注射器的一次性小瓶的开发应对该问题。该方法可与廉价塑料制成的可更换的管嘴和疫苗药液管道结合，如Landau等的美国专利No.4,266,541所公开。
由英国Weston Medical公司开发的“Intraject”牌一次性单剂喷射注射器采用储气罐内的高压压缩气体推动疫苗药剂。参见Lloyd J.S.，Aguado M.T，Pre-Filled Monodose Injection DevicesA safety standardfor new vaccines，or a revolution in the delivery of immunizations？，WorldHealth Orgamgation，May，1998。(引用文献Lloyd J.S.，Aguado M.T.，预装的单剂注射装置，新疫苗的安全标准，还是疫苗供应方式的革命？，世界健康组织，1998，5)。
众所周知，通过在某种糖制成的玻璃中干燥易变性的生物分子，可使其获得极好的稳定性。海藻糖是其中一例。参见Roser的美国专利No.4,891,319，和Colaco C.、Sen S.、Thangavelu M.、Pinder S.、andRoser.B.J.，Extraordinary stability of enzymes dried in trehaloseSimplified molecular biology.Biotechnol.10 1007-1011(1992)(引用文献Colaco C.、Sen S.、Thangavelu M.、Pinder S.、及Roser.B.J，在海藻糖中干燥的酶的超常稳定性简化的分子生物学。Biotechnol.101007-1011(1992))。同样的技术可被用于使疫苗稳定化。参见GribbonE.M.，Sen S.，Roser B.J.Kampinga J.，Stabilization of Vaccines UsingTrehalose(Q-T4)Technology，in F.Brown，(ed)New Approaches toStabilization of Vaccine Potency Dev Biol Stand Basel Karger 87 193-199-(1996)(引用文献Gribbon E.M.，Sen S.，Roser B.J.Kampinga J.，采用海藻糖(Q-T4)技术的疫苗的稳定性，Brown，(ed)，疫苗蛋白稳定化的新方法，Dev Biol Stand Basel Karger 87 193-199-(1996))。
近来，利用糖衍生物的玻璃成形制剂使用包括由保留在玻璃基质的“固溶”相的固溶物中的活性生物分子引起的稳定性发展。由于惰性玻璃的高粘度，生物分子得以保持稳定。在这样的固溶物中，分子扩散和分子运动可以被忽略。依赖于反应物自由扩散到一起的化学反应不存在了。假定玻璃本身是化学不反应的和干燥的，在玻璃软化点(通常表达为“玻璃相变温度”，Tg)以下该产品会一直保持稳定。分子的扩散和降解只有到玻璃软化和融化时才开始。即使温度在Tg以上，也需要一定的时间才能发生损坏。由于降解反应是典型的动力学化学过程，产品破坏的决定性因素是温度升高与在高温下的时间的乘积，而不仅仅是高温。即使是玻璃中的脆性成分短暂地暴露在高温下也不会有明显地破坏。尽管糖制玻璃制剂比传统注射制剂在稳定性方面占优势，传统不经肠道注射的其它困难仍然存在，如剂量不准、疼痛、感染的危险等。
同样能够满足注射药物的稳定性要求(参见美国专利4,698,318)，磷酸盐玻璃的强度远高于糖制玻璃，且由于其高强度，磷酸盐玻璃常用于骨修复的结构件。金属羧化物的混合物，如钠、钾、钙和锌等的醋酸盐可制成很好的玻璃，参见PCT专利No.WO90/11756。通过不同的某种羧酸盐与不同金属阳离子的混合物的使用，可以控制此类磷酸盐和羧酸盐玻璃以不同的特定的速率在体液中溶解。由于是由通常存在于体内的简单化合物组成，磷酸盐和羧酸盐玻璃毒性较低。然而，其主要缺点是需要很高的温度去融化它。由于该高温，大多数药物不能以固溶的形式合成在玻璃内，且最终，其应用被局限在于装有稳定的粉状药物的预成形中空管。参见美国专利Nos.4,793,997和4,866,097。由于用干药粉填充细管很困难，因此磷酸盐玻璃管有较大直径。大直径管注射时会造成更大的物理损伤，因此仅适合兽医使用。
