专利名称：金匮肾气中成药固体口服制剂及其制备方法
技术领域：
该发明涉及中成药领域。特别是金匮肾气固体口服制剂及其制备方法。
背景技术：
金匮肾气丸出自现存最早治疗杂病的医学书籍《金匮要略》中，为名医张仲景代表 方之一，古方金匮肾气丸疗效有五“一是治疗脚气上人，少腹不仁；二是治虚劳腰痛，少腹 拘急，小便不利；三是治短气微饮，当从小便去者，四是治男子消渴，小便反多，以饮一斗者， 小便一斗者；五是治妇人烦热不得卧，但人饮食如故之转达胞不得溺者”。金匮肾气丸现收 载于国家药品标准(WS-11073(ZD-1073)-2002)，功能主治“温补肾阳，化气行水。用于肾 虚水肿，腰膝酸软，小便不利，畏寒肢冷”，该药配方药性温和无毒、不寒不燥可较长时间服 用，服后无不良反应；其制备工艺将方中全部药材粉碎成细粉，过筛，混勻，粉末加炼蜜，用 水泛丸，干燥，即得；其缺点丸剂服用量大，吞咽困难，药材直接用药，药物利用率低，疗效 不能保证，质量不能控制。因而有必要用现代分离提取方法将方中药材有效成分制成提取 物，再加入适当辅料按照独特的制剂手段制成颗粒剂、片剂和胶囊，见金匮肾气片的国家药 品标准(WS-10439(ZD-0439)-2002)。但是，在该制备方法中，药材有效成分的利用率仍有待 提尚。
发明内容
本发明的目的是采用中国传统药方金匮肾气丸的药方，采用现代提取工艺将将地 黄、山药、山茱萸(酒炙)、茯苓、牡丹皮、泽泻、桂枝、附子(制)、牛膝、车前子(盐炙)10味 药材中有药用价值的成分提取出来，再利用相应制剂工艺制成片剂、胶囊剂、颗粒剂等固体 制剂，具有药物利用率高、服用方便、质量可控及疗效保证等特点。本发明的目的是这样实现的金匮肾气固体口服制剂的制备方法，包括以下顺序 步骤(1)按配方净制以下药材，备用按重量份计算，地黄252-260份、山茱萸(酒 炙)62-66份、山药62-66份、牡丹皮62-66份、泽泻62-66份、茯苓182-188份、桂枝62-66 份、附子(制)10-12份、牛膝62-66份、车前子(盐炙)62-66份；(2)将茯苓、附子(制)分别用粉碎机粉碎成细粉，备用；(3)牡丹皮、桂枝采用水蒸馏法提取，提取的挥发性成分用碳酸钙吸收，备用；(4)泽泻粗粉，置多功能提取罐中，加80%乙醇热回流提取3-5小时，滤液回收乙 醇备用；(5)地黄、山茱萸(酒炙)、山药、牛膝、车前子(盐炙)五种药材和步骤(3)的牡丹 皮、桂枝药渣投入多功能提取罐中，加水煎煮2-4次，每次1-2. 5小时，水提液滤过后合并， 药渣弃去；(6)采用多效浓缩合并步骤(4)、(5)滤液，双效蒸发器浓缩，浓缩至相对密度为 1.28 1.30 (60C)的清膏，出料；在清膏中，加入步骤(2)的茯苓、附子(制)细粉，混勻，真空干燥至水分3%以下，用粉碎机粉碎成细粉，得浸膏粉；(7)制粒将辅料、步骤(6)的浸膏粉一同加入湿法混合颗粒机中，搅拌，制成颗 粒；(8)颗粒干燥、整粒将制好的湿颗粒干燥，至水分为2 4%，然后整粒；(9)总混将步骤⑶的含挥发性成分的碳酸钙、步骤⑶干颗粒混合，得金匮肾 气颗粒。制得步骤(9)所述金匮肾气颗粒后，可进行压片、包薄膜衣，制得薄膜衣片，或填 充胶囊制成胶囊剂。通过本发明的制备方法制得的金匮肾气中成药固体口服制剂，可使原药材的有效 成分利用率得以进一步提高，与现有技术相比，山茱萸有效成分的含量基本持平，而牡丹 皮、桂枝和泽泻的有效成分的含量有了明显提高。
