专利名称：氨基噻唑化合物及其作为腺苷受体拮抗剂的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及有机化合物、它们的制备方法和它们作为药物的用途。一方面，本发明提供了游离形式或盐形式的下式化合物 其中Ar为C6-C15一价芳族基团，R1为氢；未取代的或被一个或多个选自下列的取代基取代的苯基卤素、氰基、羟基、C1-C8-烷基、C1-C8-卤代烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷氧基-C1-C8-烷基或酰氧基；或5-或6-元一价杂环基，R2为氢、C1-C8-烷基、酰基或-CON(R3)R4，条件是，当R1为氢时，R2为C1-C8-烷基、酰基或-CON(R3)R4，R3和R4彼此独立地为氢或C1-C8-烷基，或与和其相连的氮原子一起表示5-或6-元杂环基，Z1、Z2、Z3和Z4彼此独立地为N或CR5，它们中至少有一个为CR5，且R5为氢、C1-C8-烷基或C1-C8-烷氧基。
用于本说明书中的术语具有下述含义本文中的“C1-C8-烷基”是指直链或支链的C1-C8-烷基，其可以是，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、直链或支链的戊基、直链或支链的己基、直链或支链的庚基或直链或支链的辛基。优选的C1-C8-烷基为C1-C4-烷基。
本文中的“C1-C8-烷氧基”是指直链或支链的C1-C8-烷氧基，其可以是，例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、直链或支链的戊氧基、直链或支链的己氧基、直链或支链的庚氧基或直链或支链的辛氧基。优选的C1-C8-烷氧基为C1-C4-烷氧基。
本文中的“C1-C8-卤代烷基”是指被一个或多个卤原子取代的如前所定义的C1-C8-烷基，优选被一、二或三个卤原子，优选氟或氯原子取代。优选地，C1-C8-卤代烷基为被一、二或三个氟或氯原子取代的C1-C4-烷基。
本文中的“C1-C8-烷氧基-C1-C8-烷基”是指被如上定义的C1-C8-烷氧基取代的如上定义的C1-C8-烷基。
本文中的“C1-C8-烷氧基-C1-C8-烷氧基”是指被如上定义的C1-C8-烷氧基取代的如上定义的C1-C8-烷氧基。
本文中的“C1-C8-烷基羰基”、“C1-C8-卤代烷基羰基”和“C1-C8-烷氧基羰基”分别是指通过一个碳原子连接至羰基的如上定义的C1-C8-烷基、C1-C8-卤代烷基或C1-C8-烷氧基。
本文中的“酰基”是指烷基羰基，例如，C1-C8-烷基羰基，其中，C1-C8-烷基可为如前提及的C1-C8-烷基之一，其选择性地被一个或多个卤原子取代；环烷基羰基，例如，C3-C8-环烷基羰基，其中，C3-C8-环烷基可为，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基；5-或6-元杂环基羰基，所述杂环具有一个或多个，优选一个或两个，在环上的选自氮、氧和硫的杂原子，如呋喃基羰基、甲基噻吩基羰基或吡啶基羰基；芳基羰基，例如，C6-C10-芳基羰基，如苯甲酰基；或芳烷基羰基，例如，C6-C10-芳基-C1-C4-烷基羰基，如苄基羰基或苯基乙基羰基。
本文中的“酰氧基”是烷基羰基氧基，例如，C1-C8-烷基羰基氧基，其中，C1-C8-烷基可为如前提及的C1-C8-烷基之一，其选择性地被一个或多个卤原子取代；环烷基羰基氧基，例如，C3-C8-环烷基羰基氧基，其中，C3-C8-环烷基可为，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基；5-或6-元杂环基羰基氧基，所述杂环具有一个或两个在环上的选自氮、氧和硫的杂原子，如呋喃基羰基氧基或吡啶基羰基氧基；芳基羰基氧基，例如，C6-C10-芳基羰基氧基，如苯甲酰基氧基；或芳烷基羰基氧基，例如，C6-C10-芳基-C1-C4-烷基羰基氧基，如苄基羰基氧基或苯基乙基羰基氧基。优选的酰氧基为C1-C4-烷基羰基氧基。
本文中的“卤素”可为氟、氯、溴或碘；优选其为氟或氯。
Ar可为，例如，未取代的或被一个或多个，例如，一、二或三个选自下列的取代基取代的苯基卤素、氰基、C1-C8-烷基或C1-C8-卤代烷基，或Ar可为萘基。Ar优选为未取代的或被下述基团取代的苯基卤素、氰基或C1-C8-烷基，所述取代基优选位于所示噻唑环的间位或对位。
R1可为，例如，氢；未取代的或被下述基团取代苯基卤素、氰基、羟基、C1-C8-烷基、C1-C8-卤代烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷氧基-C1-C8-烷基、羧基、C1-C8-烷氧基羰基或C1-C8-烷基羰基氧基；或为含有一、二或三个选自氮、氧和硫的环杂原子的一价5-或6-元杂环基，例如吡咯基、三唑基、吡啶基、氧代吡啶基、哌啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、吡唑啉基、哌嗪基、吗啉基、呋喃基、吡喃基、噻吩基或噻唑基，所述杂环基是未取代的或被一个或多个选自下列的取代基取代C1-C8-烷基、羟基、C1-C8-烷氧基或C1-C8-烷氧基-C1-C8-烷氧基。优选R1为氢；被氰基或C1-C4-烷氧基取代或未取代的苯基；或一价6-元N-杂环基、优选杂芳族基团，特别是吡啶基、C1-C4-烷基吡啶基、二(C1-C4-烷基)吡啶基、C1-C4-烷氧基吡啶基、吡嗪基、C1-C4-烷基吡嗪基、C1-C4-烷氧基吡嗪基或C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷氧基吡嗪基。