有几种方法应对用活性药粉填充细管的问题。制成粉状的药物被悬浮在它不在其中溶解的非水性液体中。这些悬浮液可以更容易地流入极细的毛细管中，并携带制成粉末的活性物质进入其中。诸如乙醇、丙酮、二氯甲烷、氯仿及甲苯等都可做此用途。然而，很多此类工业溶剂会与生物分子发生破坏性的反应。通过预先将活性物质封装在稳定的糖制玻璃中，可以克服该困难，参见美国专利No.5,589,167和Gribbon E.、Hatley R.、Gard T.、Blair J.、Kampinga J.and RoserB.Q-T4 Stabilisation and novel drug deliver formats，Conf.Report Amer.AssocPharm.Soc.，10thannual meeting，Miami Beach，Florida(1995)(引用文献Gribbon E.、Hatley R.、Gard T.、Blair J.、Kampinga J.and Roser B.，Q-T4稳定化与新型药物供应方式，会议论文，美国药物化学学会第十届年会，Miami Beach，Florida(1995))。
真正的一次性液体喷射注射器以前已经被开发出来了，它基于新的工作原理，仅需用手施加适度的压力就可以产生短暂的高压强冲击。该短暂的高压强冲击打出一个贯穿皮肤的细孔以使后序的大量药剂能以较低的压力输入体内(Roser B.Disposable Injector Device，美国专利6,102,896)。然而，这些一次性液体喷射注射器的设计，还存在重要缺点。贮液装置和注射器本身都需在灭菌地制造并装配成最终装置。而且，贮液装置和注射装置都需要按照承受高压强冲击的要求设计加工。此外，直至所有药液被输入体内以前的整个注射过程完全依赖于手保持压力。
源自手的稳定压力的动力，转化成高压强急剧冲击，随后“卡扣翼片”结构断裂或“卡扣环”阻力被突然克服。被注射的药剂位于处于中心位置的贮液装置中，高压圆筒注射器本身的基体上，同时注射器针孔也在该基体上。现有设计用“卡扣翼片”破裂在孔中产生瞬时高压，且孔中管状轴的运动的开始在整个液体中沿各个方向都是相同地传导而不消减。这会在孔中产生大约5,000psi的压力，同时作用于活塞的第一端。
该压力由于作用于一个远大于孔的截面积的截面上，施加较大的对抗活塞向下运动的力。由于活塞直径是孔径的5倍，该力是孔中产生的力的25倍。对继续运动产生了巨大的阻力，并会最终导致活塞停止向下运动。这就会因为制动动力冲程而使注射失败。本发明的目的就是消除该问题。
其管状轴的尖端设有一个止逆阀，用于隔离镗孔中的压力。该止逆阀最简单的形式是一个塞子，与管状轴的自由端压配合在一起。塞子上的肩台安装在管状轴的对接端部并使之密封，以防止镗孔中的任何液体流回流到贮液装置中，或者镗孔中的高压传递到贮液装置中。这使得管状轴可以向镗孔的底部移动，这里镗孔中的压力会由于贮液筒的第一端与管腔的喷嘴端部接触制动贮液装置的向下运动而突然降低。
活塞开始在贮液筒中运动，由于贮液筒中压力的增加会推进塞子，引起止逆阀打开。如前所述，贮液装置中的液体随后会流经管状轴。当活塞“底出”时止逆阀塞子被从管状轴自由端推出，窄的镗孔受到改变以容纳止逆阀塞子。本发明用其止逆阀缓和作用通过有效地隔离压力和重新分布压力，确保了精确输药。
附图
2A、2B和2C所示为带有喷射注射装置的注射器的剖面图，图中依次示出了可破翼片的破裂和所包含的液体向喷嘴加速，经表皮和真皮打出细孔的液体喷射流的形成，以及包括贮液筒内的液体经移位的止逆阀周围流入加宽容器的过程的整个注射过程。
在另一方向该盖被斜面状固定环106固定。盖78可以有一个中间部分80。该中间部分80通常为平面，最好为平面或轻微的凸面。该中间部分有圆周84。盖的圆周部分82与中间部分80的圆周84连接。盖的该圆周部分沿大致与中间部分垂直的方向向患者的皮肤表面延伸。每个中间部分和圆圆段分别有外表面86和88及内表面90和92。手施加的力量作用在盖78的中间部分80，同时力的矢量方向指向皮肤表面。盖的圆周部分的内表面92与基体的外表面52接触。活塞部分12的运动部分包括该盖。该盖在可断裂翼片与圆周部分的自由端104之间可有一个或多个槽102。
该基体有一个活塞端48，一个喷嘴端50，和一个外表面52。该基体至有一部分，最好是全部是由塑料制成的。
基体的空腔46有一个喷嘴端54和一个空腔表面56。空腔46的纵轴线与活塞的纵轴线重合。活塞24至少部分地位于该空腔内。活塞沿平行于该空腔纵轴线的方向在该空腔内滑动。如果使用筒，筒位于活塞24与空腔面56之间。优选地，基体上有膛孔57，孔径小于空腔，介于空腔的喷嘴端54与基体的喷嘴端50间。基体14在空腔与基体外表面间有一个圆周空间116。密封膜70覆盖了基体的喷嘴端50。
基体还包括一个含有极细流口的整体锥形喷嘴76。该喷嘴在装置的基体压在皮肤上时形成压力密封。基体上的圆柱形空腔46容纳并支撑与空腔46滑动配合的贮液筒34。抗屈强度远小于限位翼片100的几个薄的可收缩的次级可破坏翼片108将贮液筒固定在圆柱空腔46的顶部。
