专利名称：抗肝炎病毒的铌钨酸盐化合物的制作方法
技术领域：
本发明属于抗肝炎病毒的化学合成药物研究，特别涉及一种具有抗肝炎病毒作用 的铌钨酸盐类化合物及其应用。
背景技术：
病毒是引起人类传染病的重要病原体之一。在人类的传染病中，由病毒引起的疾 病约占3/4。由病毒引起的疾病具有传染性强、流行面广、发病率高等特点。例如，由乙肝病 毒引起的乙型肝炎全世界感染者超过20亿人，其中中国约占1/3。研究表明，乙型肝炎患者 发展为肝硬化和肝细胞癌的机率比正常人高200-250倍，25% -40%的感染者因此而致命； 众所周知，由肝炎病毒引起肝病给人群健康带来严重的危害，并造成其巨大的经济损失。迄 今为止人类在治疗由肝炎病毒引起的疾病方面还没有行之有效的办法。目前临床上常用的 抗病毒药物 ，多属核苷类似物，该类似物存在易产生耐药性、抗病毒作用谱较窄、多数具有 一定的毒副作用、价格较高且用药时间较长等缺点，至使其广泛应用受到了很大的限制。因 此开发高效低毒、抗病毒作用广谱、价格低廉的抗病毒药物已成为国内外学者亟待解决的 问题。杂多化合物的抗病毒研究始于七十年代，自1971年首次发现杂多阴离子 [SiW12O4J4-具有抑制白血病病毒活性以来，相继发现有些杂多化合物对合胞病毒、麻疹病 毒、腮腺炎病毒等多种病毒有较好的抑制作用。杂多化合物具有原料来源丰富，合成工艺简 单，结构独特的特点，有些化合物对多种病毒都具有较好的抑制作用。近年来杂多化合物 的抗病毒研究主要集中在抗Hiv病毒的研究上，在杂多化合物抗肝炎病毒研究方面仅有几 篇文献报道，如吴新宇，李娟等人(吉林大学学报(医学版)，2007，33 (2)，223-226。)对 稀土杂多化合物(PTW-6)抑制乙型肝炎病毒(HBV)复制的体外活性进行了研究。专利号 200610016659. 1的专利申请公开了一类稀土杂多化合物抗病毒药物。这些报道或专利申请 合成和检测了含有稀土的杂多化合物的抗病毒效果。但是上述报道及专利中的稀土杂多化 合物的体内外毒性均明显高于本发明中的铌钨酸盐类化合物。因此，本发明抗肝炎病毒的 铌钨酸盐类化合物作为新药开发将更安全。
发明内容
本发明的目的在于提供一种抗肝炎病毒活性较高，毒性较低，价格低廉，抗病毒作 用谱较广的抗肝炎病毒的铌钨酸盐化合物。以该化合物作为活性成分制备的治疗肝炎的药 物毒性较低，治疗效果较好。本发明是在对杂多化合物抗病毒研究工作的基础上，根据肝炎病毒的特点和致病 机理，利用杂多化合物对病毒逆转录酶有较好抑制作用的特性，设计合成含铌元素的杂多 化合物并采用体内外试验方法验证其抗病毒作用和毒性。本发明抗肝炎病毒的铌钨酸盐化合物由以下通式构成AmBr [X (NbO2) 3W9037] · ηΗ20，其中
A为碱金属离子Li、Na、K或Cs ；B为氢阳离子H+、铵根离子NH4+或氨基酸阳离子；所述氨基酸阳离子选自于甘氨酸、丙氨酸、组氨酸、赖氨酸、色氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸、苏氨酸、异亮氨酸、亮氨酸或精氨 酸；X 为 Si、Ge、或 P;m = 0 7，r = 0 7，n = 0 20。本发明化合物易溶于水或极性有机溶剂中，本发明化合物的水溶液在pH = 3 8 时化学性质是稳定的，其水溶液的酸碱稳定性是依据电位滴定法测定的。本发明铌钨酸盐化合物的制备方法如下包括六铌酸盐化合物的合成、缺位型杂多化合物的合成、六铌酸盐与缺位型杂多 化合物在碱金属、氯化铵、氨基酸的作用下通过自组装制得终产物三个步骤，其特征在于a.六铌酸盐化合物的合成六铌酸盐是通过自组装反应合成。将氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾加温溶解，然 后加入五氧化二铌，将充分反应后的熔融物迅速加入到去离子水中，过滤，除去杂质，室温 放置结晶，制得相应的Li7H[Nb6019]、Na7H[Nb6019]或K7H[Nb6019]六铌酸盐。b.缺位型杂多化合物的合成缺位型杂多化合物是通过直接酸化法合成。将硅酸钠、锗酸钠或磷酸与钨酸钠以 摩尔计量比1 (9 11)，充分溶解于蒸馏水中，剧烈搅拌，缓慢加入浓盐酸溶液至溶液PH 值等于7 9，得到白色沉淀或缓慢结晶得到白色晶体，冷水洗涤，过滤，即获得缺位型杂多 化合物 Na9H [SiW9O34]、Na9H [Geff9O34]或 Na9 [PW9O34]。c.将上述步骤a、b制得的六铌酸盐与缺位型杂多化合物在碱金属、氯化铵或氨基 酸的作用下通过自组装制得本发明所述的铌钨酸盐化合物。即将a步骤中制得的六铌酸盐完全溶解到去离子水中，然后将过氧化氢加 入六铌酸盐的水溶液中，用浓盐酸溶液酸化至PH = 1，搅拌20 30min后，加入步 骤b制得的缺位型杂多化合物，搅拌溶解，将体积稀释至原体积的1.5倍，继续搅 拌，反应体系逐渐变为澄清的暗黄色溶液。再向滤液中加入过量的碱金属盐，氯化 铵或氨基酸盐生成沉淀物，加热，将溶液室温蒸发至原体积的0.5 0.2倍，过滤， 即得到目标化合物，如Na7 [Ge (NbO2)3W9O37] · 15H20、K7 [Si (NbO2) 3W9037] · 14. 5H20、 Cs6H[Si (NbO2)3W9O37] · 2H20、K3(HGly)4[Si (NbO2)3W9037] · 12H20、K(NH4) JP(NbO2)3W9O37] ·Η20、 Cs7 [Si (NbO2)3W9O37] · 14. 5H20 等。本发明铌钨酸盐化合物(Cs7[Si (NbO2)3W9O37] ·14· 5Η20)对上清中HBV DNA抑制作 用检测本发明化合物对上清中HBVDNA抑制作用的检测取处于对数生长期的2. 2. 15细 胞，用含10%胎牛血清的IMDM培养液调细胞浓度为5X104/ml，于24孔培养板中每孔加 入单细胞悬液，于37°C，5% CO2条件下培养，细胞长至汇合时实验组每孔加入含不同浓度 受试化合物的细胞培养液，最高浓度为300 μ g/ml，倍比稀释，最低浓度为18. 75μ g/ml。 阴性对照组每孔加入含10%胎牛血清的IMDM培养液，阳性对照组每孔加入含不同浓度 Lamivudine的培养液，继续培养。收集上清液，同时补充等体积的含不同浓度受试化合物的 细胞培养液。于加药后第9天收集上清液后，收集2. 2. 15细胞，PBS悬浮于Eppendorf管中，加入DEPC-H2O, -70°C冻存。使用Roche乙型肝炎病毒核酸扩增(PCR)检测试剂盒进行 定量分析。计算不同浓度的化合物对HBV DNA的抑制率。