具体实施例方式实施例1本实施例的金匮肾气中成药固体口服制剂，通过以下生产工艺制得(1).十味药材分别净制，检验合格备用。处方为地黄256g、山茱萸(酒炙)64g、 山药64g、牡丹皮64g、泽泻64g、茯苓185g、桂枝64g、附子(制)llg、牛膝64g、车前子(盐 炙)64g，制成1000片。(2).茯苓、附子(制)分别用粉碎机粉碎成过80目细粉，备用。(3).牡丹皮、桂枝采用水蒸馏法提取，提取的挥发性成分用碳酸钙吸收，备用。(4).泽泻粗粉，置多功能提取罐中，加8倍量80 %乙醇，热回流提取4小时，滤液 回收乙醇备用。(5).地黄、山茱萸(酒炙)、山药、牛膝、车前子(盐炙)五种药材和牡丹皮、桂枝 药渣投入多功能提取罐中，加水煎煮三次，第一次加8倍量水，煮沸提取2小时，第二次加6 倍量水，煮沸提取1. 5小时，第三次加6倍量水，煮沸提取1. 5小时，水提液120目滤过，合
并三次滤液，药渣弃去。(6).采用多效浓缩合并步骤4、步骤5的滤液，双效蒸发器浓缩，控制蒸汽压力 彡0. 2MPa,真空度一效-0. 04 -0. 08MPa, 二效-0. 04 -0. 08MPa,浓缩至相对密度为 1.28 1.30(6(TC)的清膏，出料。在清膏中，加入茯苓、附子(制)细粉，混勻，真空干燥， 控制干燥温度85°C 90°C，干燥至水分3%以下，用粉碎机3. 5mm筛粉碎成细粉，得浸膏粉。(7).制粒浸膏粉、糊精、微晶纤维素、低取代-羟丙纤维素、羧甲淀粉钠加入湿法 混合颗粒机中，搅拌，加入3 %聚丙烯酸树脂IV85 %乙醇溶液制粒，制成颗粒，用摇摆颗粒 机过14目筛。使用3%聚丙烯酸树脂IV85%乙醇溶液制粒，可大大提高产品的防潮性能， 很好的改善了现有制备方法制得的中药片吸潮性问题。(8).颗粒干燥、整粒将制好的湿颗粒用汽电两用烘箱干燥，控制干燥温度为 75士5°C，中间翻粒，干燥至水分为2 4% ；用多功能整粒机1. 5mm筛整粒。(9).总混将硬脂酸镁、碳酸钙(含挥发性成分)与颗粒均衡加入二维运动混合 机中混合20分钟，得金匮肾气颗粒。蔗糖、糊精和淀粉是传统的稀释剂，但蔗糖有吸湿性，糖尿病、肥胖症、高血压、冠心病、龋齿等患者不宜长期服用，木糖醇甜度与蔗糖相当，味质好，安全性好，代谢不需胰岛 素参与。因此本实施例中，颗粒剂采用木糖醇作甜味剂或制成无糖型颗粒，为糖尿病、肥胖 症、高血压、冠心病、龋齿等患者服用增加了安全性。颗粒检验合格后包装，即得。批号20080301，20080302，20080303。实施例2工艺步骤(1)-(9)同实施例1，随后步骤(10).压片将实施例1的合格颗粒置于压片机料斗中，压片，得金匮肾气片素片。(11).包衣:(11. 1)薄膜包衣溶液配制称取欧巴代(胃溶85G型)包衣粉，在配液容器中加入所需量的纯化水，开启搅 拌，调节搅拌使其形成一个旋涡，将包衣粉均勻加入旋涡中，待所有的包衣粉全部加入后， 降低搅拌速度，使旋涡消失，继续搅拌40分钟，加入适量乙醇，继续搅拌5分钟，备用。欧巴 代(胃溶85G型)包衣粉，用水作溶剂配制包衣液。配制时，改进加入适量乙醇，可解决包 衣操作中由于喷量太快，引起的粘片问题。(11. 2)薄膜包衣将素片置高效包衣机中，将素片加热到35°C左右，控制滚筒转速5 15转/分钟， 控制进风温度60 80°C，出风温度45 55°C，调节蠕动泵转速10 20rpm，压缩空气压力 0. 2 0. 5MPa,以适宜的速度喷浆，使药片表面湿润而不粘连。喷浆过程中，不断搅拌包衣 溶液。包衣完毕后，包衣片凉片6小时以上。制成薄膜衣片批号20070601，20070602，20070603。实施例3工艺步骤(1)_(9)同实施例1，随后填充胶囊制成胶囊剂，批号20080201， 20080202，20080203。对比例1按标准WS-10439(ZD-0439)-2002的制备方法将地黄、山药、山茱萸(酒炙)、茯 苓、牡丹皮、泽泻、桂枝、附子(制)、牛膝、车前子(盐炙)进行前处理；山药与山茱萸混合粉 碎成细粉；将桂枝粗粉，置多功能提取罐中，加8倍量90%乙醇，热回流提取1. 