R2可为，例如，氢；C1-C8-烷基；甲酰基；C1-C8-烷基羰基；C1-C8-卤代烷基羰基；C3-C8-环烷基羰基；苯基羰基，其中，苯基部分是未取代的或被下述基团取代卤素、氰基、羟基、C1-C8-烷基或C1-C8-烷氧基；杂环基羰基，其中，杂环基为5-或6-元杂环基，其具有一个或多个，优选一个或两个选自氮、氧和硫的环杂原子；或基团-CON(R3)R4。优选R2为氢；C1-C4-烷基羰基；C3-C6-环烷基羰基；苯基羰基，其中，苯基是未取代的或被C1-C8-烷氧基取代；或杂环基羰基，其中，杂环基为5-或6-元杂环基并具有选自氮、氧和硫的环杂原子，如呋喃基羰基、四氢呋喃基羰基、C1-C4-烷基呋喃基羰基、噻吩基羰基、C1-C4-烷基-噻吩基羰基、N-(C1-C4-烷基)吡咯基羰基和吡啶基羰基。
当存在时，R3和R4可彼此独立地为，例如，氢或C1-C4-烷基，或与和其相连的氮原子一起表示5-元杂环基，如吡咯基或吡咯烷基或6-元杂环基，如吡啶基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基。优选当R3和R4存在时，它们分别为C1-C8-烷基、特别是甲基，或与和其相连的氮原子一起表示6-元杂环基、特别是吡啶基。
当有两个或多个Z1、Z2、Z3和Z4代表CR5时，CR5基团可相同或不同。优选R5为氢或C1-C4-烷基。优选Z1和Z3分别是N并且Z2和Z4彼此独立地为CR5，或Z2是N并且Z1、Z3和Z4彼此独立地为CR5，其中，R5为氢或C1-C4-烷基。在特别优选的实施方案中，Z1和Z3分别是N并且Z2和Z4分别是CH，或Z1是CR5，Z2是N并且Z3和Z4分别是CH，其中，R5为氢或C1-C4-烷基。
优选的游离形式或盐形式的式I化合物为以下的那些，其中Ar为未取代的或被卤素或氰基取代的苯基，R1为氢；未取代的或被氰基或C1-C4-烷氧基取代的苯基；或一价6-元N-杂环基，R2为氢；C1-C4-烷基羰基；C3-C6-环烷基羰基；苯基羰基，其中的苯基是未取代的或被C1-C4-烷氧基取代；或杂环基羰基，其中的杂环基为5-或6-元杂环基并且具有一个或两个选自氮、氧和硫的环杂原子，且Z1和Z3分别是N并且Z2和Z4分别是CH，或者Z1是CR5，Z2是N，Z3和Z4分别是CH，其中，R5为氢或C1-C4-烷基。
进一步优选的游离形式或盐形式的式I化合物为以下的那些，其中Ar为被卤素或氰基在所示噻唑环的间位或对位取代的苯基，R1为一价6-元N-杂环基，R2为氢，且Z1和Z3分别是N并且Z2和Z4分别是CH，或者Z1是CR5，Z2是N，Z3和Z4分别是CH，其中，R5为氢或C1-C4-烷基。
其它进一步优选的游离形式或盐形式的式I化合物为以下的那些，其中Ar为被卤素或氰基在所示噻唑环的间位或对位取代的苯基，R1为氢，R2为苯基羰基，其中的苯基是未取代的或被C1-C4-烷氧基取代；或杂环基羰基，其中的杂环基为5-或6-元杂环基并具有选自氧和硫的环杂原子，且Z1和Z3分别是N并且Z2和Z4分别是CH，或者Z1是CR5，Z2是N，Z3和Z4分别是CH，其中，R5为氢或C1-C4-烷基。
特别优选的式I的具体化合物为以下在实施例中所述的那些。
由式I表示的化合物能够形成酸加成盐，特别是可药用的酸加成盐。式I化合物的可药用酸加成盐包括以下所述酸的盐无机酸，例如氢卤酸，如氢氟酸、盐酸、氢溴酸或氢碘酸，硝酸、硫酸、磷酸；和有机酸，例如，脂族一元羧酸，如甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸和丁酸，脂族羟基酸，如乳酸、柠檬酸、酒石酸或苹果酸，二元羧酸，如马来酸或琥珀酸，芳族羧酸，如苯甲酸、对氯苯甲酸、二苯基乙酸或三苯基乙酸，芳族羟基酸，如邻羟基苯甲酸、对羟基苯甲酸、1-羟基萘-2-甲酸或3-羟基萘-2-甲酸和磺酸，如甲磺酸或苯磺酸。这些盐可通过公知的成盐方法由式I的化合物制备。
包含酸性基团如羧基的式I化合物也可与碱、特别是可药用碱，如本领域技术人员公知的那些碱形成盐；适宜的此类盐包括金属盐，特别是碱金属或碱土金属盐，如钠盐、钾盐、镁盐或钙盐，或与氨或可药用有机胺或杂环碱如乙醇胺、苄基胺或吡啶形成的盐。这些盐可通过公知的成盐方法由式I的化合物制备。
