专利名称：水溶性内服液剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及法莫替丁的水溶性内服液剂。
背景技术：
以法莫替丁为有效成分的片剂、散剂作为溃疡、胃炎的治疗药在全世界均有上市并广泛地被使用着，但内服液剂还未上市。
其原因是法莫替丁是碱性化合物，在酸性领域可溶但稳定性差，在稳定的中性领域溶解度极低。加之，与注射剂不同的内服剂其味道是重要的问题，如果要考虑其呈味性，则不能是弱碱性-碱性。
特公昭63-65047号公报(或CA1184495)公开了与马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、邻苯二甲酸等相比，添加L-天冬氨酸得到的法莫替丁的1mg/ml注射用水溶液(pH5.3)具有优良稳定性。
此外，美国专利第5,650,421号公报公开了通过添加L-天冬氨酸等酸，将含0.1-0.8mg/ml的法莫替丁或其盐的注射液调整为pH5.7-6.4，该注射液具有在室温下放置1年后的残余率为95％以上的稳定性。
在特开平11-193233号公报中，作为法莫替丁的稳定的注射剂，公开了通过用聚乙二醇、丙二醇、乙醇、甘油等水溶性的非水溶剂使法莫替丁可溶化，且通过使该水溶性的非水溶剂中含有L-天冬氨酸、L-谷氨酸、苯甲酸、柠檬酸、苹果酸、抗坏血酸、葡糖酸、醋酸、烟酸等酸性物质可得到高浓度(约1mg/ml-40mg/ml)地含有法莫替丁的pH约为5.5-7.5的注射液，在室温下，可使溶液中的法莫替丁稳定化。
但是，上述公报中公开的注射剂的稳定化技术直接用于内服液剂上还存在下述问题。
即，需被医药品的承认审查标准批准，且要在市场上流通，则需要在室温下1年保管后的残余率在97％左右，这可换算为在40℃的条件下2个月保存后的残余率。
特公昭63-65047号公报或美国专利第5,650,421号公报公开了通过添加L-天冬氨酸的稳定性与下述试验例1所示的一样不够理想。
在特开平11-193233号公报的实施例中，法莫替丁的浓度为1mg/ml的注射液在40℃的条件下，2个月保存后的残余率降为96.6％，而由于有苦味的法莫替丁的内服药要考虑味道，浓度需在1mg/ml左右，因此，该公报公开的方法不能使用。此外，特开平11-193233号公报公开了向调制液中通入氮气、使安瓿的空间部充满氮气等，进行处理、使制品不与氧接触较理想。在所用实施例中均实施氮取代。氮取代在制造工序中，需要用于氮取代的工序且费用高，因此不理想。
因此，需要研制具有下述特征的法莫替丁水溶性内服液剂，即，可用廉价且简单的制造工序进行制造且具有可适应于市场流通的室温下的长期稳定性。
发明内容
本发明者对种种稳定化的方法进行了研究，结果发现，仅通过添加依地酸或其盐，即可得到在室温下12个月保存后，法莫替丁的残余率也在97％以上的极稳定的、低浓度的法莫替丁的内服液剂，从而完成了本发明。
即，本发明提供含有法莫替丁和依地酸或其盐的水溶性内服液剂。较好是本发明提供含有法莫替丁和依地酸或其盐的pH为5.5-7.0的水溶性内服液剂。更好是本发明提供含有法莫替丁和依地酸或其盐的pH为5.5-7.0的法莫替丁的浓度为0.025-4mg/ml(最好是0.2-2mg/ml)的水溶性内服液剂本发明不需添加种种添加剂，而只需添加依地酸或其盐、调整pH即可得到稳定的水溶液，特别是也不需氮取代，因此可简化制造工序。此外，即使是法莫替丁的浓度为1mg/ml以下的低浓度的溶液，也完全具备可适应于市场流通的室温下的稳定性，即，可确保在室温下保管1年后的的残余率在97％以上的稳定性。
法莫替丁的化学结构中特征性的氨基磺酰脒基，经水解后形成氨基羰基或氨基磺酰氨基羰基代谢物。化学结构中的硫醚键经氧化后形成亚砜代谢物。本发明中的依地酸或其盐不仅可作为抗氧化剂，抑制由于法莫替丁的氧化而生成代谢物，还可显著抑制由于法莫替丁的水解而生成代谢物。因此，可使法莫替丁在室温保存中具有高水平的稳定性。 对本发明进行更详细的说明。
本发明的水溶性内服液剂中，法莫替丁的浓度较好为0.025mg/ml-4mg/ml，更好为0.2mg/ml-2mg/ml。法莫替丁一般的给药量为5mg-20mg，作为2.5ml-200ml的内服药剂为一般的服用量。