Cs7[Si (NbO2)3W9O37] ·14· 5Η20对上清中HBV DNA的抑制作用见表1，从表中可以看 出随着受试化合物浓度的增加，受试化合物对上清中HBVDNA分泌的抑制作用增强；根据线 性回归方程计算得出，当药物浓度为12. 8μ g/ml时，抑制作用达到50% ；当药物浓度达到 75 μ g/ml时，药物对上清中HBV DNA抑制作用可达到90%以上。表1Cs7 [Si (NbO2) 3W9037] · 14. 5H20 对上清中 HBVDNA 的抑制 本发明铌钨酸盐化合物(Cs7[Si (NbO2) 3W9037] · 14. 5H20)对 HBeAg、HBsAg 的抑制作 用检测取处于对数生长期的2. 2. 15细胞，用含10%胎牛血清的IMDM培养液调细胞浓度 为5X 104/ml，于24孔培养板中每孔加入单细胞悬液，于37°C ,5% CO2条件下培养，细胞长 至汇合时实验组每孔加入含不同浓度受试化合物的细胞培养液，最高浓度为300μ g/ml，倍 比稀释，最低浓度为18. 75 μ g/ml。阴性对照组每孔加入含10%胎牛血清的IMDM培养液，阳 性对照组每孔加入含不同浓度Lamivudine的培养液，继续培养。收集上清液，同时补充等 体积的含不同浓度受试化合物的细胞培养液。于加药后第9天收集上清液后，收集2. 2. 15 细胞，PBS悬浮于Eppendorf管中，加入DEPC-H2O, -70°C冻存。取不同时间收集的上清液， 用乙型肝炎病毒e (s)抗原诊断试剂盒检测化合物对细胞分泌HBeAg、HBsAg的抑制作用。Cs7[Si (NbO2)3W9O37] ·14· 5Η20对HBeAg的抑制作用见表2，从表中可以看出随着受 试化合物浓度的增加，受试化合物对HBeAg分泌的抑制作用增强，受试化合物对HBeAg分泌 的抑制率在第9天最高，药物浓度为75 μ g/ml抑制率达50. 2%，药物浓度为300 μ g/ml抑 制率达93. 0%。表2Cs7 [Si (NbO2) 3W9037] · 14. 5H20 对 HBeAg 的抑制作用 Cs7 [Si (NbO2)3W9O37] · 14. 5H20 对 HBsAg 的抑制作用见表 3。从表中可以看出，随着受试化合物浓度的增加，受试化合物对HBsAg分泌的抑制 作用增强，当药物作用第9天时HBsAg的分泌量均受到了明显的抑制，其中受试化合物浓度 为18. 75 μ g/ml对HBsAg分泌量抑制率达53. 4%0表3 Cs7 [Si (NbO2) 3W9037] · 14. 5H20 对 HBsAg 的抑制作用 本发明铌钨酸盐类化合物对丙型肝炎病毒(HCV)的抑制作用本发明化合物对上清中HCV RNA抑制作用的检测取处于对数生长期的Huh-7. 5. 1细胞，用含10%胎牛血清的DMDM培养液调细胞浓度为5X 104/ml，于24孔培养 板中每孔加入单细胞悬液，于37°C，5% CO2条件下培养，细胞长至汇合时实验组每孔加入含 不同浓度受试化合物的细胞培养液，最高浓度为50 μ M，倍比稀释，最低浓度为1 μ M。阴性 对照组每孔加入含10%胎牛血清的DMDM培养液，继续培养。收集上清液，同时补充等体积 的含不同浓度受试化合物的细胞培养液。于加药后第9天收集上清液后，收集Huh-7. 5. 1 细胞，PBS 悬浮于 Eppendorf 管中，加入 DEPC-H2O, -70 "C 冻存。使用 TaqManReverse Transcription Reagents进行定量分析。计算不同浓度的化合物对HCV RNA的抑制率。Cs7[Si (NbO2)3W9O37] ·14· 5Η20对上清中HCV RNA的抑制作用见表4，从表中可以看 出随着受试化合物浓度的增加，受试化合物对上清中HCV RNA分泌的抑制作用增强；根据 线性回归方程计算得出，当药物浓度为1 μ M时，抑制作用达到50%;当药物浓度达到50 μ M 时，药物对上清中HBV DNA抑制作用可达到99%以上。表4 本发明铌钨酸盐化合物对2. 2. 15细胞的毒性检测取处于对数生长期的2. 2. 15细胞，用含10%胎牛血清的IMDM培养液调细胞浓度 为5X 104/ml，于96孔培养板中加入200 μ 1单细胞悬液，于37°C，5% CO2条件下培养过夜。 吸弃上清，实验组每孔加入含不同浓度化合物的培养液200 μ 1，最高浓度为2000μ g/ml， 最低浓度为125μ g/ml，倍比稀释。阴性对照组每孔加入含10%胎牛血清的IMDM培养液 200μ 1，于37°C，5% CO2条件下培养48h。实验结束前4h每孔加入MTT液(5mg/ml) 20 μ 1， 再培养4h，弃上清，每孔加150 μ 1 DMS0,振荡5分钟，用酶标仪在490nm波长下测定OD值。 每个浓度三复孔。实验结果如表5所示，分别计算出各化合物对2. 2. 15细胞的半数中毒浓 度 TC50。表5铌钨酸盐类化合物对2. 2. 15细胞的毒性作用 本发明铌钨酸盐化合物对Huh-7. 5. 1细胞细胞的毒性检测取处于对数生长期的Huh-7. 5. 1细胞细胞，用含10%胎牛血清的DMDM培养液调 细胞浓度为5X 104/ml，于96孔培养板中加入200 μ 1单细胞悬液，于37°C，5% CO2条件 下培养过夜。吸弃上清，实验组每孔加入含不同浓度化合物的培养液200 μ 1，最高浓度为 2000μ g/ml，最低浓度为125μ g/ml，倍比稀释。阴性对照组每孔加入含10%胎牛血清的 DMDM培养液200 μ 1，于37°C，5% CO2条件下培养48h。实验结束前4h每孔加入MTT液(5mg/ ml) 20 μ 1，再培养4h，弃上清，每孔加150 μ 1 DMS0，振荡5分钟，用酶标仪在490nm波长下 测定OD值。每个浓度三复孔。实验结果如表6所示，分别计算出各化合物对Huh-7. 5. 1细 胞的半数中毒浓度TC5(I。表6铌钨酸盐类化合物对Huh-7. 5. 1细胞的毒性作用 对本发明铌钨酸盐类化合物的急性毒性检测试验选取体重18 22g小鼠，随机分为5组，每组10只，雌雄各半，常规喂养3 5 天，健康者供实验用。实验前禁食12h，给药后3h喂食。阴性对照组口服生理盐水；实验 组共 6 个剂量组，分别为 406. 23,641. 85、1014. 12、1602. 31,2531. 65、4000mg/kg 体重。按 0. 2ml/10g体重，经口一次灌胃给药，给药后观察小鼠的中毒表现，连续观察14d，记录死亡 数，实验结果见表7。用改良寇氏法计算半数致死剂量LD5tl，根据WHO毒性分级标准评价受 试药物的毒性等级。表7铌钨酸盐类化合物的急性毒性结果 实验结果表明本发明铌取代的杂多化合物对肝炎病毒有较好的抑制作用且毒性 较低。以本发明铌钨酸盐化合物为活性成分，辅以药学上可接受的载体或辅料可制备应 用于治疗肝炎的口服剂或注射剂药物。用本发明铌钨酸盐化合物制备的治疗肝炎药物和目前用于临床的治疗肝炎药物 相比具有以下优点该类抗肝炎病毒化合物合成原料易得，价格低廉；结构性质独特和分子具有可设 计性，因而具有较好的肝靶向性；有效治疗剂量较低，毒性较低，治疗指数较高，是较为高效 安全的抗病毒化合物。