另一方面，本发明提供了一种游离形式或盐形式的式I化合物的制备方法，该方法包括(i)(A)为了制备其中R1为取代或未取代的苯基或5-或6-元杂环基的式I化合物，将盐形式的式II化合物 如其卤化氢盐，其中，Ar、Z1、Z2、Z3和Z4如前所定义且X为卤素、优选溴或碘，与下式III的化合物反应 其中，R1为未取代的或被一个或多个选自下列的取代基取代的苯基卤素、氰基、羟基、C1-C8-烷基、C1-C8-卤代烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷氧基-C1-C8-烷基和酰氧基或R1为5-或6-元一价杂环基，且R2为H或C1-C8-烷基，或者(B)为了制备其中R1为取代或未取代的苯基或5-或6-元杂环基的式I化合物，将下式IV的化合物 其中Ar、R1、R2和X如前所定义，与下式V的化合物反应 其中Z1、Z2、Z3和Z4如前所定义，或者(C)为了制备其中R2为酰基或-CON(R3)R4的式I化合物，将下式VI的化合物 其中Ar、R1、Z1、Z2、Z3和Z4如前所定义，分别与羧酸的酰化衍生物如其酸酐或酰氯反应，或与式Cl-CON(R3)R4的化合物反应，其中，R3和R4如前所定义，和(ii)回收形成的游离形式或盐形式的式I化合物。
方法(A)可在有机溶剂例如醇(如乙醇)或叔碱(如吡啶)中进行。适宜的反应温度为升高的温度，例如，50℃至溶剂的回流温度。
方法(B)可采用公知的过程进行，例如，加热反应物，反应选择性地在惰性溶剂中进行。适宜的反应温度为，例如，80-160℃。
方法(C)可采用使胺与酰化试剂反应的公知过程进行。
式II化合物可通过将下式VII的化合物 其中Ar、Z1、Z2、Z3和Z4如前所定义，与卤素X2，优选溴反应制得。该卤代反应可采用公知的用于酮的α卤代反应的方法进行，或者按照例如与以下实施例中所述类似的方法进行。该反应可在式III化合物的存在下就地进行，从而使其与式II化合物反应形成式I化合物。
式III化合物为硫脲，其或者是公知的，或者可通过已知的过程获得。例如，它们可这样制备使式VIII的化合物 其中R1和R2如前所定义，与苯甲酰基异硫氰酸酯反应，将形成的产物水解，例如，用NaOH水溶液水解，以用卤素代替苯甲酰基。与苯甲酰基异硫氰酸酯的反应可在有机溶剂例如醇如乙醇中进行。适宜的反应温度为室温至溶剂的回流温度，通常为35-45℃。水解可在升高的温度下进行，例如，70℃至回流温度，方便地是在回流温度下进行。
式IV的化合物可这样制备使下式IX的化合物 其中，Ar和X如前所定义，与式III的化合物反应，例如，采用公知的过程，如用于式II和式III化合物反应的前述的常规过程进行反应，将形成的氨基噻唑进行溴化，例如采用公知的过程或其改进方法，如以下在实施例中所述的方法来进行。
式V的化合物为公知的可商购化合物，或者可由公知过程制备。式VI的化合物可由上述方法(A)或(B)制备。式VII的化合物可这样制备使式IX化合物与式V化合物的钠衍生物反应，如采用公知过程，如以下实施例中所述的方法进行反应。式VIII和IX的化合物为公知的，或者可通过公知过程例如以下实施例中所述的方法获得。
式I化合物和其可药用盐可用作药物。具体而言，它们显示出对腺苷A2b受体活化的抑制作用，即，它们可用作A2b受体拮抗剂。此外，相对于腺苷A1和A2a受体而言，它们通常可选择性地抑制A2b受体的活化。它们的抑制特性可由下述实验过程证实。腺苷A2b受体报道基因试验a)中国仓鼠卵巢(CHO)A2b细胞系的培养在Dulbecco改进的Eagle培养基(DMEM)中以常规方式培养用表达萤光素酶的报道质粒(pCRE-LUCI)和用带有人腺苷A2b受体结构基因的质粒(pA2bRCV)转染的CHO细胞，所述培养基中补充有10％v/v胎牛血清(FCS)，2mM L-谷酰胺，0.4mg/ml L-脯氨酸，1nM亚硒酸钠，0.5mg/ml潮霉素B和1mg/ml遗传霉素，培养在37℃，5％CO2和100％湿度下进行。使细胞生长至汇合4-5天。将获得的细胞用胰蛋白酶/EDTA以1比5的比例传代培养。b)试验用细胞的制备在试验前，将CHO-A2b细胞铺在白色的96-孔View Plate组织培养平板(Packard)上，密度为每孔50,000个在50μl DMEM中的细胞，然后将平板在37℃，5％CO2和100％湿度下进行培养。c)参考化合物和实验化合物的制备制备参考化合物黄嘌呤胺Cogener(XAC)和实验化合物在二甲亚砜(DMSO)中的10mM溶液。再用DMSO将溶液稀释至100μM，然后再稀释至10μM，最后用试验缓冲液(不含酚红的DMEM组织培养基，补充有10μM咯利普兰和10U/ml腺苷脱氨基酶(ADA))稀释至250nM或2.5μM。将形成的溶液(40μl)加至在适宜孔中的细胞中，每孔中的最终浓度为100nM或1μM，然后将平板在37℃，5％CO2和100％湿度下进行培养。d)萤光素酶报道基因试验将5’-N-乙基甲酰氨基腺苷(NECA，一种腺苷A2b激动剂)制成10nM的DMSO溶液，然后用试验缓冲液稀释成100μM。再将该溶液在试验缓冲液中系列稀释，得到一系列的NECA浓度，从100-0.01μM。将10μl形成的NECA溶液加至CHO-A2b细胞和如前所述制备的参考或实验化合物溶液的混合物(预培养30分钟)中，最终浓度范围为每孔10-0.0005μM。将细胞在37℃，5％CO2和100％湿度下培养3小时，以诱导释放cAMP，所释放的cAMP与cAMP结合蛋白(CBP)结合，形成的配合物与报道基因质粒相互作用而表达萤光素酶。将100μl的Steady-Glo(一种来自Promega的萤光素酶试验底物)加至所有的孔中以溶解细胞，并与产生的萤光素酶数量成正比地发光。将平板放置最少5分钟，然后用Topcount NXT微量平板闪烁计数器(购自Packard)的发光程序读取。采用Activitybase软件，由发光数据绘制浓度-响应曲线，所测试的拮抗剂的KB值由特定浓度下曲线的变化来计算(KB＝[拮抗剂]/(浓度比-1)。
