专利名称：一种医用外科粘合剂的制作方法
外科手术中，处理伤口及创面最常见的方法是采用缝合线把撕裂或破损的部位缝合固定，协助伤口的愈合达到治愈目的。但这一方法具有一定的局限性，如某些手术部位难以施用缝合线固定；缝合效果又与医生操作技巧的熟练程度有关；且操作较费时，伤口愈合后可能会留下较大、较明显的斑痕，施术和拆线过程中病人均会感到不适等。因此医学界长期在寻找一种使治疗更快捷、简便，病人在治疗中的不适感更少、疗效更好的伤口处理方法，以提高医疗质量，减少病患痛苦。
用胶水来粘合伤口是解决这一问题的最佳途径。医用胶在近十几年发展迅速，各种用于人体组织、硬组织(牙齿和骨)及皮肤等的医用粘合剂，成分和性能各异，适用于不同用途。其中研制以α-氰基丙烯酸酯为主要原料的各种软组织粘合剂最多，并有产品不断问世，广泛用于临床各科。以α-氰基丙烯酸乙酯、α氰基丙烯酸正丁酯或异丁酯、α-氰基丙烯酸正辛酯、α-氰基丙烯酸烷基酯等。近年来，主要是以氰基丙烯酸仲辛酯(2-octyl cyanoactrylate)(如美国专利5928611，5328687等)为原料的医用粘合剂，其结构特征、使用的添加剂、组织相溶性及生物降解性等与其它原料制备的粘合剂相比，得到改善，特别是粘接强度及材料的安全无毒性。但这类胶水任还存在两个问题，一直未能彻底解决，一是其硬度太大，柔韧性差，影响使用效果，增加病人不适感；二是降解速度慢，影响其适用范围。针对第一个问题，文献有添加增塑剂(如美围专利4364876等)的方法，但效果不好，并且增塑剂添加过多会影响粘接强度及安全性。对降解速度的调节，文献研究较少，未见行之有效的方法问世。美国专利3527841研究了用聚乳酸来调节胶水的粘度，未对上述两个问题深入研究。
本发明的目的在于提供一种新的医用外科粘合剂，该粘合剂与已报道的粘合剂相比，使用后有具有较好的柔软性，降解速度也加快，是由α-氰基丙烯酸酯及聚三亚甲基碳酸酯类可生物降解的高分子材料为主要原料制备而成。
本发明的目的是这样实现的在α-氰基丙烯酸酯类单体中添加聚三亚甲基碳酸酯混合而成，根据需要可添加其它助剂，如甲醛捕捉剂、稳定剂、交联剂、表面活性剂、染色剂等。α-氰基丙烯酸酯类单体主要是α-氰基丙烯酸乙酯、α氰基丙烯酸正丁酯或异丁酯、α-氰基丙烯酸正辛酯、α-氰基丙烯酸烷基酯等。聚三亚甲基碳酸酯类可生物降解的高分子材料在外科胶水中的含量为0-50％，最佳为0.00001％-20％。聚三亚甲基碳酸酯类可生物降解的高分子材料主要是聚三亚甲基碳酸酯均聚物及聚聚三亚甲基碳酸酯与其它单体共聚而得的共聚物如聚乳酸-聚三亚甲基碳酸酯共聚物、聚乙醇酸-聚三亚甲基碳酸酯共聚物、聚ε-己内酯-聚三亚甲基碳酸酯共聚物及聚二恶烷酮(Polydioxanone)-聚三亚甲基碳酸酯共聚物等。在这些共聚物中聚三亚甲基碳酸酯的含量为0-100％(重量)，其中最佳为20-100％。可生物降解的高分子材料的特性粘度为(乌式粘度计，氯仿溶剂，25℃)范围为在0.05-5.0dl/g，其中最佳为0.1-3，分子量范围为1000-1000000，最佳为40000-300000。甲醛捕捉剂主要有sulfites(亚硫酸盐)、bisulfites(酸性亚硫酸盐)、ammonium sulfite salts、amines(胺)、amides(氨基化合物)、nitrites(亚硝酸盐)、carbamates(氨基甲酸盐、alcohols(醇类)、mercaptans(硫醇)、proteins(蛋白质)、proteins(蛋白质)、ester(脂)、aimides(胺)等中的一种或几种的混合物。