经过皮肤电迁移器件及其制造方法

专利名称：经过皮肤电迁移器件及其制造方法
技术领域：
本发明一般地涉及一种用来通过电迁移方法输送治疗药剂的器件，更具体涉及一种电迁移器件，该器件具有一个由乙烯-辛烯共聚物制成的壳体，本发明还具体涉及该电迁移器件的制造方法。
背景技术：
通过透过皮肤扩散的途径来经过皮肤输送药物的方法和传统的诸如皮下注射及口服方法相比具有很多优点。经过皮肤输送药物不象口服药物那样首先要经过肝脏的作用。经过皮肤输送药物的方法也免除了皮下注射药物给病人所造成的不舒适。另外，在某种类型的经过皮肤输送器件的持续控制的药物输送计划期间内，经过皮肤输送可使药物在血流内的浓度更为均匀。这里所用“经过皮肤”一词泛指透过诸如皮肤、粘膜、或动物的甲等身体表面来输送物质。
皮肤是作为外界物质经过皮肤透入身体的主要屏障，对经过皮肤输送诸如药物等治疗物质来说，皮肤是身体的主要阻力。至今为止，为了能够通过无源的扩散作用来将药物输送进入体表，已经作出了许多努力来降低皮肤的物理阻力或提高皮肤的可渗透性。企图使用不同的方法来提高药物经过皮肤的通量率，其中最值得注意的是使用化学通量增强法。
提高药物经过皮肤进入体表速率的其它途径包括采用诸如电能、超声能等交变的能量源。通过电能来帮助进行的经过皮肤输送也称作电迁移。这里所用“电迁移”一词一般是指透过诸如皮肤、粘膜或甲等体膜来输送、萃取或抽取物质(例如一种药物、一种身体分析物等等)，这种输送、抽取是用电位差来诱导或促进的。例如可以用电迁移的方法将一种有利的治疗物质透过皮肤输送进入人体的系统循环中。一种广泛使用的电迁移过程，电迁移(亦称离子电渗透疗法)，包括电诱导的加载离子的传送。另一种称作电渗透疗法的电迁移过程，包括一种含有待输送物质的液体在电场作用下的流动。还有一种称作电穿孔方法的电迁移过程，包括在电场的作用下在生物膜上形成暂时性存在的小孔，物质可以或是无源地(没有电辅助)或是有源地(在电势作用下)透过小孔输送进入体内。然而，在上面指出的任何一种电迁移过程中，多于一种过程，至少包括某种程度上同时存在的某种“无源的”扩散。因此，这里所用的“电迁移”一词的解释范围应当尽可能地扩大而使其包括至少一种物质的电诱导或电增强的传送，该物质可以是加载的、不加载的、或其混合物，也不管该物质的实际传送是通过一个特定的机理还是多个机理。
这里所指“物质”一词的解释也是最广泛的，该词是指任何治疗物质或药物以及任何身体分析物，诸如葡萄糖。这里所用“药物”和“治疗物质”二词是等价的，它们是指任何起治疗作用的活性物质，该活性物质被输送到活有机体内来造成一种符合要求的通常是有利的效果。这包括主要治疗领域内的任何一种治疗物质，这种治疗物质包括但不限于抗感染物质，诸如抗微生物及抗病毒物质；镇痛物质，包括芬太尼、苏芬太尼、丁内诺啡及镇痛合剂；麻醉剂；减食欲药；抗关节炎药；镇喘剂，诸如叔丁喘宁；抗惊厥药；抗抑郁药；抗糖尿病物质；止泻药；抗组胺药；消炎药；抗偏头痛制剂；抗运动不适制剂，诸如东莨菪碱及昂丹司琼；止吐药；抗肿瘤药；抗帕金森氏症药；止痒药；安定药；解热药；镇痉药，包括肠胃镇痉药、尿道镇痉药；抗胆碱能药；拟交感神经药(sympathomimetrics)；黄嘌呤衍生物；心血管制剂，包括钙通道阻滞剂，诸如硝苯地平；β阻滞剂；β兴奋剂，诸如多巴酚丁胺及羟苄羟麻黄碱；抗心律失常药；抗高血压药，诸如氨酰心安；ACE抑制剂，诸如雷尼替丁；利尿药；血管舒张药，一般包括冠状血管、外周血管、及大脑血管舒张药；中枢神经系统兴奋剂；咳嗽及感冒制剂；减充血剂；诊断用药；激素，诸如甲状旁腺激素；安眠药；免疫抑制剂；肌肉松弛剂；副交感神经阻滞剂；拟副交感神经药；前列腺素；蛋白质；肽；精神兴奋药；镇静剂；和安定剂。