在报道基因试验中，以下实施例中化合物的KB值低于300nM。例如，实施例12、15、16、17、27、35、36和38的化合物的KB值分别为31nM、20nM、24nM、26.5nM、10nM、4nM、17nM和12nM。
通常，游离形式或可药用盐形式的式I化合物也显示出对腺苷A3受体活化的抑制作用，这可由在WO 99/64418中所述的腺苷A3受体试验进行证实。例如，在该试验中，实施例7、27、30、31、34、35和38化合物的KI值为24nM、16nM、22nM、11.5nM、11nM、10nM和4nM。
考虑到游离形式或可药用盐形式的式I化合物(在本发明中也将其称之为本发明的活性剂)所具有的对腺苷A2b受体活化的抑制作用和对腺苷A3受体活化的抑制作用，可将其用于治疗由腺苷A2b受体或腺苷A3受体活化所介导的疾病，特别是炎性疾病或过敏性疾病。本发明所述的治疗可为对症治疗或预防性治疗。
因此，本发明的活性剂可以用于治疗炎性或阻塞性呼吸道疾病，从而例如减轻组织损害、呼吸道炎症、支气管高反应性、重构或疾病发展。本发明适于治疗的炎性或阻塞性呼吸道疾病包括各种类型或起因的哮喘，包括内源性(非过敏性)哮喘和外源性(过敏性)哮喘、轻度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、支气管哮喘、运动诱发的哮喘、职业性哮喘和细菌感染后诱发的哮喘。对哮喘的治疗还应理解为包括对例如小于4岁或5岁的个体的治疗，这些个体表现出喘鸣症状且被诊断或可诊断为“喘鸣婴儿(wheezy infants)”，这是一种已确立的医学上十分关注的患者类别，目前通常鉴定为初期或早期哮喘。(为方便起见，将这种特定的哮喘疾病称作“喘鸣婴儿综合征”。)哮喘治疗中的预防功效可以通过例如急性哮喘或支气管收缩等症状发作的频率或严重程度的降低、肺功能的改善或呼吸道高反应性的改善而得到证实。这种功效可以进一步通过对其它对症疗法的需求的减少而得到证实，所述的其它对症疗法即用于或旨在用于在症状发生时限制症状发作或使其停止的疗法，例如消炎药(例如皮质类固醇)或支气管扩张药。预防哮喘的有益作用在倾向于“早间发作(morning dipping)”的个体中特别明显。“早间发作”是一种公认的哮喘综合征，在相当大比例的哮喘中非常常见且特征在于在例如约早上4至6点的几小时之间哮喘发作，即哮喘在通常离任何预先给予的对症哮喘疗法都相当远的时间点发作。
本发明适于治疗的其它炎性或阻塞性呼吸道疾病和病症包括急性肺损伤(ALI)、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、慢性阻塞性肺病、气管或肺疾病(COPD、COAD或COLD)，其包括慢性支气管炎或与之相关的呼吸困难、肺气肿和其它药物疗法、特别是其它吸入药物疗法导致的呼吸道高反应性加剧。本发明还适用于治疗任何类型或起因的支气管炎，包括例如急性支气管炎、花生仁吸入性支气管炎、卡他性支气管炎、格鲁布性支气管炎、慢性支气管炎或结核性支气管炎。此外，本发明适用于治疗的其它炎性或阻塞性呼吸道疾病包括任何类型或起因的肺尘埃沉着病(无论是慢性的还是急性的，该疾病常伴随有呼吸道阻塞且因反复吸入尘埃引起，是一种炎性且通常为职业性的肺病)，包括例如矾土肺、炭肺、石棉肺、石末肺、鸵鸟毛尘肺、肺铁末沉着病、硅肺、烟尘肺和棉尘肺。
考虑到本发明的活性剂的抗炎活性、特别是与抑制嗜酸性粒细胞活化有关的抗炎活性，本发明的活性剂还适用于治疗与嗜酸性粒细胞有关的疾病，例如嗜酸性粒细胞增多，特别是与嗜酸性粒细胞有关的呼吸道疾病(例如包括嗜酸性粒细胞对肺组织的病态浸润)，包括影响呼吸道和/或肺的嗜酸细胞过多症以及例如作为勒夫勒综合征、嗜酸细胞性肺炎、寄生虫(特别是后生动物)感染(包括热带嗜酸性粒细胞增多症)、支气管肺曲霉病、结节性多动脉炎(包括丘-施综合征)、嗜酸细胞肉芽肿的结果或与之同时发生的与嗜酸性粒细胞有关的呼吸道疾病和因药物反应引起的侵害呼吸道的与嗜酸性粒细胞有关的疾病。
本发明的活性剂还可用于治疗炎症或过敏性皮肤病，例如银屑病、接触性皮炎、特应性皮炎、斑形脱发、多形红斑、疱疹样皮炎、硬皮病、白癜风、变应性血管炎、荨麻疹、大疱性类天疱疮、红斑狼疮、天疱疮、后天性大疱性表皮松解和其它炎症或过敏性皮肤病。
本发明的活性剂还可用于治疗其它疾病或病症，特别是涉及炎性成分的疾病或病症，例如用于治疗眼睛的疾病和病症，诸如结膜炎、干燥性角膜结膜炎和春季结膜炎；侵害鼻部的疾病，包括过敏性鼻炎，以及涉及自体免疫反应或具有自体免疫性成分或病因的炎性疾病，包括自体免疫性血液疾病(如溶血性贫血、再生障碍性贫血、纯红细胞贫血和原发性血小板减少症)、全身性红斑狼疮、多软骨炎、硬化病、韦格内氏肉芽肿病、皮肤肌炎、慢性活动性肝炎、重症肌无力、斯-约二氏综合征、特发性口炎性腹泻、自体免疫性炎性肠疾病(如溃疡性结肠炎和节段性回肠炎)、内分泌性眼病、格雷夫斯病、肉样瘤病、肺泡炎、慢性过敏性肺炎、多发性硬化症、原发性胆汁性肝硬化、眼色素层炎(前眼色素层炎和后眼色素层炎)、干燥性角结膜炎和春季角结膜炎、间质性肺纤维变性、银屑病关节炎和肾小球性肾炎(有和没有肾病综合征，如包括特发性肾病综合症或微小病变肾病)。