具体实施例方式以下通过实施例对本发明作进一步的详细阐述，并不代表依此对本发明进行限 制。实施例1.抗肝炎病毒的铌钨酸盐化合物Na7 [Ge (NbO2) 3W9037] · 15H20的制备。a.将3. 9g氢氧化钠溶在镍坩埚中，350°C溶解，缓慢加入3. 3gNb205，加热30分钟， 然后冷却到室温，加入50mL去离子水中，0°C放置12小时，生成针状晶体产物，获得六铌酸 盐化合物 Na7H [Nb6O19]；b.将Ilg锗酸钠溶于250mL蒸馏水中，边搅拌边加入IOOg 二水合钨酸钠。缓慢加 入6mol/L浓盐酸溶液调节溶液pH值为8 9，产生少量白色沉淀，将沉淀抽滤，滤液于4°C 放置2-3天，获得白色针状晶体缺位型杂多化合物Na9H[GeW9034]，用冷水、乙醇、乙醚洗涤晶 体待用；c.将步骤a制得的8. 5g Na7H [Nb6O19]溶解到400mL去离子水中，然后将48mL 过氧化氢加入该铌酸钠水溶液中，用3mol/L盐酸约24mL酸化，再取步骤b制得的 26gNa9H[Geff9O34]加入该铌酸钠水溶液中，用水稀释到700mL，搅拌逐渐形成澄清、暗黄色溶 液，加入50gNaCl沉淀剂，将溶液室温蒸发至250mL，过滤，4°C蒸馏水洗涤，即得到黄色固体 Na7 [Ge (NbO2) 3W9037] · 15H20。实施例2抗肝炎病毒的铌钨酸盐化合物K7 [Si (NbO2) 3W9037] · 14. 5H20的制备。a.将5. 5g氢氧化钾溶在镍坩埚中，320°C溶解，缓慢加入3. 3gNb205，加热30分钟， 然后冷却到室温，加入50mL去离子水中，0°C放置12小时，生成针状晶体产物，获得六铌酸盐化合物K7H [Nb6O19]；b.将12g硅酸钠溶于250mL蒸馏水中，边搅拌边加入150g 二水合钨酸钠，缓慢加 入6mol/L浓盐酸溶液调节溶液pH值为8. 2，产生少量白色沉淀，将沉淀抽滤，滤液于4°C放 置2-3天，出现白色针状晶体缺位型杂多化合物Na9H[SiW9034]，用冷水、乙醇、乙醚洗涤晶体 待用；c.将步骤a制得的6. 5g K7H[Nb6O19]溶解到400mL去离子水中，然后将40mL过氧 化氢加入该铌酸盐水溶液中，用3mol/L盐酸约20mL酸化，再取步骤b制得的25. Ig固体性 状的Na9H[SiW9034]加入该铌酸盐溶液中，用水稀释到700mL，搅拌逐渐形成澄清、暗黄色溶 液，加入40g KCl沉淀剂，将溶液室温蒸发至300mL，过滤，4°C蒸馏水洗涤，即得到浅黄色固 体 K7 [Si (NbO2)3W9O37] · 14·5Η20。实施例3抗肝炎病毒的铌钨酸盐化合物Cs6H[Si (NbO2) 3W9037] · 2H20的制备。a.同实施例2步骤a，制得六铌酸盐化合物K7H [Nb6O19]；b.同实施例2步骤b，制得缺位型杂多化合物Na9H [SiW9O34]；c.将步骤a制得的6. 5g K7H[Nb6O19]溶解到400mL去离子水中，然后将40mL过氧 化氢加入该铌酸盐水溶液中，用3mol/L盐酸约20mL酸化，再取步骤b制得的25. Ig固体性 状的Na9H[SiW9034]加入该铌酸盐溶液中，用水稀释到700mL，搅拌逐渐形成澄清、暗黄色溶 液，加入IOgCsCl沉淀剂，将溶液室温蒸发至350mL，过滤，4°C蒸馏水洗涤，即得到黄色固体 Cs6H[Si (NbO2)3W9O37] · 2H20。实施例4抗肝炎病毒的铌钨酸盐化合物(HGly) 4K3 [Si (NbO2) 3W9037] · 14. 5H20的制备。a.同实施例2步骤a，制得六铌酸盐化合物K7H [Nb6O19]；b.同实施例2步骤b，制得缺位型杂多化合物Na9H [SiW9O34]；c.将步骤a制得的6. 5gK7H[Nb6O19]溶解到400mL去离子水中，然后将40mL过氧 化氢加入该铌酸盐水溶液中，用3mol/L盐酸约20mL酸化，再取步骤b制得的25. Ig固体性 状的Na9H[SiW9034]加入该铌酸盐溶液中，用水稀释到700mL，搅拌逐渐形成澄清、暗黄色溶 液，加入25g甘氨酸，搅拌半小时，室温蒸发至250mL，生成浅黄色沉淀，过滤，4°C蒸馏水洗 涤，即得到浅黄色粉末(HGly)4K3 [Si (NbO2)3W9O37] · 14. 5H20。实施例5.抗肝炎病毒的铌钨酸盐化合物(NH4) 5K[P (NbO2) 3W9037] · H2O的制备。a.同实施例2步骤a，制得六铌酸盐化合物K7H [Nb6O19]；b.将146g 二水合钨酸钠溶解于250mL水中，缓慢加入磷酸3. 2mL，室温搅拌 30min,向溶液中缓慢加入12mol/L浓盐酸溶液调节溶液pH值为7. 1，立即出现白色沉淀缺 位型杂多化合物Na9 [Pff9O34]，用冷水、乙醇、乙醚洗涤晶体待用；c.将步骤a制得的6. 5g K7H[Nb6O19]溶解到400mL去离子水中，然后将40mL过氧 化氢加入该铌酸盐水溶液中，用3mol/L盐酸约20mL酸化，再取步骤b制得的28g固体性状 的Na9[PW9034]加入该铌酸盐溶液中，用水稀释到700mL，搅拌逐渐形成澄清、暗黄色溶液，力口 入50g氯化铵，搅拌半小时，室温蒸发至250mL，生成浅黄色沉淀，过滤，4°C蒸馏水洗涤，即 得到浅黄色粉末(NH4) 5K[P (NbO2) 3W9037] · H2O0
