专利名称：含笑内酯及其衍生物用于治疗丙型肝炎的用途的制作方法
技术领域：
本发明屙于药物技术领域，具体地说，涉及含笑内酯及其衍生物用于治疗丙型肝 炎的用途，以及该药物化合物和组合物在制备治疗丙型肝炎或辅助治疗丙型肝炎药物中的 用途。
背景技术：
丙型肝炎病毒Ofepatitis C virus, HCV)是1989年被确认的非甲非乙型肝炎主 要病原体。HCV呈广泛流行态势，全球至少有1. 7亿人被HCV感染，占总人口的3%。HCV — 经感染，据估计约有55% -85%的感染者会发展为慢性感染，并有较高比例的感染者最终 会发展为肝硬化、肝癌。HCV感染已经成为慢性肝炎、肝硬化及肝癌的主要病因。目前尚不 能对HCV进行高效、稳定的体外培养，除人和黑猩猩外，还没有完全证实其它动物对HCV易 感。高效体外培养体系和合适小动物模型的缺乏，严重阻碍了抗HCV药物的研究和评价。临 床上正在使用的干扰素与利巴韦林联合疗法，虽可以在一定程度上控制病毒增殖，但仍有 50%的丙型肝炎患者对治疗不敏感，研究和开发新型的抗HCV药物是当务之急。HCV属单股正链核糖核酸(RNA)病毒，黄病毒科，HCV属(Flaviviridae)。其基因 组全长约9. 6kb，在病毒酶和宿主细胞器的共同作用下，产生负链中间体和更多的正链基因 组，编码3010个氨基酸的前体蛋白，被酶切为成熟的病毒结构蛋白和非结构蛋白(NS)，最 终完成病毒的组装与释放。以病毒复制周期过程中关键酶为靶点的药物研究，是现代抗病 毒药物研发的主要思路。HCV NS, NS3基因编码的丝氨酸蛋白酶和NS5B区编码的依赖RNA 的RNA聚合酶(RNA dependent RNA polymerse, RdRp)是HCV复制和成熟的关键酶。随着 这两个重要酶结构与活性的进一步明确，使得它们成为抗HCV药物研究的理想靶点。目前 已经发现了一些具有药物开发前景的化合物，部分已进入临床前或临床研究阶段。目前，临床正在使用的丙型肝炎药物1、干扰素(IFN)与利巴韦林(RBV)IFN=IFN是一种由体细胞合成和分泌的生物活性蛋白，具有广谱抗病毒的作用。 IFN本身并非直接抗病毒物质，它的产生受细胞基因组控制，在病毒感染或其它诱生剂刺激 下，经一系列细胞内过程产生IFN并分泌到胞外。IFN与细胞膜特异性受体结合，经细胞内 的信号转导途径，激活细胞内抗病毒作用机制，诱导产生一组抗病毒物质(如双链RNA依 赖的蛋自激酶、R(PKR)等)。研究表明，IFN-α与IFN-β、IFN-γ相比有更强的抗病毒作 用。根据临床疗效，IFN治疗可使部分患者丙氨酸氨基转移酶(ALT)持续正常及持续的血 清HCV-RNA阴性。但单独使用IFN的治疗效率很低，仅约15%的患者产生药物应答反应，且 单独IFN治疗容易引起一定的毒副反应，如类似感冒的症状、白细胞减少症、血小板减少症寸。RBV =RBV是鸟嘌呤的类似物，为人工合成的广谱强效抗病毒药物。一般认为其作 用机制是RBV在细胞内磷酸化，转化为RBV三磷酸(RTP)，RTP是病毒聚合酶的抑制剂。同 时，其单磷酸化产物RBV单磷酸(RMP)能够有效抑制磷酸鸟苷(GTP)合成中的次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶(IMPDH)，阻滞肌苷酸变成鸟苷酸，影响了病毒核酸的合成，从而抑制多种病 毒的复制。RBV的主要不良反应在于因红细胞缺乏脱磷酸化的酶，造成RBV磷酸盐在红细胞 内堆积，抑制三磷酸腺苷(ATP)依赖性的物质利用，进而影响细胞的呼吸作用，缩短了红细 胞的半衰期，造成可逆性的溶血性贫血。以RBV为基础也有很多改进的药物如Viramidine、 Levovirin等。