本发明的活性剂还可用于治疗其它疾病，包括糖尿病，如I型糖尿病(青少年糖尿病)和II型糖尿病、腹泻、局部缺血/再灌注损伤、视网膜病，如糖尿病性视网膜病或高氧压引起的视网膜病，和以眼内压或眼水状液分泌升高为特征的疾病，如青光眼。
本发明的活性剂在抑制例如炎性呼吸道疾病这样的炎性疾病中的功效可以例如如下列文献中所述，在呼吸道炎症或其它炎症的动物模型例如小鼠或大鼠模型中得到证明Szarka等人，J.Immunol.Methods(1997)20249-57；Renzi等人，Am.Rev.Respir.Dis.(1993)148932-939；Tsuyuki等，J.Clin.Invest.(1995)962924-2931和Cernadas等人(1999)Am.J.Respir.细胞mol.Biol.201-8。
本发明的活性剂还可用作共同治疗剂与诸如消炎药、支气管扩张药或抗组胺药等其它药物联用，特别是在治疗诸如上文所述的那些阻塞性或炎性呼吸道疾病时，例如作为这类药物的治疗活性的增效剂或作为减少这类药物的所需给药量或潜在副作用的手段。可以将本发明的活性剂与其它药物混合成固定的药物组合物或可以在给予其它药物的同时、之前或之后单独给予。因此，本发明包括上文所述的本发明活性剂与消炎药、支气管扩张药或抗组胺药的联合形式，所述的本发明活性剂和所述的药物可以在相同或不同的药物组合物中。所述消炎药包括类固醇，特别是糖皮质激素，诸如布地奈德、倍氯米松、氟替卡松、环索奈德或莫米松；LTB4拮抗剂，诸如US5451700中所述的那些；LTD4拮抗剂，诸如montelukast和zafirlukast；多巴胺受体激动剂，诸如卡麦角林、溴隐亭、罗匹尼罗和4-羟基-7-[2-[[2-[[3-(2-苯基乙氧基)丙基]磺酰基]乙基]-氨基]乙基]-2(3H)-苯并噻唑酮及其可药用盐(盐酸盐为Viozan-AstraZeneca)；和PDE4抑制剂，诸如Ariflo(GlaxoSmith Kline)、Roflumilast(Byk Gulden)、V-11294A(Napp)、BAY19-8004(Bayer)、SCH-351591(Schering-Plough)和PD189659(Parke-Davis)。所述支气管扩张药包括抗胆碱能药或抗毒蕈碱药，特别是异丙托溴铵、氧托溴铵和噻托溴铵；和β-2肾上腺素受体激动剂，诸如沙丁胺醇、特布他林、沙美特罗，尤其是福莫特罗及其可药用盐以及PCT国际公开号WO00/75114(该文献引入本文作为参考)中的式I化合物(游离的或盐或溶剂化物形式)，优选其实施例中的化合物，尤其是下式化合物及其可药用盐 共同治疗用的抗组胺药物包括盐酸西替利嗪、对乙酰氨基酚、富马酸氯马斯汀、异丙嗪、氯雷他定、去羧氯雷他定、苯海拉明和盐酸非索非那定。可以将本发明的活性剂与类固醇、β-2激动剂、PDE4抑制剂或LTD4拮抗剂的组合用于治疗例如COPD或特别是用于治疗哮喘。例如，可以将本发明的活性剂与抗胆碱能药或抗毒蕈碱药、PDE4抑制剂、多巴胺受体激动剂或LTB4拮抗剂的组合用于治疗例如哮喘或特别是用于治疗COPD。
本发明的活性剂与消炎药的其它有用的联合形式是那些与其它趋化因子受体(如CCR-1、CCR-2、CCR-3、CCR-4、CCR-5、CCR-6、CCR-7、CCR-8、CCR-9和CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5)拮抗剂的联合形式，所述拮抗剂特别是CCR-5拮抗剂，诸如Schering-Plough拮抗剂SC-351125、SCH-55700和SCH-D；Takeda拮抗剂，诸如氯化N-[[4-[[[6，7-二氢-2-(4-甲基苯基)-5H-苯并环庚烯-8-基]羰基]氨基]苯基]-甲基]四氢-N，N-二甲基-2H-吡喃-4-铵(TAK-770)以及US6166037(特别是权利要求18和19)、WO 00/66558(特别是权利要求8)和WO00/66559(特别是权利要求9)中所述的CCR-5拮抗剂。
如上所述，本发明还提供了治疗由腺苷A2b受体和/或腺苷A3受体活化介导的疾病例如炎症或过敏性疾病、特别是炎性或阻塞性呼吸道疾病的方法，该方法包括给需要治疗的个体、特别是人类个体施用有效量的游离或可药用盐形式的式I化合物。本发明的另一个方面提供了游离或可药用盐形式的式I化合物在制备用于治疗由腺苷A2b受体和/或腺苷A3受体活化介导的疾病，特别是炎性或阻塞性呼吸道疾病的药物中的用途。
本发明的活性剂可以通过任何适宜的途径给药，例如以如片剂或胶囊的形式口服给药；胃肠外给药，例如静脉内给药；通过吸入给药，以例如治疗炎性或阻塞性呼吸道疾病；鼻内给药，以例如治疗过敏性鼻炎；对皮肤局部施用，以例如治疗特应性皮炎；或经直肠给药，以例如治疗炎性肠疾病。
另一方面，本发明提供了包含游离或可药用盐形式的式I化合物且任选地还包含可药用稀释剂或载体的药物组合物。该组合物可以含有共同治疗剂，例如如上文所述的消炎药、支气管扩张药或抗组胺药。该组合物可以使用盖仑制剂领域中公知的常用稀释剂或赋形剂和技术来制备。因此，口服剂型可以包括片剂和胶囊。局部给药用制剂可以采用霜剂、软膏、凝胶或例如贴剂这样的经皮递送系统的形式。吸入用组合物可以包括气溶胶或其它可雾化制剂或干粉制剂。