实施例6抗肝炎病毒的铌钨酸盐化合物Na7 [Si (NbO2) 3W9037] · 15H20的制备。a.同实施例1步骤a，制得六铌酸盐化合物Na7H [Nb6O19]；b.同实施例2步骤b，制得缺位型杂多化合物Na9H [SiW9O34]；c.将步骤a制得的8. 5g Na7H [Nb6O19]溶解到400mL去离子水中，然后将48mL 过氧化氢加入该铌酸钠水溶液中，用3mol/L盐酸约24mL酸化，再取步骤b制得的26g Na9H [Siff9O34]加入该铌酸钠水溶液中，用水稀释到700mL，搅拌逐渐形成澄清、暗黄色溶 液，加入50g氯化钠，将溶液室温蒸发至250mL，过滤，4°C蒸馏水洗涤，即得到黄色固体 Na7 [Si (NbO2)3W9O37] · 15H20。实施例7抗肝炎病毒的铌钨酸盐化合物Na6H[Si (NbO2) 3W9037] · 15H20的制备。a.同实施例1步骤a，制得六铌酸盐化合物Na7H [Nb6O19]；b.同实施例2步骤b，制得缺位型杂多化合物Na9H [SiW9O34]；c.将步骤a制得的8. 5g Na7H [Nb6O19]溶解到400mL去离子水中，然后将48mL 过氧化氢加入该铌酸钠水溶液中，用3mol/L盐酸约24. 5mL酸化，再取步骤b制得的 26gNa9H[Siff9O34]加入该铌酸钠水溶液中，用水稀释到700mL，搅拌逐渐形成澄清、暗黄色 溶液，加入50g氯化钠，将溶液室温蒸发至250mL，过滤，4°C蒸馏水洗涤，即得到黄色固体 Na6H[Si (NbO2)3W9O37] · 15H20。实施例8抗肝炎病毒的铌钨酸盐化合物Na6H[Ge (NbO2) 3W9037] · 15H20的制备。a.同实施例1步骤a，制得六铌酸盐化合物Na7H [Nb6O19]；b.同实施例1步骤b，制得缺位型杂多化合物Na9H [GeW9O34]；c.将步骤a制得的8. 5g Na7H [Nb6O19]溶解到400mL去离子水中，然后将48mL 过氧化氢加入该铌酸钠水溶液中，用3mol/L盐酸约24. 5mL酸化，再取步骤b制得的 26gNa9H[Geff9O34]加入该铌酸钠水溶液中，用水稀释到700mL，搅拌逐渐形成澄清、暗黄色 溶液，加入50g氯化钠，将溶液室温蒸发至250mL，过滤，4°C蒸馏水洗涤，即得到黄色固体 Na6H [Ge (NbO2)3W9O37] · 15H20。实施例9抗肝炎病毒的铌钨酸盐化合物Na6[P (NbO2) 3W9037] · 15H20的制备。a.同实施例1步骤a，制得六铌酸盐化合物Na7H [Nb6O19]；b.同实施例5步骤b，制得缺位型杂多化合物Na9 [PW9O34]；c.将步骤a制得的6. 5g Na7HtNb6O19]溶解到400mL去离子水中，然后将40mL过 氧化氢加入该铌酸盐水溶液中，用3mol/L盐酸约20mL酸化，再取步骤b制得的28g固体性 状的Na9[PW9034]加入该铌酸盐溶液中，用水稀释到700mL，搅拌逐渐形成澄清、暗黄色溶液， 加入50g氯化钠，搅拌半小时，室温蒸发至250mL，生成浅黄色沉淀，过滤，4°C蒸馏水洗涤， 即得到浅黄色粉末 Na6 [P (NbO2)3W9O37] · 15H20。实施例10抗肝炎病毒的铌钨酸盐化合物Na5H[P (NbO2) 3W9037] · 15H20的制备。a.同实施例1步骤a，制得六铌酸盐化合物Na7H [Nb6O19]；
b.同实施例5步骤b，制得缺位型杂多化合物Na9 [PW9O34]；c.将步骤a制得的6. 5g Na7HtNb6O19]溶解到400mL去离子水中，然后将40mL过 氧化氢加入该铌酸盐水溶液中，用3mol/L盐酸约20. 3mL酸化，再取步骤b制得的28g固体 性状的Na9[PW9034]加入该铌酸盐溶液中，用水稀释到700mL，搅拌逐渐形成澄清、暗黄色溶 液，加入50g氯化钠，搅拌半小时，室温蒸发至250mL，生成浅黄色沉淀，过滤，4°C蒸馏水洗 涤，即得到浅黄色粉末Na5H[P(NbO2)3W9O37] · 15H20。实施例11 抗肝炎病毒的铌钨酸盐化合物K6H[Si (NbO2) 3W9037] · 15H20的制备。a.同实施例2步骤a，制得六铌酸盐化合物K7H [Nb6O19]；b.同实施例2步骤b，制得缺位型杂多化合物Na9H [SiW9O34]；c.将步骤a制得的8. 5g Na7H [Nb6O19]溶解到400mL去离子水中，然后将48mL 过氧化氢加入该铌酸钠水溶液中，用3mol/L盐酸约24. 5mL酸化，再取步骤b制得的 26gNa9H[Siff9O34]加入该铌酸钠水溶液中，用水稀释到700mL，搅拌逐渐形成澄清、暗黄色溶 液，加入50gNaCl沉淀剂，将溶液室温蒸发至250mL，过滤，4°C蒸馏水洗涤，即得到黄色固体 K6H[Si (NbO2)3W9O37] · 15H20。实施例12抗肝炎病毒的铌钨酸盐化合物K7 [Ge (NbO2) 3W9037] · 14. 5H20的制备。a.同实施例2步骤a，制得六铌酸盐化合物K7H [Nb6O19]；b.同实施例1步骤b，制得缺位型杂多化合物Na9H [GeW9O34]；c.将步骤a制得的8. 5g K7H [Nb6O19]溶解到400mL去离子水中，然后将48mL 过氧化氢加入该铌酸钠水溶液中，用3mol/L盐酸约24mL酸化，再取步骤b制得的 26gNa9H[Geff9O34]加入该铌酸钠水溶液中，用水稀释到700mL，搅拌逐渐形成澄清、暗黄色溶 液，加入50gNaCl沉淀剂，将溶液室温蒸发至250mL，过滤，4°C蒸馏水洗涤，即得到黄色固体 K7 [Ge (NbO2)3W9O37] · 14. 5H20。实施例13抗肝炎病毒的铌钨酸盐化合物K6H[Ge (NbO2) 3W9037] · 15H20的制备。a.同实施例2步骤a，制得六铌酸盐化合物K7H [Nb6O19]；b.同实施例1步骤b，制得缺位型杂多化合物Na9H [GeW9O34]；c.将步骤a制得的8. 5g K7H [Nb6O19]溶解到400mL去离子水中，然后将48mL 过氧化氢加入该铌酸钠水溶液中，用3mol/L盐酸约24mL酸化，再取步骤b制得的 26gNa9H[Geff9O34]加入该铌酸钠水溶液中，用水稀释到700mL，搅拌逐渐形成澄清、暗黄色 溶液，加入50g氯化钾，将溶液室温蒸发至250mL，过滤，4°C蒸馏水洗涤，即得到黄色固体 K6H [Ge (NbO2)3W9O37] · 15H20。实施例14抗肝炎病毒的铌钨酸盐化合物K6[P (NbO2)3W9O37] · 15H20的制备。a.同实施例2步骤a，制得六铌酸盐化合物K7H [Nb6O19]；b.同实施例5步骤b，制得缺位型杂多化合物Na9 [Pff9O34]；c.将步骤a制得的8. 5g K7H [Nb6O19]溶解到400mL去离子水中，然后将48mL 过氧化氢加入该铌酸钠水溶液中，用3mol/L盐酸约24mL酸化，再取步骤b制得的26gNa9[Pff9O34]加入该铌酸钠水溶液中，用水稀释到700mL，搅拌逐渐形成澄清、暗黄色溶 液，加入50g氯化钾，将溶液室温蒸发至250mL，过滤，4°C蒸馏水洗涤，即得到黄色固体 K6 [P (NbO2)3W9O37] · 15H20。实施例15抗肝炎病毒的铌钨酸盐化合物K5H[P (NbO2) 3W9037] · 15H20的制备。a.同实施例2步骤a，制得六铌酸盐化合物K7H [Nb6O19]；