5小时，醇提 液120目滤过，滤液回收乙醇，至相对密度为0.90 0.98，即得桂枝醇提液，药渣备用。将 地黄、泽泻、茯苓、附子(制)、牛膝、车前子(盐炙)六种药材和桂枝药渣投入多功能提取罐 中，加水煎煮三次，第一次加8倍量水，煮沸提取2小时，第二次加6倍量水，煮沸提取1. 5 小时，第三次加6倍量水，煮沸提取1. 5小时，水提液120目滤过，合并三次滤液，药渣弃去。将水提液，抽入双效蒸发器中，浓缩至对密度为1.28 1.30(60°C )的清膏，在 清膏中，加入山药粉、山茱萸(酒炙)粉，混勻，真空干燥，控制干燥温度85°C 90°C，干 燥至水分3%以下，用粉碎机3. 5mm筛粉碎成细粉，得金匮肾气片浸膏粉。加入山药、山茱 萸细粉，混勻，干燥，加入牡丹皮，混合粉碎成细粉，加入适量辅料混勻，加入桂枝醇提液， 搅拌，制粒，于55°C 65°C干燥，整粒，压片，包薄膜衣，即得薄膜衣片。批号20060101， 20060102，20060103。薄层鉴别和含量测定方法(1)取实施例和对比例样品20片(胶囊20粒或颗粒剂5小袋)，除去包衣，研细，加乙醇40ml，超声处理20分钟，滤过，滤液蒸干，加水20ml溶解，滤过，滤液通过大孔吸附 树脂柱(内径1. 5cm，长12cm)，用水50ml洗脱，弃去水液，再用30%乙醇30ml洗脱，收集 洗脱液，蒸干，加乙醇1ml使溶解，作为供试品溶液。另取梓醇对照品，加甲醇制成每1ml含 0. 5mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各5 u 1，分别点于 同一硅胶G薄层板上，以氯仿甲醇(7 3)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10%硫酸乙 醇液，105°C加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜 色的斑点。(2)取实施例和对比例样品20片(胶囊20粒或颗粒剂5小袋)，除去包衣，研细， 加乙醚40ml，密塞，振摇15分钟，放置1小时，滤过，滤液挥干，残渣加丙酮1ml使溶解，作为 供试品溶液。另取丹皮酚对照品，加丙酮制成每lml含5mg的溶液，作为对照品溶液。照薄 层色谱法试验，吸取上述两种溶液各10P1，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅 胶G薄层板上，以环己烷-醋酸乙酯(3 1)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以盐酸酸性5% 三氯化铁乙醇溶液，在105°C加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的 位置上，显相同颜色的斑点。(3)取实施例和对比例样品20片(胶囊20粒或颗粒剂5小袋)，除去包衣，研细， 加水40ml，微热使溶解，离心，取上清液，浓缩至近干，加乙醇20ml微热搅拌使溶解，倾出上 清液，加盐酸1ml，加热回流1小时，浓缩至5ml，加水10ml，用石油醚(60 90°C ) 20ml振 摇提取，分取石油醚液，蒸干，残渣加乙醇lml使溶解，作为供试品溶液。另取齐墩果酸对照 品，加乙醇制成每lml含lmg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法试验，吸取供试品溶 液10 yl、对照品溶液5 yl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶H薄层板上， 以氯仿-甲醇(40 1)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以磷钼酸试液，在110°C加热至斑点 显色清晰。