用于实施本发明的本发明活性剂的剂量当然取决于例如所治疗的特定疾病、所期望的效果和给药方式。一般来说，口服给药的适宜日剂量约为0.1至10mg/kg。
通过下述实施例说明本发明。
实施例1-38式I化合物(也为下式XI的化合物) 示于下表中，其制备方法在下面描述。该表也显示了质谱(MH+)数据。实施例为游离的形式，但实施例10和25为氢溴酸盐的形式，而实施例33为三氟乙酸盐的形式。
具体实施例的制备实施例12N-[4-(3-氰基-苯基)-5-[1，2，4]三唑-1-基-噻唑-2-基]-4-甲氧基-苯甲酰胺将4-甲氧基苯甲酰氯(0.16ml，1.36mmol)加至3-(2-氨基-5-[1，2，4]三唑-1-基-噻唑-4-基)-苄腈(0.15g，0.56mmol)的无水吡啶(1.5ml)溶液中。搅拌2小时后，将反应混合物用热乙醇研制30分钟。随后过滤收集固体。用乙醇洗涤固体，干燥，得到标题化合物，m.s.(MH+)402，m.p.292-294℃。
按照类似方法制备实施例5、9、11和22。
原料按照下述过程制备3-(2-氨基-5-[1，2，4]三唑-1-基-噻唑-4-基)-苄腈将3-(2-溴-2-[1，2，4]三唑-1-基-乙酰基)-苄腈氢溴酸盐(1.848g，5.00mmol)、硫脲(0.46g，1.2mol)在乙醇中的混合物在95℃下加热8小时。真空除去溶剂得到泡沫物，将其溶解于3M的盐酸中。通过加入浓氨水至pH11沉淀出产物，为白色粉末。M.S.(MH+)269.54。实施例153-[2-(6-甲基-吡啶-2-基氨基)-5-[1，2，4]三唑-1-基-噻唑-4-基]-苄腈将3-(2-溴-2-[1，2，4]三唑-1-基-乙酰基)-苄腈氢溴酸盐(500mg，1.34mmol)溶解于乙醇(5ml)中。加入(6-甲基-吡啶-2-基)-硫脲(208mg，1.34mmol)，将反应物在90℃下加热2小时。收集沉淀，用乙醇洗涤两次。将固体悬浮于水中，用浓氢氧化铵碱化，收集形成的沉淀，用水洗涤，干燥后得到标题化合物。质谱(APCI+)360.0，m.p.236-237℃。
硫脲原料按照下述过程制备(6-甲基-吡啶-2-基)-硫脲将6-甲基-吡啶-2-基胺(1.0g，9.2mmol)溶解于乙醇(10ml)中，向其中滴加苯甲酰基异硫氰酸酯(1.24ml，9.2mmol)。将混合物在搅拌下于40℃加热10分钟，然后冷却至室温。真空除去溶剂，将形成的固体溶解于1M氢氧化钠(15ml)中，加热回流2小时。将形成的悬浮液过滤，固体用水充分洗涤，然后用冷乙醇洗涤。将固体真空干燥得到标题化合物。质谱(APCI+)168。实施例27(3-[2-(吡嗪-2-基氨基)-5-[1，2，4]三唑-1-基-噻唑-4-基]-苄腈)将3-([1，2，4]三唑-1-基-乙酰基)-苄腈(150mg，0.7mmol)溶解于二噁烷(640μl)中，向其中滴加溴(19μl)。然后，将混合物在80℃下加热6小时。将形成的悬浮液冷却至室温，过滤分离出沉淀物。将该沉淀物，3-(2-溴-2-[1，2，4]三唑-1-基-乙酰基)-苄腈氢溴酸盐(200mg，0.5mmol)溶解于乙醇(2ml)中。加入吡嗪-2-基-硫脲(0.5mmol)，将反应混合物在80℃下加热10小时。真空除去乙醇，将残余物用3M HCl充分研制。将形成的悬浮液用浓氢氧化铵碱化，将形成的沉淀物过滤，用水洗涤，再用冷乙醇洗涤。将获得的固体真空干燥得到标题化合物，m.p.＞250℃，m.s.(AP+)347。
实施例3、6-8、10、13-14、17-18、20-21、24-26和28-31由适宜的式II和III的化合物按照类似的方法制备。
原料的制备过程如下3-([1，2，4]三唑-1-基-乙酰基)-苄腈将3-氰基苯乙酮(10.013g，69mmol)溶解于二噁烷(150ml)中，加入溴(3.53ml)。将混合物在室温下搅拌30分钟，然后真空除去溶剂并将残余物加入乙腈(100ml)中。加入三唑钠(7g)，将混合物在室温下搅拌过夜。然后，将混合物过滤，弃去获得的固体。将滤液蒸发至干，将固体残余物在加热下溶于3M HCl(500ml)中。将水层由树胶状的残余物中滗析出来，用乙酸乙酯洗涤。然后，将水层用浓氨水碱化，将形成的沉淀物过滤并用水洗涤。将沉淀物真空干燥得到3-([1，2，4]三唑-1-基-乙酰基)-苄腈，m.p.172-173℃，m.s.(AP+)213。
其它式II的化合物可由适当的苯乙酮以类似的方法制备。吡嗪-2-基-硫脲将氨基吡嗪(2g，21.03mmol)溶解于乙醇(20ml)中，滴加入苯甲酰基异硫氰酸酯(2.82ml)。将混合物在搅拌下于80℃加热10分钟，然后将其冷却至室温。真空除去溶剂，将形成的固体溶解于1M氢氧化钠(30ml)并加热回流1小时。将形成的悬浮液过滤，将固体用水洗涤，然后再用少量冷甲醇洗涤。将固体真空干燥得到标题化合物，m.p.239-239.5℃，m.s.(AP+)138(M+-NH3)。
其它式III的硫脲由适当的原料胺以类似的方法制备。实施例35(3-[5-(2-甲基-咪唑-1-基)-2-(吡嗪-2-基氨基)-噻唑-4-基]-苄腈)将3-[5-溴-2-(吡嗪2-基氨基)-噻唑-4-基]-苄腈(250mg，0.698mmol)和2-甲基咪唑(573mg，6.98mmol)混合并在150℃下加热熔融16小时。将形成的固体通过快速色谱法纯化得到粉末状标题化合物，m.p.276-276.5℃，m.s.360(TOF，ES+)。