经过皮肤传递中最感兴趣的项目是输送镇痛药来减轻病人的剧痛。对于经过皮肤输送镇痛药物来说，控制药物的输送速率及持续时间显得特别重要，以避免剂量过大而引起潜在危险或剂量不足而致使不适。已知应用于通过经过皮肤输送的路径的镇痛药中有一种是合成阿片制剂，这是一种4-苯胺哌啶。这种合成阿片制剂，例如，芬大尼以及某些其衍生物诸如苏芬太尼，特别适于经过皮肤给药。这种合成阿片制剂的特点是快速生效镇痛、高的镇痛能力、以及短的作用持续时间。据估计，其效果分别比吗啡高80到800倍。这种药剂呈弱碱性，亦即是一种胺，其主要部分是酸性介质中的阳离子。
电迁移器件包括至少两个电极，该电极和皮肤、甲、粘膜、或身体的其它表面相电接触。其中一个电极通常称作“供体”电极，物质从这个电极上输送进入体内。其它的电极通常称作反电极，其作用为通过与身体的接触形成一个封闭电路。例如，如果所输送的物质带正电荷，亦即为阳离子，那么供体电极便是阳极，而用来完成电路的反电极便是阴极。与此相反，如果输送物质带负电亦即为阴离子，那么供体电极便是阴极而反电极便是阳极。此外，如果待输送物质既有阴离子物质和阳离子物质，或是待输送物质是一种不带电荷的溶解物质，那么阴电极和阳电极都可作为供体电极。
另外，电迁移系统中一般还包括至少一个待输送到人体的物质的源或储存元件。这种供体储存元件的例子包括一种袋子或空腔、一种疏松的多孔材料或衬垫。以及一种亲水性的共聚物或一种凝胶基体。这种供体储存元件位于体表和阴极或阳极之间并和它们电连接，以形成一种或多种物质或药物的源，该物质或药物源或是固定不变的或是可再生的。电迁移器件还包括一个电源，诸如一个或多个电池。通常在任一时期，该电源的一个极和供体电极电连接，而其对立电极和反电极电连接。如上所述，药物的电迁移速率和通过器件施加的电流大致成正比，因此许多电迁移器件中通常都包括一个电控制器来控制作用到电极上的电压和/或电流以对药物的输送速率进行调节。这些控制电路使用各种电气元件来对电源所供应的电流和/或电压的振幅、极性、时间、波形等进行控制。这种器件的例子见McNichols等人的美国专利5,047,007。
迄今为止，商售的经过皮肤电迁移药物输送器件(例如，Iomed，Inc.of Salt Lake City，UT出售的Phoresor；Empi，Inc.of St.Paul，MN出售的Dupel Iontophoresis System；Wescor，Inc.ofLogan，UT出售的Webster Sweat Inducer，3600型等)一般都使用一种台式电源装置及一对皮肤接触电极。其供体电极中包含一种药物溶液而反电极中包含一种生物相容的电解质盐溶液。其电源装置中具有一个用来对通过电极施加的电流进行调节的电控制器。“辅助”(satellite)电极以长(例如1-2米)电导线或电缆和电源装置相连接。导线连接部容易脱落并且限制了病人的运动和活动能力。连在电极及控制器之间的导线还给病人带来烦恼或不舒适。使用台式电源装置及“辅助”电极组件的其它例子见Jacobsen等人的美国专利4,141,359中(见图3及图4)；LaPrade的美国专利5,006,108中(见图9)；以及Maurer等人的美国专利5,254,081。