作为本发明的水溶性内服液剂的制造原料也可用使用法莫替丁的酸加成盐代替法莫替丁。法莫替丁的酸加成盐可列举和盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸、苦味酸生成的盐。
依地酸的别名也称乙二胺四乙酸。
本发明中的依地酸的盐可列举2钠盐、2钠钙盐、4钠盐等，也包含二水合盐、四水合盐等水合物。
以法莫替丁为1重量份计，依地酸或其盐的添加量在0.02重量份以上时，可确认有稳定化效果，上限没有特别限定，是依地酸或其盐的饱和溶液的浓度。较好为以法莫替丁为1重量份计，添加量为0.02-2重量份。
本发明的水溶性内服液剂是在法莫替丁或其盐中添加依地酸或其盐、精制水及赋形剂、溶解后，用酸性物质或碱性物质调整到pH5.5-7.0的范围。
本发明可含有一般水溶性内服液剂使用的各种添加剂。例如，甜味料、防腐剂、酸味料、香料、调味剂、增粘剂、pH调整剂等。甜味料可列举蔗糖、葡萄糖浆等糖类、甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇等糖醇、环己胺基磺酸钠、糖精钠、天冬氨酰苯丙氨酸甲酯、スクラロ一ス(sucralose)、乙酰磺胺钾、ステビァ(stevia)等合成甜味料、甘草甜素及其盐类、蜂蜜等。防腐剂具体可列举对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯等对羟苯甲酸烷酯类、苯甲酸钠等苯甲酸类。酸味料可列举柠檬酸、抗坏血酸、苹果酸等。香料可列举薄荷醇、樟脑及薄荷油、薄荷酮、桂皮油等精油或橙调味料、饮料调味料等。调味剂可列举氨基乙酸、柠檬油、橙油等精油等。增粘剂可列举羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素等纤维素衍生物、聚乙烯吡咯烷酮、藻酸钠、硫酸软骨素钠、琼脂末、明胶、瓜耳胶、黄原胶等。pH调整剂具体可列举柠檬酸、苹果酸、乳酸、酒石酸、己二酸等酸性物质及其盐类。
本发明的内服液剂还可含有法莫替丁以外的有效成分。例如可列举制酸剂、胃粘膜防御因子强化剂、消化管赋活剂、维生素、生药、健胃剂等。制酸剂具体可列举西米替丁、雷尼替丁、尼柴替丁、蜂王胶乙酸酯、兰索拉唑、拉贝拉唑钠、奥美拉唑、东莨菪浸膏、ベラドンナェキス(bellandonna extract)、异丙碘铵、氢溴酸东莨菪碱、盐酸羟苯环嘧、盐酸双环胺、盐酸甲哌噻吨、甲溴阿托品、甲溴东莨菪碱、甲溴莨菪碱、メチルベナクチジゥム(methylbenactyzium)、盐酸硝化甘油等。胃粘膜防御因子强化剂可列举硫糖铝、ェカベトナトリゥム(ecabet sodium)、盐酸冰岛衣宁、盐酸ベネキサ一トベ一タデクス(benexate hydrochloride betadex)、恩前列素、奥诺前列素、金合欢乙酸香叶醇酯、索法酮、硫胺素·钴·叶绿酸螯合物、替普瑞酮、曲昔匹特、普劳诺托、丙谷胺、ポラプレジ ンク(polapresinc)、马来酸ィルソグラジン(irsogladine maleate)、米索前列醇、苹果酸氯波必利、レバミピ ド(rebamipide)、乙酰谷酰胺铝、尿抑胃素、甘菊环衍生物、尿囊素铝、甘草甜素酸及其盐类、甘草萃取物、L-谷氨酸、铜叶绿酸的盐类、盐酸组氨酸、蛋氨酸甲磺酰氯、猪胃壁分泌物等，消化管赋活剂有马来酸三甲丁酯、柠檬酸莫萨普利得、西萨普利得、盐酸依托普利得、灭吐灵、哌双咪酮等，维生素有维生素B1、B2、C及其衍生物以及它们的盐类、维生素E、维生素D等，生药有赤芽柏、延胡索、野梧桐、芦荟、茴香、延命草、龙胆、桂皮、紫苏子、橙皮、人参、啤酒花、马钱子等。健胃剂可列举氯化肉碱、氯贝胆碱、盐酸甜莱碱、谷氨酸盐酸盐等。
实施发明的最佳方式以下用实施例及试验例对本发明进行详细说明，但本发明不仅限于这些实施例等。
试验例1将精制水90ml加热至40℃，使下表的稳定剂及法莫替丁200mg溶解，冷后加入适量1％的柠檬酸溶液及精制水、调制成pH为6.5的内服液制剂200ml。该制剂在50℃的条件下经4周保存后的法莫替丁的残余率如下表所示。
与用天冬氨酸作为稳定剂的水溶性内服液剂的法莫替丁的残余率为92-3％相比，用依地酸盐作为稳定剂的水溶性内服液剂的残余率为显著优良的96.5％。含有依地酸盐的水溶性内服液剂的残余率差少许达到97％是在50℃4周这样过于严格的保存条件下完成的。