实施例1、2和32-34通过将适当的式IV和V的化合物进行反应以类似的方式制备。
原料按照下述过程制备3-[2-(吡嗪-2-基氨基)-噻唑-4-基]-苄腈将3-乙酰基苄腈(1.0g，6.88mmol)加入二噁烷(15ml)中，在恒定搅拌下向其中滴加溴(353μl，6.88mmol)。将反应物搅拌30分钟，然后减压蒸除二噁烷。将形成的浆液加入乙醇(15ml)中并加入吡嗪基-2-硫脲(1.0g，6.88mmol)。然后，将反应物在80℃下加热30分钟，冷却至室温，减压蒸除乙醇。将固体悬浮于3M HCl中，然后用氨水碱化。将形成的沉淀物过滤，用水和冷乙醇充分洗涤。用热的甲醇研制，随后干燥得到标题化合物，m.p.203-204℃，m.s.280(ES+)。3-[5-溴-2-(吡嗪-2-基氨基)-噻唑-4-基]-苄腈将3-[2-(吡嗪-2-基氨基)-噻唑-4-基]-苄腈(1.5g，5.36mmol)悬浮于热的冰醋酸(10ml)中，在搅拌及室温下滴加入溴(0.275ml)。将形成的悬浮液在室温下搅拌10分钟。向混合物中加入水(约100ml)，将其用固体碳酸钾碱化至pH9。将形成的沉淀物过滤，用水洗涤得到3-[5-溴-2-(吡嗪-2-基氨基)-噻唑-4-基]-苄腈，m.p.215℃(分解)，m.s.279(ES+，M+-Br)。
其它式IV的化合物可由适当的式IX和式III化合物以类似方法制备。实施例361-甲基-1H-吡咯-2-甲酸[4-(3-氰基-苯基)-5-[1，2，4]三唑-1-基-噻唑-2-基]-酰胺将1-甲基-1H-吡咯-2-羰基氯(110mg)加至3-(2-氨基-5-[1，2，4]三唑-1-基-噻唑-4-基)-苄腈(50mg，0.19mmol)的无水吡啶(0.5ml)溶液中。搅拌16小时后，加入水(10ml)。3天后，收集沉淀物，用水洗涤。将得到的滤饼在回流的乙醇中研制20分钟，过滤，用乙醇洗涤。将固体用饱和碳酸氢钠水溶液研制，过滤，用水洗涤并干燥得到标题化合物。质谱(MH+)376，m.p.245-247℃。
按照类似方法制备实施例4-5、16、19和23。实施例373-[2-(6-甲氧基-吡嗪-2-基氨基)-5-[1，2，4]三唑-1-基-噻唑-4-基]苄腈将3-(2-溴-2-[1，2，4]三唑-1-基-乙酰基)-苄腈氢溴酸盐(250mg，0.67mmol)溶解于乙醇(2ml)中。加入(6-甲氧基-吡嗪-2-基)-硫脲(0.67mmol)，将反应物在80℃下加热10小时。真空除去乙醇，将残余物在3M HCl中研制。将形成的悬浮液用浓氢氧化铵碱化，将形成的沉淀物过滤，用水洗涤，然后再用冷乙醇洗涤。将获得的固体用热乙醇研制然后真空干燥得到标题化合物。质谱(APCI+)377.1。
按照类似方法制备实施例38。
硫脲原料按照下述过程制备(6-甲氧基-吡嗪-2-基)-硫脲将6-甲氧基-吡嗪-2-基胺(0.85g，6.8mmol)溶解于乙醇(7ml)中，滴加入苯甲酰基异硫氰酸酯(0.91ml)。将混合物在搅拌下于80℃加热10分钟，然后冷却至室温。真空除去溶剂，将形成的固体溶解于1M氢氧化钠(15ml)，加热回流1小时。将形成的悬浮液过滤，将固体用水和少量的冷乙醇洗涤。将固体真空干燥得到标题化合物。实施例39(3-[5-(2-甲基-咪唑-1-基)-2-(吡嗪-2-基氨基)-噻唑-4-基]-苄腈)甲磺酸盐将(3-[5-(2-甲基-咪唑-1-基)-2-(吡嗪-2-基氨基)-噻唑-4-基]-苄腈(1g，2.78mmol)悬浮于沸腾的戊醇(25ml)中，进行热过滤得到澄清的溶液。加入甲磺酸(0.2ml，3.06mmol)，当沉淀出固体时，将混合物冷却至室温。搅拌下加入乙醚(25ml)，滤出固体，用乙醚洗涤然后用乙醚(25ml)研制。滤出获得的固体，真空干燥然后再悬浮于沸腾的丙酮(20ml)中。加入水(2ml)，然后再加入丙酮(5ml)并将形成的溶液冷却至4℃。将形成的固体过滤，用丙酮洗涤并80℃及P2O5下进行真空干燥得到标题化合物，m.p.282℃。
原料按照下述过程制备3-(2-甲基咪唑-1-基-乙酰基)-苄腈在搅拌及室温下，将3-乙酰基苄腈(50g，0.345mol)溶解于二噁烷(600ml)中，加入溴(17.7ml，0.345mol)，将混合物搅拌30分钟。真空除去二噁烷得到固体，将其溶解于乙腈(300ml)中。向溶液中加入2-甲基咪唑(28.3g，0.345mol)，将混合物搅拌1小时然后将混合物的温度升至45℃。滤出沉淀的固体，用乙腈洗涤，用甲醇成浆1小时。在滤除不溶性固体后，将滤液真空蒸发得到固体，将其在40℃下真空干燥得到标题化合物，m.s.369(MH+)。(3-[5-(2-甲基-咪唑-1-基)-2-(吡嗪-2-基氨基)-噻唑-4-基]-苄腈)将3-(2-甲基咪唑-1-基-乙酰基)-苄腈(13.8g，0.06mol)与吡嗪基-2-硫脲(9.4g，0.06mol)、碘(15.6g，0.06mol)和吡啶(60ml)混合。将混合物搅拌，开始时在室温下搅拌，然后在60℃下搅拌过夜(17.5小时)。将获得的混合物冷却至室温，加入水(50ml)。将获得的固体过滤，在水(50ml)中搅拌30分钟，再次过滤。将形成的固体在40℃及P2O5下进行真空干燥得到标题化合物。