近年来，随着小型电路(例如集成电路)及轻型高能电池(例如锂电池)的发展，电迁移药物输送器件的尺寸变得更小了。廉价的小型电路和紧凑高能电池的出现意味着整个电迁移药物输送器件的尺寸可足够小以使它隐蔽穿戴在衣服下的病人的皮肤上。这使得病人完全不必卧床，甚至在电迁移器件进行药物输送期间病人也能够作一切正常的活动。装置小型的自持式电迁移输送器件的例子公开在下列美国专利中Tapper的美国专利5,224,927；Sibalis等人的美国专利5,224,928；以及Haynes等人的美国专利5,346,418。


图1所示为一个典型的电迁移器件10的分解图。该器件10具有一个按钮开关12形式的启动开关以及发光二极管(LED)14形式的显示器。器件10包括一个上壳体16、一个线路板组件18、一个下壳体20、阳极22、阴极24、阳极储存元件26、阴极储存元件28、及皮肤相容的粘结剂层30。上壳体16具有侧翼15，该侧翼15的作用为帮助将器件10固定在病人的皮肤上。上壳体16通常由橡胶或诸如含有28％醋酸乙烯的乙烯-醋酸乙烯酯共聚物(EVA-28)那样的其它高弹体组成。下壳体20典型地由塑料或高弹体片材(诸如，例如，聚对苯二甲酸乙二酯(PETG)或聚乙烯)组成，这种材料很容易通过模压或热成型方法来形成凹坑并在该凹坑中切开形成通孔。印刷线路板组件18包括一个集成电路19，该集成电路19和分立电气元件40及电池32相连。线路板组件18通过接线柱(图1中未表示)附着在壳体16上，接线柱透过线路板18上的小孔13a及13b，接线柱的端头被加热/熔融并将线路板组件18热压合在壳体16上。下壳体20通过粘结剂30附着在上壳体16上，粘结剂30的上表面34不但和下壳体20而且还和包括侧翼15的底表面的上壳体16相粘结。
线路板18的下表面上装有电池32，该电池32可以是诸如锂电池那样的钮扣电池。线路板组件18的电路输出端穿过形成在下壳体20上的凹坑25、25′中的通孔23、23′，通过导电胶片42、42′和电极24及22相电接触。电极24、22又分别与药物储存元件26和电解质储存元件28的上表面44、44′直接机械接触并电接触。药物储存元件26和电解质储存元件28的下表面46、46′通过粘结剂30上的通孔29、29′和病人的皮肤相接触。当按下按钮开关12时，线路板组件18上的电路便在一个预定长度的输送时段内向电极/储存元件22、26及24、28送出一个预定的直流电流。
电迁移药物输送器件要经过制备-运输-储存(或储存-运输-储存)-医嘱的过程然后才使用。亦即，该器件中的各个元件必须具有较长的储存寿命。在某些情况下，还必须遵守一些规则的要求，例如，美国的食品及药品管理署对某些材料的储存寿命的要求规定为6到18个月。该器件中所用的EVA-28材料当暴露在较高温度下时其尺寸的稳定性对达到较长储存寿命的要求来说是一个复杂的因素。如果器件的壳体是用EVA-28制造，那么，为了达到该器件壳体的令人满意的尺寸稳定性，作为例子，其模压条件必须小心地进行优化，这样，就限制了加工范围。否则，甚至在低如40℃的温度下也将发生扭曲及不可接受的尺寸变化。如果该器件的壳体在储存或运输过程中会受到过分的加热，就会发生同样的不希望的尺寸改变。另外，电迁移药物输送器件中一般包含有电子元件(例如集成电路)，其中的导电电路迹线以及之间的电连接可能受到水或水蒸汽的腐蚀或甚至破坏。不幸的是，如图1所示的这种器件10中包含有可水合或已经水合的储存元件26、28。因此，在制造及储存过程中，已水合的储存元件所产生的湿气或水汽可以透过器件的壳体而使器件中的电子元件遭到腐蚀，从而降低器件的储存寿命。最后，还已经发现，具有用诸如EVA-28那样的乙烯-醋酸乙烯酯共聚物制造的壳体的器件在长期储存过程中，壳体会释放出小量的残余醋酸蒸汽。这种废气会和金属发生作用而生成例如醋酸镍那样的醋酸盐，这可以使器件内装的电子元件产生腐蚀问题。