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。(4)取实施例和对比例样品10片(胶囊10粒或颗粒剂2. 5小袋)，除去包衣，研 细，加乙醇30ml，密塞，超声处理15分钟，放置2小时，滤过，滤液浓缩至0. 5ml，作为供试品 溶液。另取桂枝对照药材0.5g，加乙醇10ml，同法制成对照药材溶液。照薄层色谱法试验， 吸取上述两种溶液各5 yl，分别点于同-以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以 石油醚(30 60°C )_丙酮-醋酸乙酯-甲酸(8.5 1.5 0.1 0.2)为展开剂，展开， 取出，晾干，置紫外光灯(365nm)下检视。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上， 显相同的亮蓝色荧光主斑点。(5)[马钱苷含量测定]照高效液相色谱法(中国药典2005年版一部附录VID)测定。色谱条件与系统适用性试验以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙睛-0. 磷酸(9 91)为流动相；检测波长为236nm。理论板数按马钱苷峰计算应不低于3000。对照品溶液的制备取马钱苷对照品适量，精密称定，加50%甲醇制成每lml含 50 yg的溶液，即得。供试品溶液的制备取实施例和对比例样品20片(胶囊20粒或颗粒剂5小袋)， 除去包衣，精密称定，研细，取相当于4片(胶囊4粒或颗粒剂1小袋)，精密称定，置具塞 锥形瓶中，精密加入50%甲醇25ml，密塞，称定重量，加热回流1小时，放冷，再称定重量，用 50%甲醇补足减失的重量，摇勻，滤过，取续滤液，即得。
测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10 iU，注入液相色谱仪，测 定，即得。本品每片含山茱萸以马钱苷(C17H2601Q)计，不得少于0.2mg(胶囊不少于0.2mg/ 粒，颗粒剂不少于0. 8mg/小袋)。(6)[丹皮酚含量测定]照高效液相色谱法(中国药典2005年版一部附录VID)测定。色谱条件与系统适用性试验以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-水 (70 30)为流动相；检测波长为274nm。理论板数按丹皮酚峰计算应不低于3000。对照品溶液的制备取丹皮酚对照品适量，精密称定，加甲醇制成每1ml含30y g 的溶液，即得。供试品溶液的制备取实施例和对比例样品20片(胶囊20粒或颗粒剂5小袋)， 除去包衣，精密称定，研细，取相当于4片(胶囊4粒或颗粒剂1小袋)量，精密称定，置 50ml容量瓶中，加甲醇约40ml，超声溶解30分钟，放冷，加甲醇稀释至刻度，摇勻，取上清液 滤过，取续滤液，即得。测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10 iU，注入液相色谱仪，测 定，即得。本品每片含牡丹皮以丹皮酚(C9H1(103)计，不得少于0. 35mg(胶囊不少于0. 35mg/ 粒，颗粒剂不少于1. 4mg/小袋)。(7)[桂皮醛含量测定]照高效液相色谱法(中国药典2005年版一部附录VID)测定。色谱条件与系统适用性试验以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙睛-水 (35 75)为流动相；检测波长为290nm。理论板数按桂皮醛峰计算应不低于3000。