专利名称：抗血栓组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种抗血栓组合物，主要用于脑血管疾病的治疗和预防。
背景技术：
心脑血管疾病是严重影人类身体健康疾病，也是发病率和死亡率较高的疾病之一。其中脑血管疾病的死亡率和致残率最高，而且其发病年龄趋于年轻化，鉴于此，急需研制出高效、安全的药物，用于预防和治疗此类疾病。
血栓素A2(TXA2)合成酶抑制剂，已用于治疗急性期脑血栓(如奥扎格雷钠，Ozagrel Sodium)，但由于其只能阻止血栓形成，对已形成的血栓无直接溶解作用，因而起效慢(一般在用药2天以后见效)，有效率低(有资料显示其有效率仅有49.2％)；对于急性期脑血栓患者而言，为防止由脑缺氧造成的脑神经功能丧失，需要尽快(发病8小时之内)使血栓溶解，使血流再灌通。由此可见，仅用血栓素A2(TXA2)合成酶抑制剂治疗急性期脑血栓可能会错过最佳治疗时间，造成不良后果。
发明内容
本发明针对上述存在的问题而提供一种起效快、疗效高、副作用小的抗血栓组合物。它是由血栓素A2(TXA2)合成酶抑制剂、溶血栓药和/或抗血小板药组和而成的，它具有溶解已形成的血栓的作用。
本发明所述的组合物由三类作用不同的药物组成，其一为血栓素A2(TXA2)合成酶抑制剂，这类药物包括奥扎格雷(Ozagrel)，以及其生理上可以接受的盐类，其中有碱金属盐，如钠盐或钾盐；无机酸盐，如盐酸盐、硫酸盐或磷酸盐；有机酸盐，如枸橼酸盐、马来酸盐、富马酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐等。另外还有伊波格雷(Ibogrel)、呋格雷酸(Furegrelate)、达美格雷(Dazmegrel)、达唑氧苯(Dazoxiben)、磺曲苯(Sulotroben)以及它们的可能的生理上可以接受的碱金属盐、无机酸盐、有机酸盐。其二为溶血栓药，此类药物有水蛭、地龙(蚯蚓)、全蝎提取物以及从中分离得到的有效成分，蛇毒、蜂毒、蛛毒及从中分离得到的有效成分；肝素钠(HeparinSodium)；各种纤维蛋白溶解酶和/或纤维蛋白溶酶原激活剂，如链激酶(Streptokinase)，尿激酶(Urokinase)，前尿激酶(Pro-Urokinase)、组织型纤维蛋白溶酶原激活剂(rt-PA，t-PA)，酰化纤维蛋白溶酶原-链激酶复合体(Anis-Treplase，(ASPAC)，蚓激酶(Lumbrukinase)、去纤酶(Defibrinogenase，Defibrin)、巴曲酶(Batroxobin)、蝮蛇抗栓酶(Ahylysantinfarctase)等。第三类为抗血小板药，主要包括乙酰水扬酸(Acetylsalicylic acid)、硫氧唑酮(Sulfinpyrazone)、双嘧达莫(Dipyridamol)、西洛他唑(Cilostazol)、噻氯匹定(Ticlopidine)、吲哚布芬(Indobufen)、氯贝丁酯(Clofibrate)、曲克芦丁(Troxerutin)。
本发明所述组合物中各成分用量(按成人每日用量计)为血栓素A2(TXA2)合成酶抑制剂1-5000mg，最佳量20-200mg；水蛭、地龙(蚯蚓)、全蝎提取物分别相当于生药0.01-500g，最佳量为1-100g；肝素钠10单位-100万单位，最佳量为0.5-5万单位；纤维蛋白溶解酶或纤维蛋白溶酶原激活剂0.001单位-1000万单位，最佳量为0.1单位-200万单位或0.001ug-1000mg，最佳量为0.5-500mg；抗血小板药1-5000mg，最佳量为20-500mg。
上述组合物可以制成的剂型有注射剂、各种口服剂型、栓剂、各种经皮给药剂型，其中以粉针剂、注射液、片剂、胶囊、颗粒剂、口服液及各种肠溶剂型最常用。
本发明所述组合物既具备迅速溶解已形成的血栓的作用又具备阻止血栓再生成的作用，因而在用药2小时后即见效，大大提高了治疗的有效率和治愈率；此外，由于该组合物各成份之间药效具有协同作用，可以降低用药量，从而降低了副作用的发生率。实验证明，此组合物的药效明显优于单用血栓素A2(TXA2)合成酶抑制剂，为治疗和预防血栓栓塞性疾病的高效药物。体内外试验均证明本发明所述的组合物具有良好的直接溶解血栓作用和抑制血小板聚集作用。我们对由奥扎格雷钠(一种TXA2合成酶抑制剂)和地龙(蚯蚓)提取物组成的组合物进行了临床验证，结果经146例急性期脑血栓患者临床使用，总有效率为100％(全部有效)，副作用发生率为2.1％(146例中3例)；而单用奥扎格雷钠治疗急性期脑血栓的总有效率为49.2％(193例中95例)，副作用发生率为7.6％(370例中28例)。
本发明在临床上主要用于治疗和预防血栓栓塞性疾病、缺血性心脑血管疾病及降血脂，如脑血栓、脑栓塞、脑血管痉挛、脑血管性震颤(性)麻痹、一过性脑缺血、心肌梗死、深部静脉栓塞、周围动脉栓塞、四肢动脉栓塞、视网膜动静脉栓塞、血管外科手术后的血栓形成、导管给药所致的血栓形成、前房冲洗、冠心病、心绞痛、血栓闭塞性脉管炎、大动脉炎、高凝血症、高脂血症、增加血液流动性、防止血栓形成、降低血管阻力、降低全血粘度及血浆粘度、加快血液流速、改善微循环。