根据以上所述，强烈地需要使用一种共聚物材料来制造电迁移器件的壳体。该共聚物材料具有增强的尺寸稳定性，因而改善了抗热性，该共聚物材料呈现优良加工特性(例如模压特性)以及不活泼的化学性能，该材料具有较低的水汽透过性，并且不产生诸如醋酸那样的废气，因此降低了电子元件腐蚀的可能性。

发明内容
本发明克服了上述缺点，提供了一种具有较长储存寿命的电迁移器件，并提供了该器件的制造方法。本发明的器件包括一个将电子元件封装起来的壳体。该器件还包括至少一个水合储存元件，并且更典型地包括至少两个水合储存元件。根据本发明，该器件的壳体的至少一部分由乙烯-辛烯共聚物组成。在一个优选实施方式中，该壳体包括一个位于外部的上壳体部分及一个下壳体部分，并且至少该上壳体部分是由乙烯-辛烯共聚物组成的。用乙烯-辛烯来制造电迁移器件的至少其上壳体或外壳体部分，结果使得，和现有所用的EVA-28相比，壳体的模压性能得到提高并且可选择的加工范围得到扩大；最终的模压产品的柔软性好并具有规定的硬度；尺寸稳定性得到提高，因而能够保持产品的模压部分的规定的尺寸；壳体的透湿率降低，因而电子元件腐蚀的危险性减小；并且不产生醋酸废气来腐蚀电子元件(或注塑工具)。
通过对下面的附图、详细描述、实例、及所附权利要求书的研究，将能了解本发明的其它优点、对具体改进点的更充分理解、组成变型、及物理属性。
附图简介本专业的技术人员结合附图对下面的详细描述进行阅读便能对本发明的这些及其它的目的、性能、及优点有更清楚的了解。
图1所示为一个现有的电迁移药物输送器件的分解透视图；图2所示为一个根据本发明的电迁移药物输送器件的分解透视图。
本发明
具体实施例方式
图2所示为一个符合本发明的电迁移药物输送器件的实施例。参照图2，其中示出一电迁移器件100的透视图，该电迁移器件100包括一个备选的按钮开关12形式的启动开关及一个备选的发光二极管(LED)14，当打开该开关时器件100便开始工作。
器件100包括一个上壳体或外壳体16、一个线路板组件18、一个下壳体20、阳极22、阴极24、阳极储存元件26、阴极储存元件28、及皮肤相容的粘结剂层30。上壳体16具有侧翼15，该侧翼15的作用为帮助将器件100固定在病人的皮肤上。下壳体20具有一个突出的拉舌17，其用途为在病人使用完器件100后帮助从器件100的电子元件中取出储存元件26及28(两个储存元件26、28中，至少有一个储存元件中含有残余药物，例如一种麻醉性镇痛药或其它受控制的物质，由于安全的原因这种物质必须单独地抛弃处理)。印刷线路板组件18包括一个集成电路19，该集成电路19和分立电气元件40及电池32相连。线路板组件18通过接线柱(图2中未表示)附着在壳体16上，接线柱透过小孔13a及13b。接线柱的端头被加热/熔融以将线路板组件18热压合在壳体16上。下壳体20通过粘结剂30附着在上壳体16上，粘结剂30的上表面34和下壳体20以及和包括侧翼15的底表面的上壳体16相粘结，但不和拉舌17的下表面相粘结。
从线路板组件18的上侧可以(部分地)看到一个钮扣电池32。器件100也可以使用其它类型的电池来供电。器件100通常包括电池32、电子线路19和40、电极22和24、以及药物/化学药品的储存元件26和28，所有这些都集成在一个自持单元内。线路板组件18的电路输出端(图2中未示出)穿过成型在下壳体20上的凹坑25、25′中的通孔23、23′，通过导电胶片42、42′和电极24及22相电接触。电极24、22又分别与药物储存元件26和电解质储存元件28的上表面44、44′直接机械接触并电接触。药物储存元件26和电解质储存元件28的下表面46、46′通过粘结剂30上的通孔29、29′和病人的皮肤相接触。