b.同实施例5步骤b，制得缺位型杂多化合物Na9 [Pff9O34]；c.将步骤a制得的8. 5g K7HtNb6O19]溶解到400mL去离子水中，然后将48mL过 氧化氢加入该铌酸钠水溶液中，用3mol/L盐酸约24. 6mL酸化，再取步骤b制得的26g Na9[Pff9O34]加入该铌酸钠水溶液中，用水稀释到700mL，搅拌逐渐形成澄清、暗黄色溶 液，加入50g氯化钾，将溶液室温蒸发至250mL，过滤，4°C蒸馏水洗涤，即得到黄色固体 K5H [P (NbO2)3W9O37] · 15H20。实施例16抗肝炎病毒的铌钨酸盐化合物Cs7 [Si (NbO2) 3W9037] · 15H20的制备。a.同实施例2步骤a，制得六铌酸盐化合物K7H [Nb6O19]；b.同实施例2步骤b，制得缺位型杂多化合物Na9H [SiW9O34]；c.将步骤a制得的6. 5g K7HtNb6O19]溶解到400mL去离子水中，然后将40mL过 氧化氢加入该铌酸盐水溶液中，用3mol/L盐酸约20mL酸化，再取步骤b制得的25. Ig固 体性状的Na9H[SiW9034]加入该铌酸盐溶液中，用水稀释到700mL，搅拌逐渐形成澄清、暗黄 色溶液，加入IOg氯化铯，将溶液室温蒸发至350mL，过滤，4°C蒸馏水洗涤，即得到黄色固体 Cs7 [Si (NbO2)3W9O37] · 15H20。实施例17抗肝炎病毒的铌钨酸盐化合物Cs7 [Ge (NbO2)3W9O37] · 14. 5H20的制备。a.同实施例2步骤a，制得六铌酸盐化合物K7H [Nb6O19]；b.同实施例1步骤b，制得缺位型杂多化合物Na9H [GeW9O34]；c.将步骤a制得的6. 5g K7HtNb6O19]溶解到400mL去离子水中，然后将40mL过 氧化氢加入该铌酸盐水溶液中，用3mol/L盐酸约20mL酸化，再取步骤b制得的26g固体 性状的Na9H[GeW9034]加入该铌酸盐溶液中，用水稀释到700mL，搅拌逐渐形成澄清、暗黄色 溶液，加入IOg氯化铯，将溶液室温蒸发至350mL，过滤，4°C蒸馏水洗涤，即得到黄色固体 Cs7 [Ge (NbO2)3W9O37] · 14. 5H20。实施例18抗肝炎病毒的铌钨酸盐化合物Cs6H [Ge (NbO2) 3W9037] · 14H20的制备。a.同实施例2步骤a，制得六铌酸盐化合物K7H [Nb6O19]；b.同实施例1步骤b，制得缺位型杂多化合物Na9H [GeW9O34]；c.将步骤a制得的6. 5g K7HtNb6O19]溶解到400mL去离子水中，然后将40mL过 氧化氢加入该铌酸盐水溶液中，用3mol/L盐酸约20mL酸化，再取步骤b制得的26g固体 性状的Na9H[GeW9034]加入该铌酸盐溶液中，用水稀释到700mL，搅拌逐渐形成澄清、暗黄色 溶液，加入IOg氯化铯，将溶液室温蒸发至350mL，过滤，4°C蒸馏水洗涤，即得到黄色固体 Cs6H [Ge (NbO2)3W9O37] · HH2O0
实施例19抗肝炎病毒的铌钨酸盐化合物Cs6[P(NbO2)3W9O37] · 12H20的制备。a.同实施例2步骤a，制得六铌酸盐化合物K7H [Nb6O19]；
b.同实施例5步骤b，制得缺位型杂多化合物Na9 [Pff9O34]；c.将步骤a制得的6. 5g K7HtNb6O19]溶解到400mL去离子水中，然后将40mL过 氧化氢加入该铌酸盐水溶液中，用3mol/L盐酸约22mL酸化，再取步骤b制得的26g固体 性状的Na9[PW 9O34]加入该铌酸盐溶液中，用水稀释到700mL，搅拌逐渐形成澄清、暗黄色 溶液，加入IOg氯化铯，将溶液室温蒸发至350mL，过滤，4°C蒸馏水洗涤，即得到黄色固体 Cs6 [P (NbO2)3W9O37] · 12H20。实施例20抗肝炎病毒的铌钨酸盐化合物Cs5H[P(NbO2)3W9037] · 12H20的制备。a.同实施例2步骤a，制得六铌酸盐化合物K7H [Nb6O19]；b.同实施例5步骤b，制得缺位型杂多化合物Na9 [Pff9O34]；c.将步骤a制得的6. 5g K7HtNb6O19]溶解到400mL去离子水中，然后将40mL过 氧化氢加入该铌酸盐水溶液中，用3mol/L盐酸约22. 5mL酸化，再取步骤b制得的26g固 体性状的Na9 [PW9O34]加入该铌酸盐溶液中，用水稀释到700mL，搅拌逐渐形成澄清、暗黄色 溶液，加入IOg氯化铯，将溶液室温蒸发至350mL，过滤，4°C蒸馏水洗涤，即得到黄色固体 Cs5H [P (NbO2)3W9O37] · 12H20。实施例21抗肝炎病毒的铌钨酸盐化合物Li6H[Si (NbO2) 3W9037] · 2H20的制备。a.将6. 5g氢氧化锂溶在镍坩埚中，350°C溶解，缓慢加入3gNb205，加热30分钟，然 后冷却到室温，加入50mL去离子水中，0°C放置12小时，生成针状晶体产物，获得六铌酸盐 化合物 Li7H[Nb6O19]；b.同实施例2步骤b，制得缺位型杂多化合物Na9H [SiW9O34]；c.将步骤a制得的9g Li7HtNb6O19]溶解到400mL去离子水中，然后将45mL过 氧化氢加入该铌酸盐水溶液中，用3mol/L盐酸约25mL酸化，再取步骤b制得的26g固体 性状的Na9H[SiW9034]加入该铌酸盐溶液中，用水稀释到800mL，搅拌逐渐形成澄清、暗黄色 溶液，加入30g氯化锂，将溶液室温蒸发至350mL，过滤，4°C蒸馏水洗涤，即得到黄色固体 Li6H[Si (NbO2)3W9O37] · 2H20。实施例22抗肝炎病毒的铌钨酸盐化合物Li7[Si (NbO2)3W9O37] · 15H20的制备。a.同实施例21步骤a，制得六铌酸盐化合物Li7H [Nb6O19]；b.同实施例2步骤b，制得缺位型杂多化合物Na9H [SiW9O34]；c.将步骤a制得的9g Li7H[Nb6O19]溶解到400mL去离子水中，然后将45mL过氧 化氢加入该铌酸盐水溶液中，用3mol/L盐酸约24. 5mL酸化，再取步骤b制得的26g固体 性状的Na9H[SiW9034]加入该铌酸盐溶液中，用水稀释到800mL，搅拌逐渐形成澄清、暗黄色 溶液，加入30g氯化锂，将溶液室温蒸发至350mL，过滤，4°C蒸馏水洗涤，即得到黄色固体 Li7 [Si (NbO2)3W9O37] · 15H20。实施例23