本发明组合物治疗上述疾病所需疗程为1-10周，一般为2-4周，可以连续用药多个疗程。
下面结合实施例详细描述本发明本发明制备实例地龙提取液的制备取地龙500g，加入1200ml生理盐水浸泡2小时，于组织捣碎机中匀浆，再于冰箱中提取6小时，离心20分钟，取上清液，加入乙醇，使醇的体积分数为80％，于冰箱中过夜，滤去沉淀，滤液减压浓缩至250ml，即得。
实施例1扎格雷钠40.0g，地龙提取液100ml(相当于生药200.0g)加注射用水稀释，调PH4.5-9.5。定容至2000ml，除菌过滤，封于1000支2ml安瓶中，高压蒸汽灭菌得注射液；或灌于1000支西林瓶中冻干，得冻粉针。
实施例2奥扎格雷36.5g，氢氧化钠6.4g，蚓激酶200g，曲克芦丁40g，加注射用水溶解，调PH4.5-9.5，并定容至2000ml，除菌过滤，封于1000支2ml安瓶中，灭菌得注射液；或灌于1000支西林瓶中冻干，得冻干粉针。
实施例3奥扎格雷钠45.1g，水蛭、地龙(1∶1)提取液100ml(相当于生药200.0g)，加注射用水溶解，调PH4.5-9.5，并定容至2000ml，除菌过滤，封于1000支2ml安瓶中灭菌得注射液或灌于1000支西林瓶中冻干，得冻干粉针。
实施例4奥扎格雷钠40.0g，尿激酶4亿单位，加注射用水溶解，调PH4.5-9.5，定容至2000ml，除菌过滤，灌于1000支西林瓶中制成冻干粉针。
实施例5盐酸奥扎格雷100.0g，蚓激酶200.0g，噻氯匹定125g，粘合剂和赋形剂适量，制成1000片肠溶依片或分装于1000粒肠溶胶囊中。
实施例6奥扎格雷钠40.0g，去纤酶5万单位，赋形剂适量，加注射用水溶解，调PH4.5-9.5，并稀释至2000ml，除菌过滤，制成注射液或冻干粉针各1000支。
实施例7奥扎格雷36.5g，氢氧化钠6.4g，蝮蛇抗栓酶100单位，加注射用水溶解，调PH4.5-9.5，并定容至2000ml，除菌过滤，制成注射液或冻干粉针各1000支。
实施例8奥扎格雷钠40.0g，组织纤维蛋白溶酶原激活剂100.0g。加注射用水溶解，调PH4.5-9.5，定容至2000ml，除菌过滤，制成注射液或冻干粉针各1000支。
实施例9奥扎格雷钠40.0g，肝素钠100万单位，加注用水溶解，调PH4.5-9.5，定容至2000ml，除菌过滤，制成注射液或冻干粉针各1000支。
权利要求
1.一种抗血栓组合物，是由下述成分组成血栓素A2合成酶抑制剂和溶血栓药和抗血小板药。
2.根据权利要求1所述的抗血栓组合物，是由下述成分组成血栓素A2合成酶抑制剂和溶血栓药或抗血小板药。
3.根据权利要求1或2所述的抗血栓组合物，所述的血栓素A2合成酶抑制剂有奥扎格雷，以及其生理上可以接受的盐类，其中有碱金属盐，如钠盐或钾盐，无机酸盐，如盐酸盐、硫酸盐或磷酸盐；有机酸盐，如枸橼酸盐、马来酸盐、富马酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐；所述的溶血栓药主要有水蛭、地龙、全蝎提取物以及从中分离得到的有效成分，蛇毒、蜂毒、蛛毒及从中分离得到的有效成分，肝素钠，各种纤维蛋白溶解酶和/或纤维蛋白溶酶原激活剂；所述的抗血小板药主要包括乙酰水扬酸、硫氧唑酮、双嘧达莫、西洛他唑、噻氯匹定、吲哚布芬、氯贝丁酯、曲克芦丁。
4.根据权利要求3所述的抗血栓组合物，所述的水蛭、地龙、全蝎提取物可以是单一种药提取而得，也可以是任意两种或三种混合提取而得，纤维蛋白溶解酶和/或纤维蛋白溶酶激活剂主要有链激酶，尿激酶，前尿激酶、组织型纤维蛋白溶酶原激活剂，酰化纤维蛋白溶酶原-链激酶复合体，蚓激酶、去纤酶、巴曲酶、蝮蛇抗栓酶。
5.根据权利要求3所述的抗血栓组合物，组合物中各成分量为血栓素A2合成酶抑制剂1-5000mg；水蛭、地龙、全蝎提取物分别相当于生药0.01-500g；肝素钠10单位-100万单位；纤维蛋白溶解酶或纤维蛋白溶酶原激活剂0.001单位-1000万单位；抗血小板药1-5000mg。
6.根据权利要求3所述的抗血栓组合物，组合物中各成分量为血栓素A2合成酶抑制剂最佳量20-200mg；水蛭、地龙、全蝎提取物分别相当于生药最佳量为1-100g；肝素钠最佳量为0.5-5万单位-100万单位；纤维蛋白溶解酶或纤维蛋白溶酶原激活剂最佳量为0.1单位-200万单位或0.001ug-1000mg，最佳量为0.5-500mg；抗血小板药最佳量为20-500mg。
全文摘要
本发明涉及一种抗血栓组合物，它是由血栓素A
文档编号A61P7/00GK1436571SQ0210916
公开日2003年8月20日 申请日期2002年2月8日 优先权日2002年2月8日
发明者田兆军, 汪慧霞 申请人:田兆军