当按下按钮开关12时，线路板组件18上的电路便在一个预定长度的输送时段内向电极/储存元件22、26及24、28送出一个预定的直流电流。优选的是，当药物开始输送时，器件100可以通过LED14的发光和/或例如蜂鸣器的发声信号来向使用者发出一个可视的和/或可听到的确证信号。药物于是便从储存元件26、28中的一个(或二者)中通过电迁移作用而透入病人的皮肤。
阳极22优选为包括银，阴极24优选为包括银的氯化物。两个储存元件26及28优选为包括共聚物水凝胶材料。电极22、24及储存元件26、28都装在下壳体20中。本发明的一个方面为，储存元件26、28的其中一个是供体储存元件，其中包含有待输送物质(例如一种药物)，另一个储存元件通常则含有生物相容的电解质。本发明的另一个方面为，储存元件26、28的其中一个是受体或分析物接受元件，该接受元件接受来自体内的诸如葡萄糖等分析物，该分析物通过反向的电迁移从体内析出。
按钮开关12、线路板组件18上的电路、以及电池32都密封地粘结在上、下两个壳体16、20之间。上或外壳体16优选为用乙烯-辛烯共聚物材料制造，下面还要详述。下壳体20可以用塑料或高弹体的片材(例如，PETG或聚乙烯)，这种材料易于进行模压或热成型来形成凹坑25、25′并在其中切开形成通孔23、23′。然而，同样属于本发明并且最为优选的是下壳体20也用乙烯-辛烯共聚物材料制成，这是因为该材料具有更低的透湿率，因而更利于将水凝胶的储存元件26、28和电子器件18隔离开。组装完成的器件100优选为防水的(亦即耐水溅)，最优选的为水密的。该系统的下部轮廓易于和身体的形状相一致，因此允许穿戴部位及其周围的身体自由运动。储存元件26、28位于器件100的皮肤接触面一侧并且是充分隔离开的，以防止在正常操作及使用过程中出现的偶然电短路事故。
器件100通过周边粘结剂30来附着到病人的体表上(例如皮肤上)，该粘结剂30具有一个上侧面34及一个身体接触面36。粘结面36具有粘性，以保证器件100在使用者正常活动过程中仍能保持其应有位置，而在使用了预定的时间(例如24小时)后能够合适地取下。上侧面34粘贴在下壳体20上并将电极及药物储存元件保持在壳体的凹坑25、25′中，并将下壳体20附着在上壳体16上。按钮开关12常规地设置在器件100的上侧面上，并易于通衣物将它启动。优选的是，将器件100设计成必须在一个短的时段内(例如三秒钟内)两次按下按钮开关12才能启动器件100来输送药物，以将无意中错误启动器件100的可能性降至最小。
如上所述，本发明器件100的壳体的优选材料是乙烯-辛烯共聚物，最优选的材料是Dupont Dow Elastomers，Wilmington销售的商品名为ENGAGE材料。所出售的DE.ENGAGE材料有许多级别如表1所示，各个级别之间的主要差别在于材料中辛烯的百分比含量和由此而造成的材料性能作用的差别。
表1

在选择器件100的壳体的材料时，一方面壳体材料的硬度/柔软度必须使壳体具有充分的刚性以保护器件内的电子元件，另一方面壳体材料还要足够柔软以在被病人使用时能够和人体的轮廓保持一致。乙烯-辛烯共聚物材料的硬度/柔软度通常取决于材料中辛烯的含量。本发明所采用的乙烯-辛烯共聚物中辛烯百分比含量的优选范围为从约5％到约30％。为了获得可以接受的一种类似于EVA-28所达到水平的硬度/柔软度，辛烯的百分比含量优选为从约9.5％到约24％。这样，用作器件100的壳体材料的ENGAGE的优选级别包括ENGAGE8400、8411、8401、8402、及8403，其中ENGAGE8411是最优选的。如表1所示，ENGAGE8411的肖氏A硬度值为76，作为对比，EVA-28的肖氏A硬度值为78。