对照品溶液的制备取桂皮醛对照品适量，精密称定，加甲醇制成每1ml含10ii g 的溶液，即得。供试品溶液的制备取实施例和对比例样品20片(胶囊20粒或颗粒剂5小袋)， 除去包衣，精密称定，研细，取相当于4片(胶囊4粒或颗粒剂1小袋)，精密称定，置具塞锥 形瓶中，精密加入甲醇25ml，称定重量，超声溶解30分钟，放冷，再称定重量，用甲醇补足减 失的重量，摇勻，滤过，取续滤液，即得。测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10 yl，注入液相色谱仪，测 定，即得。本品每片含桂枝以桂皮醛(C9H80)计，不得少于0. 3mg (胶囊不少于0. 3mg/粒，颗 粒剂不少于1. 2mg/小袋)。(8)[泽泻醇B23 —乙酸酯含量测定]照高效液相色谱法(中国药典2005年版一 部附录VID)测定。色谱条件与系统适用性试验以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙睛-水 (72 28)为流动相；检测波长为208nm。理论板数按泽泻醇B23—乙酸酯峰计算应不低于 3000。对照品溶液的制备取泽泻醇B23 —乙酸酯对照品适量，精密称定，加乙睛制成 每1ml含10 yg的溶液，即得。
供试品溶液的制备取实施例和对比例样品20片(胶囊20粒或颗粒剂5小袋)， 除去包衣，精密称定，研细，取相当于8片(胶囊8粒或颗粒剂2小袋)，精密称定，置具塞锥 形瓶中，精密加入乙睛25ml，称定重量，超声溶解30分钟，放冷，再称定重量，用乙睛补足减 失的重量，摇匀，滤过，取续滤液，即得。测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10 iU，注入液相色谱仪，测 定，即得。本品每片含泽泻以泽泻醇B23 —乙酸酯计，不得少于0. 015mg (胶囊不少于 0. 015mg/粒，颗粒剂不少于0. 06mg/小袋)。鉴别和含量测定结果如表1。表1.金匮肾气固体制剂质量情况 注颗粒剂每小袋装3g，相当于片剂/胶囊剂的4片/粒。结论由本发明的制备方法制得的金匮肾气中成药固体口服制剂，其中1.含山茱萸以马钱苷含量计，本发明实施例1-3与按现有标准的制备方法的对比 例1数值基本持平；2.含牡丹皮以丹皮酚含量计，与按现有标准的制备方法的对比例1对比，实施例1 的平均值提高10. 85%,实施例2的平均值提高10. 77 %，实施例3的平均值提高10.1%.
3.含桂枝以桂皮醛含量计，与按现有标准的制备方法的对比例1对比，实施例1的 平均值提高12.5%，实施例2的平均值提高13. 6%，实施例3的平均值提高10. 6% .4.含泽泻以泽泻醇B23 —乙酸酯含量计，与按现有标准的制备方法的对比例1对 比，实施例1的平均值提高27. 3%，实施例2的平均值提高28. 1 %，实施例3的平均值提高 26. 0% .本发明制得的金匮肾气中成药固体口服制剂，牡丹皮、桂枝和泽泻的有效成分的 含量有了明显提高。金匮肾气中成药固体口服制剂功能主治“温补肾阳，化气行水。用于 肾虚水肿，腰膝酸软，小便不利，畏寒肢冷”。中医理论认为，肾气不足，气化不行，因致小便不利，则有阴浊之水停蓄。金匮肾气 传统处方具温补肾阳，化气行水功效。用于治疗肾虚水肿，腰膝酸软，小便不利，畏寒肢冷的 中医症候。金匮肾气药方中，桂枝可温阳行水，助处方中附子温阳化气，利水道以泄阴浊之 水。桂枝含桂皮醛，有广谱抗菌作用和利尿药理作用。泽泻作用于下焦，故可淡渗利水，祛阴 浊之偏胜以利正复。泽泻主要有效成分为泽泻醇B23 —乙酸酯，有显著的利尿与较久的降 压药理作用。牡丹皮性凉而入阴，专清阴中之伏阳，以防阴虚火动之虑。牡丹皮含丹皮酚， 具有镇静、镇痛、降压、抗菌的药理作用。本发明由于制备方法改变，与现有技术相比，桂枝、泽泻和牡丹皮的有效成分含量 有了明显提高，增进了桂枝温化肾气以助气化行水之职；提升了泽泻引接心火下达于肾的 利水之功；促进了牡丹皮泻血中伏火之疗效，使肝血活化，肝气得疏而条畅。使金匮肾气中 成药固体口服制剂温补肾阳，化气行水的药效得到显著增强。具有药物利用率高、服用方 便、质量可控及疗效保证等特点。