实施例1将精制水900ml加热至40℃，使依地酸2钠1g及法莫替丁1g溶解，加入甘露糖醇2.5g，冷后加入精制水，调制成1000ml。该水溶性内服液制剂的pH为6.7，在40℃的条件下经2个月保存后的法莫替丁的残余率为97.4％。
实施例2将精制水900ml加热至40℃，使依地酸2钠1g及法莫替丁1g溶解，冷后加入精制水，调制成1000ml。该水溶性内服液制剂的pH为6.7，在40℃的条件下经2个月保存后的法莫替丁的残余率为97.5％。
实施例3将精制水90ml加热至40℃，使依地酸2钠钙100mg及法莫替丁100mg溶解，冷后加入适量1％的柠檬酸溶液及精制水，调制成pH为6.0的水溶性内服液制剂100ml。该制剂在室温条件下经12个月保存后的法莫替丁的残余率为98.0％。
实施例4将精制水90ml加热至40℃，使依地酸2钠钙100mg及法莫替丁100mg溶解，冷后加入适量1％的柠檬酸溶液及精制水，调制成pH为6.25的水溶性内服液制剂100ml。该制剂在室温条件下经12个月保存后的法莫替丁的残余率为97.7％。
实施例5将精制水90ml加热至40℃，使依地酸2钠钙100mg及法莫替丁100mg溶解，冷后加入适量1％的柠檬酸溶液及精制水，调制成pH为6.5的水溶性内服液制剂100ml。该制剂在室温条件下经12个月保存后的法莫替丁的残余率为98.7％。
实施例6将精制水90ml加热至40℃，使对羟基苯甲酸甲酯44mg、对羟基苯甲酸丙酯6mg、依地酸2钠钙100mg及法莫替丁100mg溶解，冷后加入适量1％的柠檬酸溶液及精制水，调制成pH为5.75的水溶性内服液制剂100ml。该制剂在室温条件下经12个月保存后的法莫替丁的残余率为98.1％。
实施例7
将精制水90ml加热至40℃，使对羟基苯甲酸甲酯44mg、对羟基苯甲酸丙酯6mg、依地酸2钠钙100mg及法莫替丁100mg溶解，冷后加入适量1％的柠檬酸溶液及精制水，调制成pH为6.25的水溶性内服液制剂100ml。该制剂在室温条件下经12个月保存后的法莫替丁的残余率为98.0％。
实施例8将精制水90ml加热至40℃，使对羟基苯甲酸甲酯44mg、对羟基苯甲酸丙酯6mg、依地酸2钠钙100mg及法莫替丁100mg溶解，冷后加入适量1％的柠檬酸溶液及精制水，调制成pH为7.0的水溶性内服液制剂100ml。该制剂在室温条件下经12个月保存后的法莫替丁的残余率为97.6％。
实施例9将精制水90ml加热至40℃，使对羟基苯甲酸甲酯44mg、对羟基苯甲酸丙酯6mg、依地酸2钠钙10mg及法莫替丁100mg溶解，加入スクラロ一ス15mg，冷后加入适量1％的乳酸溶液及精制水，调制成pH为6.5的水溶性内服液制剂100ml。该制剂在室温条件下经12个月保存后的法莫替丁的残余率为99.0％。
实施例10将精制水90ml加热至40℃，使对羟基苯甲酸甲酯44mg、对羟基苯甲酸丙酯6mg、依地酸2钠钙10mg及法莫替丁50mg溶解，加入スクラロ一ス 15mg，冷后加入适量1％的乳酸溶液及精制水，调制成pH为6.5的水溶性内服液制剂100ml。该制剂在室温条件下经12个月保存后的法莫替丁的残余率为98.8％。
产业上利用的可能性本发明的水溶性内服液剂价格便宜且可通过简单的工序制造，即使是低浓度的法莫替丁(1mg/ml以下)也具有完全可在市场上流通的稳定性，即，可确保室温下保存12个月后的残余率在97％以上的足够的稳定性。
权利要求
1.水溶性内服液剂，其特征在于，含有法莫替丁和依地酸。
2.根据权利要求1所述的水溶性内服液剂，其特征在于，pH为5.5-7.0。
3.根据权利要求1或2所述的水溶性内服液剂，其特征在于，法莫替丁的浓度为0.025-4mg/ml。
4.根据权利要求3所述的水溶性内服液剂，其特征在于，法莫替丁的浓度为0.2-2mg/ml。
5.根据权利要求1-4所述的水溶性内服液剂，其特征在于，相对于1重量份法莫替丁，依地酸或其盐的掺合量为0.02-2重量份。
全文摘要
本发明涉及含有法莫替丁和依地酸或其盐的水溶性内服液剂。
文档编号A61P1/04GK1476327SQ01819503
公开日2004年2月18日 申请日期2001年11月21日 优先权日2000年11月24日
发明者桥本佳己, 古谷信良, 小岛春芳, 良, 芳 申请人:山之内制药株式会社