和现有技术的诸如EVA-28那样的高弹物相比，ENGAGE还具有更大的可选择的加工温度范围。ENGAGE材料是一种热稳定及尺寸稳定的产品，所有各级别的ENGAGE材料的注塑加工温度范围为从约175℃到约290℃。ENGAGE共聚物在熔体流动及熔体稳定性方面还具有超高的加工特性。作为比较，EVA-28材料的注塑加工温度范围为从约160℃到约200℃，因此ENGAGE材料显得更容易加工并能够达到更高的生产率而不产生任何醋酸废气，这种废气对模具、制造工具及被该材料所封装在里面的电子元件都有腐蚀性。
ENGAGE材料所具有的较高的热稳定性及尺寸稳定性还使所制作的壳体在注射塑模过程中出现扭曲或皱缩的可能性降低，而且还使器件100在长期储存过程中出现有害的尺寸改变的可能性降低。表2所示为用ENGAGE8401材料和EVA-28材料成型制作的零件在40℃、45℃、50℃、及55℃下经过两个小时的储存试验后的尺寸变化的评估。
表2

从表2中可见，当储存温度从40℃增加到55℃时，两种材料制成的零件的尺寸变化都增加了。然而，ENGAGE8401制成的零件的尺寸收缩比EVA-28零件小。ENGAGE共聚物材料的较高的热稳定性使其成为成型制作器件100的壳体的理想材料，该共聚物使得器件100的储存寿命增加。
材料的透湿率(MVTR)的一般定义为材料允许渗透穿过的水分的量。由于本发明器件100内包含有电子元件，透过器件壳体的水汽或湿气可以对这些电子元件产生不利影响，因此要求该器件100的壳体具有尽量低的MVTR。表3图示了不同级别的ENGAGE共聚物的MVTR值。
表3 □ENGAGE系列的MVTR值(0.025毫米厚)(克/米2/日)作为对比，现有材料EVA-28的MVTR值为2188克/米2/日。由此可见，器件100可以达到更高的抗水性。本发明器件100的最终产品是耐水溅的，这对病人每天的日常活动(例如沐浴)是有利的。
最后，ENGAGE共聚物中不含醋酸盐，因此，不产生任何醋酸废气，这种废气对电子元件及注射塑模加工时用的模具、工具都有腐蚀性。由于不存在醋酸废气，在制造及储存过程中不会腐蚀所包封的电于元件，于是产品的储存寿命得到提高。
本发明器件100的上壳体16优选为用乙烯-辛烯共聚物以注射塑模加工来形成。该乙烯-辛烯共聚物材料优选为ENGAGE共聚物，最优选的材料是ENGAGE8411。下壳体20可以采用诸如聚乙烯或PETG等高弹体片材以注射塑模或热成型加工来形成。然而，本发明的范围也包括提供一种最好是ENGAGE共聚物的乙烯-辛烯共聚物材料，该材料具有适合于热成型加工的特性，因此能够采用该材料通过热成型加工制造出下壳体20，或是可以采用类似于上述级别的ENGAGE共聚物通过注射塑模加工制造出下壳体20。上壳体16和下壳体20相互连接在一起并如上所述那样将所需的电子元件封装在二者之间。然后将电极及储存元件放在已经密封起来的壳体及粘结剂部分之间，这样便完成了器件100的组装。
因此，本发明提供了一种用来输送治疗物质的电迁移输送器件，该治疗物质包括，例如，诸如芬太尼或苏芬太尼等药物，该药物透入体表(例如皮肤)以获得一种止痛效果。药物盐以水溶液的形式储存在电迁移输送器件的供体储存元件中。最优选的是，该水溶液包含在诸如水凝胶基底的亲水性共聚物基底中。所存在的药物盐的量足以在约20分钟的输送时段内经过皮肤电迁移输送所要求的剂量，以获得系统的止痛效果。芬太尼/苏芬太尼盐的含量为供体储存元件全水合情况下总量(包括共聚物基底重量)的约1wt％到10wt％，并优选为占供体储存元件全水合情况下总量的约1wt％到5wt％。本发明器件中用来进行电迁移的电流密度尽管没有严格规定，但一般在约50到150微安/厘米2的范围内，而进行电迁移的电流通常在约150到240微安的范围内。