活塞段12包括一个插管62。该插管优选为圆柱形，具有环形截面。插管62有一个固定端64和自由端66。活塞段12在初始位置时，插管62的自由端66位于膛孔57内。膛孔57的喷嘴端72被密封件70密封。插管62从贮液筒34的基体伸出，并穿过基体和喷嘴紧密配合在细孔高压筒57中。也可以使用诸如硅酮、氨丁橡胶或丁基橡胶等制成的弹性管状部分形成插管62周围的耐压滑动密封74。
活塞24的一端被带有与盖一体的内表面96的固定环94松散地固定，并与贮液筒水密配合，其中容纳了与充满插管和细孔高压筒的液体相同的要被注射的液体。借助于喷嘴端的密封膜70，该液体被密封在装置中。活塞24有第一端26和第二端28。第一端有圆周29。为减轻重量和节省材料，活塞可以有比第一端26细的中间部分30。如果至少一部分注射药物是包含在贮液装置内的液体药物32，活塞的第一端26是与贮液装置中的药物接触的端。
活塞段12可以包含一个筒34。该筒34是管状的，最好截面为环形。筒34的第一端36和第二端38。第一端36至少部分地封闭，从而而该筒为杯状的。筒34有一个适合容纳液体药物32的贮液装置40。该筒的纵轴线方向与活塞24的纵轴线重合。该筒有内表面42和外表面44。筒34至少部分地位于基体14的空腔46内。
包括紧密配合的塞子120的止逆阀固定在插管62的自由端66上，用肩台起对插管对接端密封的作用。在高压筒57的喷嘴端附近，有一个筒上孔的加宽区域121，其作用是在向动力冲程的高压阶段末期推进止逆阀塞子时作为容纳止逆阀塞子的位置。该装置在工厂中预装有消毒液体。该液体可以是需要冷藏的传统的液态药物或疫苗制剂。优选地，可以采用如前所述Roser等的美国专利09/271,204中所述可直接注射的稳定不含水悬液，从而不需要冷藏。存储过程中喷嘴上盖有消毒帽109，马上要使用前去掉该消毒帽。
附图2A-C中示出了注射的三个明显不同的阶段。该装置被作用于盖上的手的压力压在皮肤上，直至可断裂的初级限位翼片100突然受压弯曲。盖78向喷嘴76加速并撞击活塞24的顶部28。这使得次级可断裂翼片108坍塌，导致贮液筒34内液体32的压力瞬间迅速升高，且使止逆阀20下高压筒77内的液柱的压力升高到25倍。该压力差是由于贮液筒内手压载荷作用的截面面积(直径0.5厘米)是高压筒77(直径0.1毫米)内插管端部截面面积的25倍而引起的。然后，活塞24、贮液筒40和插管62的中段与其中的液体一起整体地向喷嘴76加速。在有直径1毫米的细孔的筒中，高压筒77中液体的压力在该阶段能达到约5,000psi。
该活塞、筒和插管继续整体运动，并使占据插管中止逆阀塞子120以下高压筒77的一部分的小液柱通过喷嘴76。该高压射流20会打一个细孔，首先经过喷嘴膜70，再贯穿表皮和真皮进入皮下(SC)组织。当贮液筒34的第一端36碰到圆柱形空腔46的喷嘴端54时插管停止继续运动。这一突然停止使注射过程的高压阶段开始结束，该高压阶段因此仅持续一秒钟的很小分数比。贮液筒中液体32中保持的压力随后将止逆阀塞子129从插管的端部推出至加宽区或高压筒57喷嘴端的容器121处。
制动了贮液筒后，活塞继续向贮液筒内运动以注射较大量药液32。液体中的压力降至约200psi。如附图2C所示，贮液筒中的液体经过被推出至高压筒57加宽区域121的止逆阀120的周围流出，经过喷嘴76，沿被最初高压液体射流20打开的表皮和皮下组织上的通道进入皮下组织中。整个注射过程在一秒钟内完成。
尽管仅说明了本发明的上述具体实施方案，基于本说明的改进，其它的改进对本发明所属领域的普通技术人员而言是显而易见。
权利要求
1.一种一次性手动操作的注射装置，包括一个活塞部分，一个包含一个空腔和外表面的基体，一个从基体伸出且尺寸做得与高压筒内部配合的插管，一个用于阻挡活塞段运动的卡扣装置，以及一个用于通过患者的皮肤注射至少一种注射用药的注射装置，其中，具有如下改进设有包含安置在插管自由端的紧密配合的塞子的止逆阀；高压筒远端的加宽的容器区域，插管从该区域中通过，并在止逆阀塞子由于压力升高而被推出时容纳塞子；从而，在动力冲程的高压阶段的末期注射用药物可以有效地流经被推入容器区域的止逆阀旁，进而流入患者的皮下组织。
全文摘要
本发明涉及一种改进的一次性手动注射装置，包括活塞，基体，一个用于对抗活塞运动的卡扣装置和一个用于经过皮肤表面注射注射用药的注射装置。改进包括一个安装在插管内的止逆阀和一个高压套筒内加宽了的容器区域，插管从其中通过。当压力升高止逆阀塞推出，并进入加宽的容器区域时，注射用药绕柱塞有效地流动然后进入患者的皮下组织。
文档编号A61M5/42GK1468117SQ01816918
公开日2004年1月14日 申请日期2001年8月14日 优先权日2000年8月14日
发明者布鲁斯·约瑟夫·罗泽, 布鲁斯 约瑟夫 罗泽 申请人:剑桥生物稳定性有限公司