权利要求
金匮肾气固体口服制剂的制备方法，包括以下顺序步骤(1)按配方净制以下药材，备用按重量份计算，地黄252-260份、山茱萸(酒炙)62-66份、山药62-66份、牡丹皮62-66份、泽泻62-66份、茯苓182-188份、桂枝62-66份、附子(制)10-12份、牛膝62-66份、车前子(盐炙)62-66份；(2)将茯苓、附子(制)分别用粉碎机粉碎成细粉，备用；(3)牡丹皮、桂枝采用水蒸馏法提取，提取的挥发性成分用碳酸钙吸收，备用；(4)泽泻粗粉，置多功能提取罐中，加80％乙醇热回流提取3-5小时，滤液回收乙醇备用；(5)地黄、山茱萸(酒炙)、山药、牛膝、车前子(盐炙)五种药材和步骤(3)的牡丹皮、桂枝药渣投入多功能提取罐中，加水煎煮2-4次，每次1-2.5小时，水提液滤过后合并，药渣弃去；(6)采用多效浓缩合并步骤(4)、(5)滤液，双效蒸发器浓缩，浓缩至相对密度为1.28～1.30(60℃)的清膏，出料；在清膏中，加入步骤(2)的茯苓、附子(制)细粉，混匀，真空干燥至水分3％以下，用粉碎机粉碎成细粉，得浸膏粉；(7)制粒将辅料、步骤(6)的浸膏粉一同加入湿法混合颗粒机中，搅拌，制成颗粒；(8)颗粒干燥、整粒将制好的湿颗粒干燥，至水分为2～4％，然后整粒；(9)总混将步骤(3)的含挥发性成分的碳酸钙、步骤(8)干颗粒混合，得金匮肾气颗粒。
2.根据权利要求1所述的金匮肾气固体口服制剂的制备方法，其特征在于所述步骤 (7)中，加入3%聚丙烯酸树脂IV85%乙醇溶液制粒。
3.根据权利要求1所述的金匮肾气固体口服制剂的制备方法，其特征在于所述步骤 (7)中，加入辅料选自糊精、微晶纤维素、低取代-羟丙纤维素或羧甲淀粉钠中一种或两种 以上混合。
4.根据权利要求1所述的金匮肾气固体口服制剂的制备方法，其特征在于所述金匮 肾气颗粒采用木糖醇作甜味剂或制成无糖型颗粒。
5.根据权利要求1-4任一权利要求所述的金匮肾气固体口服制剂的制备方法，其特征 在于制得步骤(9)所述金匮肾气颗粒后，可进行压片、包薄膜衣，制得薄膜衣片，或填充胶 囊制成胶囊剂。
6.权利要求1-4中任一权利要求所述制备方法制得的金匮肾气固体口服制剂。
7.权利要求5所述制备方法制得的金匮肾气固体口服制剂。
全文摘要
本发明公开了一种金匮肾气固体口服制剂的制备方法，按传统配方净制药材后，将茯苓、附子(制)分别用粉碎机粉碎成细粉，牡丹皮、桂枝采用水蒸馏法提取，提取的挥发性成分用碳酸钙吸收，泽泻粗粉，置多功能提取罐中，热回流提取，地黄、山茱萸(酒炙)、山药、牛膝、车前子(盐炙)五种药材和牡丹皮、桂枝药渣投入多功能提取罐中，加水煎煮，多效浓缩，加入茯苓、附子(制)细粉干燥，得浸膏粉，最后将各种辅料、浸膏粉一同搅拌制粒，与含挥发性成分的碳酸钙混合，再根据需要制得各种剂型。通过本发明的制备方法制得的金匮肾气中成药固体口服制剂，可使原药材的有效成分利用率得以进一步提高，与现有技术相比，山茱萸有效成分的含量基本持平，而牡丹皮、桂枝和泽泻的有效成分的含量有了明显提高。
文档编号A61K36/8945GK101869645SQ201010192389
公开日2010年10月27日 申请日期2010年6月1日 优先权日2010年6月1日
发明者许丹青 申请人:广东台城制药股份有限公司