阳极的含盐水凝胶可以用任意种数量的材料制成，但优选的阳极的含盐水凝胶由亲水性共聚物材料制成，并且优选的一种材料的极性最好是中性的以增强药物的稳定性。适用的极性共聚物水凝胶基底包括多种合成的和天然存在的聚合材料。一个优选的水凝胶配方包含适用的亲水性共聚物、缓冲剂、湿润剂、增稠剂、水、及水溶的盐(例如HCl盐)。优选的亲水性共聚物基底为聚乙烯醇，诸如一种经过水洗并充分水解的聚乙烯醇(PVOH)，例如Hoechst Aktiengesellschaft出售的Mowiol 66-100。适用的缓冲剂是一种离子交换树脂，该树脂是酸和盐形式的甲基丙烯酸和二乙烯基苯的共聚物。这类缓冲剂的一个例子为Polacrilin(甲基丙烯酸和二乙烯基苯的共聚物，Rohm &Haas，Philadelphia，PA出售)及其钾盐的混合物。酸和钾盐形式的Polacrilin的混合物起了调节水凝胶的pH值的聚合缓冲剂的作用。使用水凝胶配方中的湿润剂有利于抑制水凝胶中的水分损失。适用的湿润剂的例子如瓜尔树胶。水凝胶配方中的增稠剂也是有益的。例如，在一种热共聚物溶液充填模具或穴腔过程中，一种诸如羟丙基甲基纤维素(例如，Dow Chemical，Midland，MI出售的Methocel K100MP)之类的聚乙烯醇增稠剂可以用来改进热共聚物溶液的流变性质。羟丙基甲基纤维素能增加共聚物溶液的冷态粘度，能够明显地降低冷共聚物溶液溢出模具或穴腔的倾向。
在一个优选实施例中，阳极含盐水凝胶配方中包括约10wt％到15wt％的聚乙烯醇、约0.1wt％到0.4wt％的树脂缓冲剂、约1wt％到2wt％的盐(优选为氯化氢盐)，其余为水以及诸如湿润剂、增稠剂等配料。通过混合所有组分制备聚乙烯醇(PVOH)-基水凝胶配方，包括芬太尼或苏芬太尼，全部放到一个器皿中并在约90℃到95℃温度下搅拌至少0.5小时。然后将热的混合物倾入发泡模具内并在约-35℃的冷冻温度下保存过夜以使PVOH交联。在将其加温到室温便得到一个坚韧的适于进行芬太尼电迁移的高弹凝胶。
一个适用的电迁移器件包括一个作为阳极的供体电极和一个作为阴极的反电极，该供体电极优选为由银组成，该反电极优选为由银的氯化物组成。该供体电极和供体储存元件相电接触，该供体储存元件中包含一种盐的水溶液。如上所述，该供体储存元件优选为由一种水凝胶制剂组成。反储存元件也优选为由一种水凝胶制剂组成，该水凝胶制剂中包含一种生物相容的电解质溶液(例如水成溶液)，诸如柠檬酸缓冲盐水。
总而言之，本发明提供了一种经过改进的电迁移器件，该器件包括一个用乙烯-辛烯共聚物制成的外壳体。该外壳体优选为用ENGAGE共聚物制成。该电迁移器件中，至少其上壳体或外壳体采用乙烯-辛烯共聚物来制作。和现有采用的EVA-28相比较，该乙烯-辛烯共聚物材料具有更好的成型性能，更大的可供选择的加工范围，最终成型产品具有更好的柔软度、硬度、尺寸稳定性，成型产品还具有更低的透湿率，因此降低了电子元件被腐蚀的危险性。在壳体加工过程中不会产生能腐蚀电子元件并腐蚀模具及工具的醋酸废气。
尽管已经通过优选实施例对本发明作了详细描述，然而本专业的技术人员显然仍可对此作出许多改变和修改。这种改变和修改仍将落在所附的权利要求书所确定的界限和范围内。