Viramidine是一种肝脏靶向的RBV前体药，它主要在肝脏中被丙氨酸脱氨 酶迅速转化为RBV，它在肝脏中的水平要比其它组织高3倍。机体对Viramidine产生的不 良反应也比RBV低，目前它已进入II期临床研究。Levovirin是一种RBV的左旋对映体，它 保留了 RBV的免疫调节作用，能增强机体Th — 1型细胞因子反应，在体内可以刺激机体产 生广谱的抗病毒状态，并具有比RBV低得多的不良反应，现已通过I期临床试验。2、联合疗法普通IFN与RBV 仅有16% -20%慢性丙型肝炎对普通IFN治疗产生持续治疗应 答(Sustained virological response，SVR)，但与 RBV 联合使用可提高 35%-40% 的应答 效率。IFN-RBV联合疗法使慢性丙型肝炎治疗无应答的危险性有效降低，并有助于损伤肝脏 组织学的改善。长效IFN及其与RBV联合治疗长效IFN是用聚乙二醇(PEG)对IFN进行修饰 后的新型抗病毒药物，与普通IFN相比，它在吸收、分布、代谢、排泄等方面均具有良好的药 动学特性。目前，国际上批准用于治疗丙型肝炎的PEG-IFNa有2种类型，分别为分支状 的PEG-IFNa 2a (Pegasys)和线状的PEG-IFN α 2b (PEG-mtron)。就临床药动学观点，分支 状的PEG IFN优于线状PEG-IFN。Lindsay等的临床试验显示无论是PEG-IFN α 2b还是 PEG-IFN α 2a单药治疗慢性丙型肝炎，均有较好的临床疗效，较普通IFNa的临床疗效提高 2-3倍。根据Fried等的大规模临床试验结果，PEG-IFN α与RBV联合治疗的持续治疗应答 效率为54% -56%，而对照的IFNa -2a与RBV联合治疗持续治疗砬答效率为44% -47%, 二者相差约10%。尽管PEG-IFNa的半衰期延长，其不良反应并没有明显增加。IFN与其它药物的联合治疗一些天然植物提取物有很好的抗病毒活性及较轻的 不良反应，如金丝桃苷。无毒性低剂量的金丝桃苷具有抑制多种病毒的活性，以色列科学家 发现它在体外具有中和HCV病毒的能力。国内屡见使用中药复方制剂治疗丙型肝炎的报 道。据报道，复方清肝冲剂等药物在临床上能减轻慢性丙型肝炎组织炎症，并能减轻或逆转 肝纤维化。复方甘草酸苷对500多例慢性丙型肝炎治疗的远期疗效结果发现，用药15a后 复方甘草酸苷可使慢性丙型肝炎的肝癌发生率减少50%以上。这些天然的提取药物和中药 与IFN联合使用，以IFN治疗抗病毒为主，辅以中药成分的药物治疗效果更好。作为对HCV能够产生持续应答的主要治疗方法，PEG化IFN与RBV联合疗法在治 疗HCV的地位毋庸置疑，当前对IFN和RBV的改进正在不断的深入，以期达到更好的治疗效 果。但此疗法仅仅使50%-60%的患者产生SVR，同时伴随着较大副作用。另外，IFN治疗 具有型特异性，1型HCV相对于其它基因型明显表现出对IFN治疗不敏感。因此，开发新型 的抗HCV药物已迫在眉睫。已有文献报道[Bioorganic&Medicinal Chemistry(2006)，14(1)，83-91， US 20040229936]倍半萜内酯类化合物小白菊内酯及其衍生物具有抗丙肝病毒活性，但小白菊 内酯结构不稳定，限制了其作为新型抗丙肝病毒药物的开发，本发明发现了结构稳定的含 笑内酯及其衍生物具有抗丙肝病毒活性，具有治疗丙肝的用途。
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其中R1为H或-C (0) R4，其中R4为烷基、环烷基，烯基，炔基，芳基，烷基芳基，芳基 烧基，芳基烯基，芳基炔基或杂环基；R2 = R3为双键，或者R3为H，R2为取代的CV8烃基、其中取代基为环烷基，杂原子环烷基，芳基或杂环芳 基，氨基酸片段或-NR5R6，其中R5和R6分别为烃基，环烷基，杂原子环烷基，芳基或杂芳基； 其中烃基优选为烷基、烯基和炔基。