抗肝炎病毒的铌钨酸盐化合物LUGe(NbO2)3W9O37] · 14. 5H20的制备。a.同实施例21步骤a，制得六铌酸盐化合物Li7H [Nb6O19]；b.同实施例1步骤b，制得缺位型杂多化合物Na9H [GeW9O34]； c.将步骤a制得的9g Li7HtNb6O19]溶解到400mL去离子水中，然后将45mL过 氧化氢加入该铌酸盐水溶液中，用3mol/L盐酸约26mL酸化，再取步骤b制得的26g固体 性状的Na9H[GeW9034]加入该铌酸盐溶液中，用水稀释到800mL，搅拌逐渐形成澄清、暗黄色 溶液，加入30g氯化锂，将溶液室温蒸发至350mL，过滤，4°C蒸馏水洗涤，即得到黄色固体 Li7 [Ge (NbO2)3W9O37] · 14. 5H20。实施例24抗肝炎病毒的铌钨酸盐化合物Li6H[Ge (NbO2)3W9O37] · 13H20的制备。a.同实施例21步骤a，制得六铌酸盐化合物Li7H [Nb6O19]；b.同实施例1步骤b，制得缺位型杂多化合物Na9H [GeW9O34]；c.将步骤a制得的9g Li7H[Nb6O19]溶解到400mL去离子水中，然后将45mL过氧 化氢加入该铌酸盐水溶液中，用3mol/L盐酸约26. 3mL酸化，再取步骤b制得的26g固体 性状的Na9H[GeW9034]加入该铌酸盐溶液中，用水稀释到800mL，搅拌逐渐形成澄清、暗黄色 溶液，加入30g氯化锂，将溶液室温蒸发至350mL，过滤，4°C蒸馏水洗涤，即得到黄色固体 Li6H [Ge (NbO2)3W9O37] · 13H20。实施例25抗肝炎病毒的铌钨酸盐化合物Li6 [P (NbO2)3W9O37] · IlH2O的制备。a.同实施例21步骤a，制得六铌酸盐化合物Li7H [Nb6O19]；
b.同实施例5步骤b，制得缺位型杂多化合物Na9 [Pff9O34]；c.将步骤a制得的9g Li7HtNb6O19]溶解到400mL去离子水中，然后将45mL过 氧化氢加入该铌酸盐水溶液中，用3mol/L盐酸约26mL酸化，再取步骤b制得的29g固体 性状的Na9[PW9034]加入该铌酸盐溶液中，用水稀释到800mL，搅拌逐渐形成澄清、暗黄色 溶液，加入30g氯化锂，将溶液室温蒸发至350mL，过滤，4°C蒸馏水洗涤，即得到黄色固体 Li6 [P (NbO2)3W9O37] · IlH2O0实施例26抗肝炎病毒的铌钨酸盐化合物Li5H[P(NbO2)3W9037] · 12H20的制备。a.同实施例21步骤a，制得六铌酸盐化合物Li7H [Nb6O19]；b.同实施例5步骤b，制得缺位型杂多化合物Na9 [Pff9O34]；c.将步骤a制得的9g Li7HtNb6O19]溶解到400mL去离子水中，然后将45mL过 氧化氢加入该铌酸盐水溶液中，用3mol/L盐酸约26. 2mL酸化，再取步骤b制得的29g固 体性状的Na9[PW9034]加入该铌酸盐溶液中，用水稀释到800mL，搅拌逐渐形成澄清、暗黄色 溶液，加入30g氯化锂，将溶液室温蒸发至350mL，过滤，4°C蒸馏水洗涤，即得到黄色固体 Li5H[P (NbO2)3W9O37] · 12H20。实施例27抗肝炎病毒的铌钨酸盐化合物(HGly) 7 [Ge (NbO2) 3W9037] · 14. 5H20的制备。a.同实施例2步骤a，制得六铌酸盐化合物K7H [Nb6O19]；b.同实施例1步骤b，制得缺位型杂多化合物Na9H [GeW9O34]；
c.将步骤a制得的6. 5gK7H[Nb6O19]溶解到400mL去离子水中，然后将40mL过氧 化氢加入该铌酸盐水溶液中，用3mol/L盐酸约20mL酸化，再取步骤b制得的26g固体性状 的Na9H[GeW9O34]加入该铌酸盐溶液中，用水稀释到700mL，搅拌逐渐形成澄清、暗黄色溶液， 加入46g甘氨酸(Gly)，搅拌半小时，室温蒸发至250mL，生成浅黄色沉淀，过滤，4°C蒸馏水 洗涤，即得到浅黄色沉淀(HGly)7 [Ge (NbO2)3W9O37] · 14. 5H20。实施例28抗肝炎病毒的铌钨酸盐化合物Na6 (HGly) [Ge (NbO2) 3W9037] · 15H20的制备。a.同实施例1步骤a，制得六铌酸盐化合物Na7H [Nb6O19]；b.同实施例1步骤b，制得缺位型杂多化合物Na9H [GeW9O34]；c.将步骤a制得的6. 5g Na7HtNb6O19]溶解到400mL去离子水中，然后将40mL过 氧化氢加入该铌酸盐水溶液中，用3mol/L盐酸约20mL酸化，再取步骤b制得的26g固体性 状的Na9H[GeW9034]加入该铌酸盐溶液中，用水稀释到700mL，搅拌逐渐形成澄清、暗黄色溶 液，加入46g甘氨酸(Gly)，搅拌半小时，室温蒸发至250mL，生成浅黄色沉淀，过滤，4°C蒸馏 水洗涤，即得到浅黄色沉淀Na6 (HGly) [Ge (NbO2)3W9O37] · 15H20。实施例29抗肝炎病毒的铌钨酸盐化合物K3(ArgH)4[Si (NbO2)3W9O37] · 12H20的制备。a.同实施例2步骤a，制得六铌酸盐化合物K7H [Nb6O19]；b.同实施例2步骤b，制得缺位型杂多化合物Na9H [SiW9O34]；c.将步骤a制得的6. 5gK7H[Nb6O19]溶解到400mL去离子水中，然后将40mL过氧 化氢加入该铌酸盐水溶液中，用3mol/L盐酸约20mL酸化，再取步骤b制得的25. Ig固体性 状的Na9H[SiW9034]加入该铌酸盐溶液中，用水稀释到700mL，搅拌逐渐形成澄清、暗黄色溶 液，加入20g精氨酸(Arg)，12g氯化钾，搅拌半小时，室温蒸发至250mL，生成浅黄色沉淀，过 滤，4°C蒸馏水洗涤，即得到浅黄色粉末K3 (ArgH) 4 [Si (NbO2) 3W9037] · 12H20。实施例30抗肝炎病毒的铌钨酸盐化合物(ArgH) JGe(NbO2)3W9O37] · 15H20的制备。a.同实施例2步骤a，制得六铌酸盐化合物K7H [Nb6O19]；b.同实施例1步骤b，制得缺位型杂多化合物Na9H [GeW9O34]；c.将步骤a制得的6. 5gK7H[Nb6O19]溶解到400mL去离子水中，然后将40mL过氧 化氢加入该铌酸盐水溶液中，用3mol/L盐酸约20mL酸化，再取步骤b制得的26g固体性状 的Na9H[GeW9O34]加入该铌酸盐溶液中，用水稀释到700mL，搅拌逐渐形成澄清、暗黄色溶液， 加入21g精氨酸(Arg)，搅拌半小时，室温蒸发至250mL，生成浅黄色沉淀，过滤，4°C蒸馏水 洗涤，即得到浅黄色沉淀(ArgH) JGe(NbO2)3W9O37] · 15H20。实施例31抗肝炎病毒的铌钨酸盐化合物Cs6 (ArgH) [Ge (NbO2) 3W9037] · 15H20的制备。a.