权利要求
1.一种用电迁移来透过身体表面输送物质的电迁移器件(100)，该器件(100)具有壳体(16，20)，该壳体(16，20)封装有电子元件(18，19，32，40)及至少一个已水合的储存元件(26，28)，其改进包括该壳体(16，20)的至少一部分由乙烯-辛烯共聚物组成。
2.如权利要求1的器件，其中所述乙烯-辛烯共聚物中辛烯的含量在约5.0％到约30.0％之间。
3.如权利要求2的器件，其中所述乙烯-辛烯共聚物中辛烯的含量在约9.5％到约24.0％之间。
4.如权利要求3的器件，其中所述乙烯-辛烯共聚物中辛烯的含量约为20％。
5.如权利要求1的器件，其中所述物质为一种药物。
6.如权利要求1的器件，其中所述物质为一种身体分析物。
7.如权利要求1的器件，其中该器件适于施加到皮肤上。
8.如权利要求1的器件，其中该器件适于施加到人体皮肤上。
9.如权利要求1的器件，其中所述壳体包括一个上壳体部分(16)及一个下壳体部分(20)，所述电子元件(18，19，32，40)封装在所述上、下壳体部分(16，20)之间；其中至少所述上壳体部分(16)由乙烯-辛烯共聚物组成。
10.如权利要求9的器件，其中所述乙烯一辛烯共聚物中辛烯的含量在约5％到约30％之间。
11.如权利要求10的器件，其中所述乙烯-辛烯共聚物中辛烯的含量在约9.5％到约24％之间。
12.如权利要求5的器件，其中所述药物是一种止痛药物，该止痛药物选自芬太尼及苏芬太尼盐所组成的组。
13.如权利要求9的器件，其中所述乙烯-辛烯共聚物的熔体流动指数在约0.5到约35分克/分钟之间。
14.如权利要求13的器件，其中所述乙烯-辛烯共聚物的熔体流动指数约为18分克/分钟。
15.如权利要求9的器件，其中所述乙烯-辛烯共聚物的肖氏A硬度值约为66和96之间。
16.如权利要求15的器件，其中所述乙烯-辛烯共聚物的肖氏A硬度值为76。
17.一个用于经过皮肤电迁移输送或抽取物质的器件(100)的制造方法，该器件(100)包括壳体(16，20)，该壳体(16，20)封装有电子元件(18，19，32，40)，该方法包括以乙烯-辛烯共聚物来形成至少一部分所述壳体(16，20)；将电子元件(18，19，32，40)放入壳体(16，20)内。
18.如权利要求17的方法，其中所述形成步骤包括注塑至少一部分壳体(16，20)。
19.如权利要求17的方法，其中所述形成步骤包括热成型至少一部分壳体(16，20)。
20.如权利要求17的方法，其中所述壳体包括一个上壳体部分(16)及一个下壳体部分(20)，以及所述形成步骤包括以乙烯-辛烯共聚物来注塑上壳体部分(16)。
21.如权利要求20的方法，其中所述形成步骤包括以乙烯-辛烯共聚物来形成下壳体部分(20)。
22.如权利要求17的方法，其中所述形成步骤包括以乙烯-辛烯共聚物来形成至少一部分壳体(16，20)，该乙烯-辛烯共聚物中的辛烯含量在5.0％到30.0％之间。
全文摘要
一种用电迁移方法来经过身体表面输送或抽取物质的电迁移器件，该器件具有一个壳体，该壳体包括一个位于外部的上壳体部分及一个下壳体部分，壳体中包封有一些电子元件及至少一个可水合或已水合的储存元件，该储存元件含有水或至少一部分所述物质的水溶液。该壳体至少有一部分是由乙烯－辛烯共聚物组成。
文档编号A61K9/70GK1496275SQ01818493
公开日2004年5月12日 申请日期2001年9月10日 优先权日2000年9月11日
发明者L·W·克莱纳, W·A·杨, L W 克莱纳, 杨 申请人:阿尔扎公司