X 为氧；Y为单键或氧。其中R1为H、Y为单键和R2 = R3为双键时为含笑内酯。优选地，R1为酰基，特别是碳原子数为1-8的酰基。优选地，R3为H，R2为-NR5R6取代的C^8烷基，其中R5和R6分别为C1^的烷基。本发明还提供了上述式(I)的含笑内酯衍生物制备治疗丙型肝炎药物中的用途。本发明还提供了包含上述式(I)的含笑内酯衍生物的组合物治疗丙型肝炎的用 途。本发明还提供了包含上述式(I)的含笑内酯衍生物的组合物在制备治疗丙型肝 炎药物中的用途。本发明还还提供了上述式(I)化合物作为辅助治疗丙型肝炎用途。本发明还还提供了上述式(I)化合物用于制备作为辅助治疗丙型肝炎药物的用 途。本发明还提供了一种用于治疗丙型肝炎的药物组合物，其中含有有效量的式(I) 的含笑内酯及其衍生物和药学上可接受的载体或与其他治疗丙肝的药物的组合物。上述式(I)的含笑内酯衍生物制备方法包括如下步骤以含笑内酯为原料，在有 机溶剂中，加入催化剂，通过与带有相应基团或结构的原料物质反应制备得到。优选地，本发明的上述式(I)含笑内酯衍生物为如下式(II)、式(III)或式(IV) 化合物
权利要求
一种如下式(I)的含笑内酯衍生物用于制备治疗丙型肝炎药物或制备作为辅助治疗丙型肝炎药物中的用途其中R1为H或 C(O)R4，其中R4为烷基、环烷基，烯基，炔基，芳基，烷基芳基，芳基烷基，芳基烯基，芳基炔基或杂环基；R2＝R3为双键，或者R3为H，R2为取代的C1 8烃基、其中取代基为环烷基，杂原子环烷基，芳基或杂环芳基，氨基酸片段或 NR5R6，其中R5和R6分别为烃基，环烷基，杂原子环烷基，芳基或杂芳基；其中烃基优选为烷基、烯基和炔基，X为氧；Y为单键或氧。FDA0000028691490000011.tif
2. 一种包含如下式(I)的含笑内酯衍生物的组合物在制备治疗丙型肝炎药物或制备 作为辅助治疗丙型肝炎药物中的用途
3.根据权利要求1或2所述的用途，其中R1为酰基。
4.根据权利要求3所述的用途，其中R1为碳原子数为1-8的酰基。
5.根据权利要求1或2所述的用途，R3为H，R2为-NR5R6取代的烷基，其中R5和R6 分别为C"的烷基。
6.根据权利要求1或2所述的用途，其中式(I)的含笑内酯衍生物为如下式(II)、式 (III)或式(IV)的化合物0其中R1为H或-C (0) R4，其中R4为烷基、环烷基，烯基，炔基，芳基，烷基芳基，芳基烷基， 芳基烯基，芳基炔基或杂环基； R2 = R3为双键，或者R3为H，R2为取代的C"烃基、其中取代基为环烷基，杂原子环烷基，芳基或杂环芳基， 氨基酸片段或-NR5R6，其中R5和R6分别为烃基，环烷基，杂原子环烷基，芳基或杂芳基；其中 烃基优选为烷基、烯基和炔基， X为氧； Y为单键或氧。
全文摘要
本发明涉及一种含笑内酯及其衍生物用于治疗丙型肝炎的用途，特别是式(I)所示的化合物，用于治疗丙型肝炎，含有治疗有效量的化合物(I)及药学上可接受的载体的药物组合物或与其他治疗丙型肝炎药物的组合物，含笑内酯衍生物的制备方法，以及式(I)所示的化合物在药物中的应用，特别是在制备治疗丙型肝炎药物中的应用。
文档编号A61P1/16GK101966176SQ201010510940
公开日2011年2月9日 申请日期2010年10月18日 优先权日2010年10月18日
发明者丁亚辉, 卢亚欣, 张泉, 张浩亮, 王淼, 翟佳黛, 范洪霞, 陈悦, 马维维 申请人:天津尚德药缘科技有限公司;南开大学