同实施例2步骤a，制得六铌酸盐化合物K7H [Nb6O19]；b.同实施例1步骤b，制得缺位型杂多化合物Na9H [GeW9O34]；c.将步骤a制得的6. 5g K7H[Nb6O19]溶解到400mL去离子水中，然后将40mL过氧 化氢加入该铌酸盐水溶液中，用3mol/L盐酸约20mL酸化，再取步骤b制得的26g固体性状 的Na9H[GeW9O34]加入该铌酸盐溶液中，用水稀释到700mL，搅拌逐渐形成澄清、暗黄色溶液，加入5g精氨酸(Arg)，6g氯化铯，搅拌半小时，室温蒸发至250mL，生成浅黄色沉淀，过滤， 4°C蒸馏水洗涤，即得到浅黄色沉淀Cs6(ArgH) [Ge (NbO2)3W9O37] · 15H20。实施例32抗肝炎病毒的铌钨酸盐化合物Cs5(ArgH) [P(NbO2)3W9037] · 15H20的制备。a.同实施例2步骤a，制得六铌酸盐化合物K7H [Nb6O19]；b.同实施例5步骤b，制得缺位型杂多化合物Na9 [Pff9O34]；c.将步骤a制得的6. 5g K7H[Nb6O19]溶解到400mL去离子水中，然后将40mL过氧 化氢加入该铌酸盐水溶液中，用3mol/L盐酸约20mL酸化，再取步骤b制得的28g固体性状 的Na9[PW9034]加入该铌酸盐溶液中，用水稀释到700mL，搅拌 逐渐形成澄清、暗黄色溶液，力口 入5g精氨酸(Arg)，6g氯化铯，搅拌半小时，室温蒸发至250mL，生成浅黄色沉淀，过滤，4°C 蒸馏水洗涤，即得到浅黄色沉淀Cs5(ArgH) [P(NbO2)3W9O37] · 15H20。实施例33抗肝炎病毒的铌钨酸盐化合物K3 (HisH)4 [Si (NbO2)3W9O37] · IOH2O的制备。a.同实施例2步骤a，制得六铌酸盐化合物K7H [Nb6O19]；b.同实施例2步骤b，制得缺位型杂多化合物Na9H [SiW9O34]；c.将步骤a制得的6. 5gK7H[Nb6O19]溶解到400mL去离子水中，然后将40mL过氧 化氢加入该铌酸盐水溶液中，用3mol/L盐酸约20mL酸化，再取步骤b制得的25. Ig固体性 状的Na9H[SiW9034]加入该铌酸盐溶液中，用水稀释到700mL，搅拌逐渐形成澄清、暗黄色溶 液，加入25g组氨酸(His)，12g氯化钾，搅拌半小时，室温蒸发至250mL，生成浅黄色沉淀，过 滤，4°C蒸馏水洗涤，即得到浅黄色粉末K3 (HisH) 4 [Si (NbO2) 3W9037] · IOH2O0实施例34抗肝炎病毒的铌钨酸盐化合物(HisH)7[Ge(Nb02)3W9037] · 15H20的制备。a.同实施例2步骤a，制得六铌酸盐化合物K7H [Nb6O19]；b.同实施例1步骤b，制得缺位型杂多化合物Na9H [GeW9O34]；c.将步骤a制得的6. 5gK7H[Nb6O19]溶解到400mL去离子水中，然后将40mL过氧 化氢加入该铌酸盐水溶液中，用3mol/L盐酸约20mL酸化，再取步骤b制得的25. Ig固体性 状的Na9H[GeW9O34]加入该铌酸盐溶液中，用水稀释到700mL，搅拌逐渐形成澄清、暗黄色溶 液，加入21g组氨酸(His)，搅拌半小时，室温蒸发至250mL，生成浅黄色沉淀，过滤，4°C蒸馏 水洗涤，即得到浅黄色粉末(HisH) JGe(NbO2)3W9O37] · 15H20。实施例35抗肝炎病毒的铌钨酸盐化合物Cs6 (HisH) [Ge (NbO2) 3W9037] · 15H20的制备。a.同实施例2步骤a，制得六铌酸盐化合物K7H [Nb6O19]；b.同实施例1步骤b，制得缺位型杂多化合物Na9H [GeW9O34]；c.将步骤a制得的6. 5gK7H[Nb6O19]溶解到400mL去离子水中，然后将40mL过氧 化氢加入该铌酸盐水溶液中，用3mol/L盐酸约20mL酸化，再取步骤b制得的25. Ig固体性 状的Na9H[GeW9O34]加入该铌酸盐溶液中，用水稀释到700mL，搅拌逐渐形成澄清、暗黄色溶 液，加入2g组氨酸(His)，Sg氯化铯，搅拌半小时，室温蒸发至250mL，生成浅黄色沉淀，过 滤，4°C蒸馏水洗涤，即得到浅黄色粉末Cs6(HisH) [Ge (NbO2)3W9O37] · 15H20。实施例36
抗肝炎病毒的铌钨酸盐化合物Cs5(HisH) [P(NbO2)3W9037] · 15H20的制备。a.同实施例2步骤a，制得六铌酸盐化合物K7H [Nb6O19]；b.同实施例5步骤b，制得缺位型杂多化合物Na9 [Pff9O34]；c.将步骤a制得的6. 5gK7H[Nb6O19]溶解到400mL去离子水中，然后将40mL过氧化 氢加入该铌酸盐水溶液中，用3mol/L盐酸约20mL酸化，再取步骤b制得的25. Ig固体性状 的Na9 [Pff9O34]加入该铌酸盐溶液中，用水稀释到700mL，搅拌逐渐形成澄清、暗黄色溶液，加 入2g组氨酸(His)，8g氯化铯，搅拌半小时，室温蒸发至250mL，生成浅黄色沉淀，过滤，4°C 蒸馏水洗涤，即得到浅黄色粉末K6 (HisH) [Ge (NbO2)3W9O37] · 15H20。实施例37抗肝炎病毒的铌钨酸盐化合物(NH4) 7 [Si (NbO2) 3W9037] · IOH2O的制备。a.同实施例2步骤a，制得六铌酸盐化合物K7H [Nb6O19]；b.同实施例2步骤b，制得缺位型杂多化合物Na9H [SiW9O34]；c.将步骤a制得的6. 5g K7H[Nb6O19]溶解到400mL去离子水中，然后将40mL过氧 化氢加入该铌酸盐水溶液中，用3mol/L盐酸约20mL酸化，再取步骤b制得的25. Ig固体 性状的Na9H[SiW9034]加入该铌酸盐溶液中，用水稀释到700mL，搅拌逐渐形成澄清、暗黄色 溶液，加入40g氯化铵，将溶液室温蒸发至300mL，过滤，4°C蒸馏水洗涤，即得到浅黄色固体 (NH4)7 [Si (NbO2)3W9O37] · 10H20。实施例38抗肝炎病毒的铌钨酸盐化合物K (NH4) 6 [Ge (NbO2) 3W9037] · IOH2O的制备。a.同实施例2步骤a，制得六铌酸盐化合物K7H [Nb6O19]；b.同实施例1步骤b，制得缺位型杂多化合物Na9H [GeW9O34]；c.将步骤a制得的6. 5g K7H[Nb6O19]溶解到400mL去离子水中，然后将40mL过氧 化氢加入该铌酸盐水溶液中，用3mol/L盐酸约20mL酸化，再取步骤b制得的25. Ig固体 性状的Na9H[GeW9034]加入该铌酸盐溶液中，用水稀释到700mL，搅拌逐渐形成澄清、暗黄色 溶液，加入32g氯化铵，将溶液室温蒸发至300mL，过滤，4°C蒸馏水洗涤，即得到浅黄色固体 K (NH4) 6 [Ge (NbO2) 3W9037] · IOH2O0实施例39抗肝炎病毒的铌钨酸盐化合物(NH4) 6 [P (NbO2) 3W9037] · IOH2O的制备。a.同实施例2步骤a，制得六铌酸盐化合物K7H [Nb6O19]；