稳定剂主要是sulfur dioxide(二氧化硫)、sulfonic acid(磺酸)、lactone(内酯)、boron trifluoride(三氟化硼)、hydroquinone(对苯二酚)、hydroquinone monomethyl ether(对苯二酚单甲醚)、catechol(儿茶酚)、pyrogallol(焦酚)、benyoquinone(苯醌)、2-hydroxbenyoquinone(2-羟基苯醌)、p-methoxy phenyol(p-甲氧基苯酚)、t-butyl catechol(儿茶酚叔丁醚)、organic acid(有机酸)、bitylated hydroxyani sole(茴香醚)、butylated hydroxy toluene、t-butyl hydroquinone(对苯二酚叔丁醚)、alkyl sulfate(磺酸烷酯)、alkyl sulfite(亚硫酸烷酯)、3-sulfolene、alkyl sulfone、alkyl sulfide(硫代烷)、mercaptan(硫醇)等中的一种或几种的混合物。表面活性剂主要有Triton X-100、Tween20、Tween80等中的一种或几种的混合物。稳定剂主要有sulfur dioxide(二氧化硫)、sulfonic acid(磺酸)、lactone(内酯)、boron trifluoride(三氟化硼)、hydroquinone(对苯二酚)、hydroquinone monomethyl ether(对苯二酚单甲醚)、catechol(儿茶酚)、pyrogallol(焦酚)、benyoquinone(苯醌)、2-hydroxbenyoquinone(2-羟基苯醌)、p-methoxy phenyol(p-甲氧基苯酚)、t-butyl catechol(儿茶酚叔丁醚)、organic acid(有机酸)、bitylated hydroxyanisole(茴香醚)、butylated hydroxy toluene、t-butyl hydroquinone(对苯二酚叔丁醚)、alkyl sulfate(磺酸烷酯)、alkyl sulfite(亚硫酸烷酯)、3-sulfolene、alkyl sulfone；alkyl sulfide(硫代烷)、mercaptan(硫醇)等中的一种或几种的混合物。交联剂主要有alkyl bis(2-cyanoacrylates)(二(2-氰基丙烯酸)烷酯)、triallyl isocyanurates(三聚异氰酸三烷酯)；alkylenediacrylates(二丙烯酸烷二酯)、alkylene dimethacrylate(二甲基丙烯酸烷二酯)、trimethylol propane triacrylate(三丙烯酸三甲醇丙酯)等中的一种或几种的混合物。
本发明所述外科胶水无需加入增粘剂及增塑剂，可降解的聚三亚甲基碳酸酯及其共聚物是一种非结晶无定型材料，室温呈橡胶态，与别的材料相比较为柔软，该材料在人体内能完全降解成二氧化碳和水。在本发明中它的作用除增加产品降解性能，改善产品柔软性外，该材料还可用来调节产品的粘度。
本发明的实施例如下聚合物的特性粘度用乌式粘度计测定，以氯仿为溶剂，在25℃测定。
分子量用凝胶渗透色谱仪(GPC)测定。
粘接强度的测定取试验用猪皮(厚度1-1.5mm，长宽为50×10mm)两块，用1-2滴配方所述胶水均匀涂抹在一块猪皮的一端，涂抹长度为5mm，把另一块猪皮的一端与已涂胶水的部位正面粘接，用手稍加压力约20s，10分钟后把已粘接好的两块猪皮的一端固定，另一端用用砝码来静态拉30分钟，所能承受的砝码的最大重量即为粘接强度。
实施例一称取α-氰基丙烯酸乙酯90克，聚三亚甲基碳酸酯4克(特性粘度1.2dl/g，分子量28万)，甲醛清除剂(NaHSO3)5克，稳定剂20ppm，表面活性剂0.4克，交联剂0.5克，混合均匀后包装得产品，用作外科粘合剂，目测柔软性较好，粘接强度能承受2公斤砝码的静态拉力30分钟。