权利要求
1.游离形式或盐形式的下式化合物 其中Ar为C6-C15一价芳族基团，R1为氢；未取代的或被一个或多个选自下列的取代基取代的苯基卤素、氰基、羟基、C1-C8-烷基、C1-C8-卤代烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷氧基-C1-C8-烷基或酰氧基；或5-或6-元一价杂环基，R2为氢、C1-C8-烷基、酰基或-CON(R3)R4，条件是，当R1为氢时，R2为C1-C8-烷基、酰基或-CON(R3)R4，R3和R4彼此独立地为氢或C1-C8-烷基，或与和其相连的氮原子一起表示5-或6-元杂环基，Z1、Z2、Z3和Z4彼此独立地为N或CR5，它们中至少有一个为CR5，且R5为氢、C1-C8-烷基或C1-C8-烷氧基。
2.根据权利要求1的化合物，其中，Ar为未取代的或被一个或多个选自下列的取代基取代的苯基卤素、氰基、C1-C8-烷基或C1-C8-卤代烷基。
3.根据权利要求1的化合物，其中，Ar为未取代的或被卤素、氰基或C1-C8-烷基在所示噻唑环的间位或对位取代的苯基。
4.根据权利要求1、2或3的化合物，其中，R1为氢；未取代的或被氰基或C1-C4-烷氧基取代苯基；或一价6-元N-杂环基。
5.根据权利要求1-4中任一项的化合物，其中，R2为氢；C1-C4-烷基羰基；C3-C6-环烷基羰基；苯基羰基，其中的苯基是未取代的或被C1-C8-烷氧基取代；或杂环基羰基，其中的杂环基为5-或6-元杂环基并具有选自氮、氧和硫的环杂原子。
6.根据权利要求1的化合物，其中Ar为未取代的或被卤素或氰基取代的苯基，R1为氢；未取代的或被氰基或C1-C4-烷氧基取代的苯基；或一价6-元N-杂环基，R2为氢；C1-C4-烷基羰基；C3-C6-环烷基羰基；苯基羰基，其中的苯基是未取代的或被C1-C4-烷氧基取代；或杂环基羰基，其中的条环基为5-或6-元杂环基并具有一个或两个选自氮、氧和硫的环杂原子，且Z1和Z3分别是N并且Z2和Z4分别是CH，或者Z1是CR5，Z2是N，Z3和Z4分别是CH，其中，R5为氢或C1-C4-烷基。
7.根据权利要求1的化合物，其中Ar为被卤素或氰基在所示噻唑环的间位或对位取代的苯基，R1为一价6-元N-杂环基，R2为氢，且Z1和Z3分别是N并且Z2和Z4分别是CH，或者Z1是CR5，Z2是N，Z3和Z4分别是CH，其中，R5为氢或C1-C4-烷基。
8.根据权利要求1的化合物，其中Ar为被卤素或氰基在所示噻唑环的间位或对位取代的苯基，R1为氢，R2为苯基羰基，其中的苯基是未取代的或被C1-C4-烷氧基取代；或杂环基羰基，其中的杂环基为5-或6-元杂环基并具有选自氧和硫的环杂原子，且Z1和Z3分别是N并且Z2和Z4分别是CH，或者Z1是CR5，Z2是N，Z3和Z4分别是CH，其中，R5为氢或C1-C4-烷基。
9.游离形式或盐形式的式XI化合物 其中，Ra、Rb、R1、R2、Z1、Z2、Z3和Z4如下表所示
10.用作药物的上述任一项权利要求的化合物。
11.与抗炎药物、支气管扩张药物或抗组胺药物联合的上述任一项权利要求的化合物，其中，所述化合物和所述药物是在相同或不同的药物组合物中。
12.一种药物组合物，其包含权利要求1-11中任一项所述的化合物作为活性成分，并选择性地包含可药用稀释剂或载体。
13.权利要求1-11中任一项所述的化合物在生产用于治疗由腺苷A2b受体活化所介导的疾病的药物中的用途。
14.权利要求1-11中任一项所述的化合物在生产用于治疗由腺苷A3受体活化所介导的疾病的药物中的用途。
15.权利要求1-11中任一项所述的化合物在生产用于治疗炎性或阻塞性呼吸道疾病的药物中的用途。
16.制备游离形式或盐形式的式I化合物的方法，该方法包括(i)(A)为了制备其中R1为取代或未取代的苯基或5-或6-元杂环基的式I化合物，将盐形式的式II化合物 其中，Ar、Z1、Z2、Z3和Z4如权利要求1所定义且X为卤素，与下式III的化合物反应 其中，R1为未取代的或被一个或多个选自下列的取代基取代的苯基卤素、氰基、羟基、C1-C8-烷基、C1-C8-卤代烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷氧基-C1-C8-烷基和酰氧基或R1为5-或6-元一价杂环基，且R2为H或C1-C8-烷基，或者(B)为了制备其中R1为取代或未取代的苯基或5-或6-元杂环基的式I化合物，将下式IV的化合物 其中Ar、R1、R2和X如前所定义，与下式V的化合物反应 其中Z1、Z2、Z3和Z4如前所定义，或者(C)为了制备其中R2为酰基或-CON(R3)R4的式I化合物，将下式VI的化合物 其中Ar、R1、Z1、Z2、Z3和Z4如权利要求1所定义，分别与羧酸的酰化衍生物或式Cl-CON(R3)R4的化合物反应，其中，R3和R4如权利要求1所定义，和(ii)回收形成的游离形式或盐形式的式I化合物。
全文摘要
游离形式或盐形式的式(I)化合物，其中Ar为C
文档编号A61P1/16GK1476447SQ01819288
公开日2004年2月18日 申请日期2001年11月19日 优先权日2000年11月21日
发明者N·J·普雷斯, R·J·泰勒, N J 普雷斯, 泰勒 申请人:诺瓦提斯公司