b.同实施例5步骤b，制得缺位型杂多化合物Na9 [Pff9O34]；c.将步骤a制得的6. 5gK7H[Nb6O19]溶解到400mL去离子水中，然后将40mL过氧 化氢加入该铌酸盐水溶液中，用3mol/L盐酸约20mL酸化，再取步骤b制得的25. Ig固体性 状的Na9 [Pff9O34]加入该铌酸盐溶液中，用水稀释到700mL，搅拌逐渐形成澄清、暗黄色溶液， 加入40g氯化铵，搅拌半小时，室温蒸发至250mL，生成浅黄色沉淀，过滤，4°C蒸馏水洗涤， 即得到浅黄色粉(NH4) 6 [P (NbO2)3W9O37] · IOH2O0实施例40抗肝炎病毒的铌钨酸盐化合物Cs5 (NH4) [P (NbO2) 3W9037] · IOH2O的制备。a.同实施例2步骤a，制得六铌酸盐化合物K7H [Nb6O19]；b.同实施例2步骤b，制得缺位型杂多化合物Na9H [SiW9O34]；
c.将步骤a制得的6. 5g K7H[Nb6O19]溶解到400mL去离子水中，然后将40mL过氧 化氢加入该铌酸盐水溶液中，用3mol/L盐酸约20mL酸化，再取步骤b制得的28g固体性状 的Na9[PW9034]加入该铌酸盐溶液中，用水稀释到700mL，搅拌逐渐形成澄清、暗黄色溶液，力口 入20g氯化铵，5g氯化铯将溶液室温蒸发至300mL，过滤，4°C蒸馏水洗涤，即得到浅黄色固 体 Cs6 (NH4) [Si(NbO2)3W9O37] · IOH2O0实施例41抗肝炎病毒的铌钨酸盐化合物Cs (NH4) 6 [Si (NbO2) 3W9037] · 9H20的制备。a.同实施例2步骤a，制得六铌酸盐化合物K7H [Nb6O19]；b.同实施例2步骤b，制得缺位型杂多化合物Na9H [SiW9O34]；
c.将步骤a制得的6. 5g K7H[Nb6O19]溶解到400mL去离子水中，然后将40mL过氧 化氢加入该铌酸盐水溶液中，用3mol/L盐酸约20mL酸化，再取步骤b制得的25. Ig固体性 状的Na9H[SiW9034]加入该铌酸盐溶液中，用水稀释到700mL，搅拌逐渐形成澄清、暗黄色溶 液，加入30g氯化铵，Ig氯化铯将溶液室温蒸发至300mL，过滤，4°C蒸馏水洗涤，即得到浅黄 色固体 Cs(NH4)6[Si (NbO2)3W9O37] · 9H20。实施例42抗肝炎病毒的铌钨酸盐化合物Cs7 [Si (NbO2) 3W9037] · 14. 5H20的制备a.同实施例2步骤a，制得六铌酸盐化合物K7H [Nb6O19]；b.同实施例2步骤b，制得缺位型杂多化合物Na9H [SiW9O34]；c.将步骤a制得的6. 5g K7H[Nb6O19]溶解到400mL去离子水中，然后将40mL过氧 化氢加入该铌酸盐水溶液中，用3mol/L盐酸约19. 5mL酸化，再取步骤b制得的25. Ig固体 性状的Na9H[SiW9034]加入该铌酸盐溶液中，用水稀释到700mL，搅拌逐渐形成澄清、暗黄色 溶液，加入IOgCsCl沉淀剂，将溶液室温蒸发至350mL，过滤，4°C蒸馏水洗涤，即得到黄色固 体 Cs7 [Si (NbO2)3W9O37] · 14·5Η20。实施例43抗肝炎病毒的铌钨酸盐化合物Cs7 [Si (NbO2) 3W9037]的制备a.同实施例2步骤a，制得六铌酸盐化合物K7H [Nb6O19]；b.同实施例2步骤b，制得缺位型杂多化合物Na9H [SiW9O34]；c.将步骤a制得的6. 5g K7H[Nb6O19]溶解到400mL去离子水中，然后将40mL过氧 化氢加入该铌酸盐水溶液中，用3mol/L盐酸约19. 5mL酸化，再取步骤b制得的25. Ig固体 性状的Na9H[SiW9034]加入该铌酸盐溶液中，用水稀释到700mL，搅拌逐渐形成澄清、暗黄色 溶液，加入IOgCsCl沉淀剂，将溶液室温蒸发至350mL，过滤，4°C蒸馏水洗涤，充分干燥，即 得到黄色固体 Cs7 [Si (NbO2) 3W9037]。实施例44采用本发明铌钨酸盐化合物制备治疗肝炎的口服药物。1.将有效治疗剂量的上述铌钨酸盐化合物放入混合器中搅拌15分钟，边搅拌边 缓慢加入适量的蜂蜜、蔗糖、柠檬酸、硬脂酸镁，混合均勻后加适量蒸馏水，混勻后制成溶 液，干燥过滤，制成片剂。2.将有效治疗剂量的上述铌钨酸盐化合物放入混合器中搅拌15分钟，边搅拌边 缓慢加入淀粉、纯水，高速搅拌15分钟，湿粒过16目筛，置烤箱中60°C干燥整粒，加入硬脂酸镁，混均，灭菌装入O号胶囊，制成胶囊。实施例45采用本发明铌钨酸盐化合物制备治疗肝炎的注射药物。
取上述本发明铌钨酸盐化合物以微孔滤膜过滤，以每瓶2. Oml的量分装于安瓶 中，在-30 -60°C、冻干18 48小时，得到制备化合物的冻干品，放于4°C冰箱保存。
权利要求
一种抗肝炎病毒的铌钨酸盐化合物，其特征在于所述化合物由以下通式构成AmBr[X(NbO2)3W9O37]·nH2O，其中A为碱金属离子Li、Na、K或Cs；B为氢阳离子H+、铵根离子NH4+或氨基酸阳离子；所述氨基酸阳离子选自于甘氨酸、丙氨酸、组氨酸、赖氨酸、色氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸、苏氨酸、异亮氨酸、亮氨酸或精氨酸；X为Si、Ge、或P；m＝0～7，r＝0～7，n＝0～20。
2.权利要求1所述的铌钨酸盐类化合物在制备治疗肝炎药物中的应用。
全文摘要
本发明提出一种具有抗肝炎病毒作用的抗肝炎病毒的铌钨酸盐化合物，其化学式为AmBr[X(NbO2)3W9O37]·nH2O，其中A为碱金属离子Li、Na、K或Cs；B为氢阳离子H+、铵根离子NH4+或氨基酸阳离子；X为Si、Ge、或P；m＝0～7，r＝0～7，n＝0～20。以该铌钨酸盐化合物为活性成分，辅以药学上可接受的载体或辅料可制备应用于治疗肝炎的口服剂或注射剂药物。和目前用于临床的治疗肝炎药物相比具有较好的肝靶向性、有效治疗剂量低、治疗指数较高、毒性较低的优点；是较为高效安全的抗病毒化合物。
文档编号A61P1/16GK101844811SQ20101019207
公开日2010年9月29日 申请日期2010年6月4日 优先权日2010年6月4日
发明者原野, 姜艳芳, 孟凡旭, 宋秀玲, 张红, 李娟 , 李金华, 牛俊奇, 王娟, 齐燕飞 申请人:吉林大学