实施例二称取α-氰基丙烯酸正丁酯80克，聚三亚甲基碳酸酯2克(特性粘度0.1dl/g，分子量10000)，甲醛清除剂(NaHSO3)15克，稳定剂10ppm，表面活性剂0.4克，交联剂2.5克，混合均匀后包装得产品，用作外科粘合剂，目测柔软性较好，粘接强度能承受4公斤砝码的静态拉力30分钟。
实施例三称取α-氰基丙烯酸正辛酯60克，聚三亚甲基碳酸酯20克(特性粘度3.2dl/g，分子量50万)，甲醛清除剂(NaHSO3)18克，稳定剂20ppm，表面活性剂0.9克，交联剂1克，混合均匀后包装得产品，用作外科粘合剂，目测柔软性较好，粘接强度能承受1公斤砝码的静态拉力30分钟。
实施例四称取2-氰基丙烯酸辛酯70克，聚三亚甲基碳酸酯0.001克(特性粘度1dl/g，分子量15万)，甲醛清除剂(NaHSO3)8克，稳定剂20ppm，表面活性剂1克，交联剂20克，混合均匀后包装得产品，用作外科粘合剂，目测柔软性较好，粘接强度能承受6公斤砝码的静态拉力30分钟。
实施例五称取2-氰基丙烯酸仲辛酯60克，α氰基丙烯酸正丁酯30克，聚乳酸-聚三亚甲基碳酸酯共聚物0.5克(特性粘度0.8dl/g，分子量9万)，聚三亚甲基碳酸酯0.5克(特性粘度3.2dl/g，分子量50万)，甲醛清除剂(NaHSO3)9克，混合均匀后包装得产品，用作外科粘合剂，目测柔软性较好，粘接强度能承受3公斤砝码的静态拉力30分钟。
实施例六称取2-氰基丙烯酸辛酯99.5克，聚二恶烷酮(Polydioxanone)-聚三亚甲基碳酸酯共聚物0.5克(特性粘度1.2dl/g，分子量28万)，混合均匀后包装得产品，用作外科粘合剂，目测柔软性较好，粘接强度能承受1公斤砝码的静态拉力30分钟。
实施例七称取2-氰基丙烯酸辛酯99.5克，聚乙醇酸-聚三亚甲基碳酸酯共聚物0.5克(特性粘度1.2dl/g，分子量28万)，混合均匀后包装得产品，用作外科粘合剂，目测柔软性较好，粘接强度能承受2.5公斤砝码的静态拉力30分钟。
权利要求
1一种医用外科粘合剂，是由α-氰基丙烯酸酯及聚三亚甲基碳酸酯类可生物降解的高分子材料为主要原料制备而成。即在α-氰基丙烯酸酯类单体中添加聚三亚甲基碳酸酯混合而成，根据需要可添加其它助剂，如甲醛捕捉剂、稳定剂、交联剂、表面活性剂、染色剂等。
2根据权利要求1所述的医用外科粘合剂，其特征在于α-氰基丙烯酸酯类单体主要是α-氰基丙烯酸乙酯、α氰基丙烯酸正丁酯或异丁酯、α-氰基丙烯酸正辛酯、α-氰基丙烯酸仲辛酯(2-氰基丙烯酸仲辛酯)、α-氰基丙烯酸烷基酯等中的任意一种单独使用或使用两种及两种以上混合使用。
3根据权利要求1所述的医用外科粘合剂，其特征在于聚三亚甲基碳酸酯类可生物降解的高分子材料主要是聚三亚甲基碳酸酯均聚物及聚聚三亚甲基碳酸酯与其它单体共聚而得的共聚物如聚乳酸-聚三亚甲基碳酸酯共聚物、聚乙醇酸-聚三亚甲基碳酸酯共聚物、聚ε-己内酯-聚三亚甲基碳酸酯共聚物及聚二恶烷酮(Polydioxanone)-聚三亚甲基碳酸酯共聚物等。
4根据权利要求1或3所述的医用外科粘合剂，其特征在于聚三亚甲基碳酸酯类可生物降解的高分子材料在胶水中的含量为0-100％(重量)，其中最佳为20-100％。可生物降解的高分子材料的特性粘度为(乌式粘度计，氯仿溶剂，25℃)范围为在0.05-5.0dl/g，其中最佳为0.1-3dl/g，分子量范围为1000-1000000，最佳为40000-300000。
全文摘要
一种医用外科粘合剂，是由α－氰基丙烯酸酯及聚三亚甲基碳酸酯类可生物降解的高分子材料为主要原料制备而成。即在α－氰基丙烯酸酯类单体中添加聚三亚甲基碳酸酯混合而成，根据需要可添加其它助剂，如甲醛捕捉剂、稳定剂、交联剂、表面活性剂、染色剂等。该粘合剂与已报道的外科粘合剂相比，使用后有具有较好的柔软性，较高的粘接强度，降解速度也加快。
文档编号A61L24/00GK1448187SQ0211355
公开日2003年10月15日 申请日期2002年4月2日 优先权日2002年4月2日
发明者袁明龙, 雷蕾, 宋平 申请人:成都航利生物材料研究所