专利名称：皮肤用辣椒碱脂质体制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及皮肤用的辣椒碱脂质体制剂，该制剂用于治疗带状疱疹后造成的神经疼，糖尿病性神经疼，银屑病，皮肤瘙痒等疾病。
背景技术：
辣椒碱为一种极度辛辣的香草酰类生物碱，白色片状结晶，熔点为65-66℃，可以从天然辣椒中提取，生物细胞培养和化学合成(天津药学，1997，9(2)，24-26)。近年来，辣椒碱已应用于皮肤科临床，国外的商品主要有Zostrix(0.025％，Gen Derm，USA)、Doublecap(0.05％，Breckenridge Pharmaceutical)、Zostrix-HP(0.075％，Gen Derm，USA)Dolorac(0.25％，Gen Derm，USA)，治疗皮肤疾病非常有效。
辣椒碱对皮肤疾病的治疗作用与它能使局部神经末梢中P物质(substance P)耗竭，并阻止其再积蓄的作用有关。P物质是一种从外周到中枢神经系统传送疼痛冲动和某些痒感觉的主要化学中介物，在外界的有害刺激的应答中释放，引起感觉过敏，而辣椒碱是第一个P物质的拮抗剂，它可使周围感觉神经中的P物质减少并组织其再积蓄，从而使皮肤对疼痛或痒的感觉迟钝。P物质还是一种重要的炎症介质和强有力的血管扩充剂，它包含在皮肤的As和C神经纤维中，并从中释放，皮内注射可引起皮肤红斑、水肿和瘙痒，它也能引起各种炎症介质包括组胺、激肽和前列腺素的释放或补充，而辣椒碱作为P物质的拮抗和耗竭剂可有效地抑制局部皮肤血管的扩张，使皮肤中小的传入感觉神经末梢和脊椎胶样物质中的P物质释放，从而治疗皮肤炎症、银屑病、皮肤瘙痒等皮肤疾病(临床皮肤科杂志，1993，6，320-322)。
Watson(中国新药杂志，1994，3(4)10-13)等将辣椒碱制成0.025％的乳膏，对33名带状疱疹后神经病患者进行了4个月的治疗，每日涂敷4次，4周后总有效率为78％；Bernstein等(J Am Acad Dermatol，1987，17(1)93)对14例60岁以上严重难以治愈的带状疱疹后神经病患者使用含辣椒碱0.025％的乳膏进行了4周治疗，总有效率为75％。
Deal等(Clin Ther，1991，13383)选择101名病人进行双盲赋形剂对照实验，用0.025％辣椒碱乳膏4周治疗，患风湿性关节炎的病人疼痛明显减轻达33％，类风湿性关节炎疼痛明显减轻的为57％。
选择227例伴有神经性中轻度糖尿病患者进行双盲赋形剂对照研究实验，用含辣椒碱0.075％的止痛膏进行8周治疗，超过70％的病人痛感明显减轻，采用0.025％％辣椒碱乳膏治疗曾用多种药物治疗无效的糖尿病性神经痛患者，患部涂敷一日三次，五天后疼痛完全消失(天津药学，1997，9(2)，24-26)。
对银屑病发病面积占总面积10％以上，平均病程19.2年的34例患者进行六周治疗，病情全部缓解的67.5％，红斑缓解的59％，银屑剥落的70.6％。对197例伴有疼痛的银屑病患者，外用辣椒碱和赋形剂进行双盲对照实验，共6周，辣椒碱治疗组有82％的患者皮损消退或显著改善，赋形剂组为33％，辣椒碱霜对慢性单纯性苔藓(包括结节性瘙痒)，烧伤后瘙痒及血液渗出有关的瘙痒有一定的止痒作用(天津药学，1997，9(2)，24-26)。
辣椒碱还用于防止癌症，减肥等方面(国外医药植物药分册，1997，12(2)61-65)。
综上所述，辣椒碱对治疗带状疱疹后造成的神经疼，糖尿病性神经疼，银屑病，皮肤瘙痒等皮肤疾病有显著疗效，还能防止癌症，有利于减肥。目前国外已有四种辣椒碱外用制剂Zostrix，Doublecap，Zostrix-HP和Dolorac，国内已有辣椒碱软膏进入临床实验。
由于辣椒碱的作用时间很短，辣椒碱霜和软膏一天使用3-5次，使用次数较多，病人的顺应性差；并且副作用较大，用药部位患者有烧灼感，刺痛，瘙痒和皮肤潮红，有许多病人因耐受不了其副作用而放弃治疗，因此限制了辣椒碱的临床应用的推广。
发明内容
本发明的目的是提供一种使用次数少，毒副作用小，病人的适应性强的皮肤用脂质体制剂。
本发明的解决方案是基于皮肤用脂质体制剂的的优点·能够较好地包裹亲水或亲油性药物，作为难溶性药物的载体，对药物有增溶作用·脂质体能增加药物进入角质层或表皮的类脂内的作用，增加药物在皮肤局部的累积，从而起到持续的药物释放作用·脂质体具有药物全身吸收的限速膜屏障的作用，减少药物的全身吸收，避免药物的毒副作用，从而达到其皮肤靶向性·脂质体的成分如磷脂与皮肤脂质有高度相似性，且可被生物降解，不但对皮肤无刺激性，还具有润肤的作用本发明的药物是有下列组分制成的(用量为重量百分比)辣椒碱 0.001％～20％磷脂 0.01％～20％胆固醇 0.01％～10％ 乙醇 0.01％～20％缓冲液 余量制备本发明药物的配方的优选的重量百分比是辣椒碱 0.010～10％磷脂 0.01％～10％胆固醇 0.1％～5％ 乙醇 0.01％～10％缓冲液 余量本发明的最佳重量百分比是辣椒碱 0.25％磷脂 5％胆固醇 2.5％ 乙醇 5％缓冲液 余量将上述各组分制成本发明药物的生产方法是取适量的辣椒碱、磷脂、胆固醇，将其溶解于50℃～70℃的乙醇中，把乙醇溶液加入到一定体积的同温度的缓冲液中，同时迅速搅拌。充分混匀后，迅速冷却至室温即可；也可加入附加剂制备成霜剂，膏剂，洗剂和凝胶剂等。
上述方法中所采用的磷脂包括一些天然的磷脂，例如大豆磷脂和蛋黄磷脂等；或一些合成的磷脂，例如硬脂酸或肉豆蔻酸或棕榈酸，它们在碳原子的数目、链长度、脂肪链的熔点以及决定脂质体理化性质的参数方面有所不同。
胆固醇用来调节脂质体的稳定性和药物释放，还可以用带有以下成分且与皮肤相似的组合物来制备脂质体神经酰胺、胆固醇、硫酸胆固醇以及脂肪酸。
对于透皮应用来说，单层脂质体比多层脂质体具有更大的优势(由于体积较小因而渗透性更好)，我们可以用超声等手段制备单层脂质体。
本发明的一个重要特点是利用局部外用脂质体能增加药物进入角质层或表皮的类脂内的作用，增加药物在皮肤局部的累积，从而起到持续的药物释放作用，同时能有效降低外用制剂的使用频率，使用药更方便，更舒适，病人的顺应性好。
本发明的另一个重要的特点是由于乙醇对皮肤无刺激性，且还可以增加药物对皮肤的渗透性，因此在用乙醇注入法制备脂质体后不用挥发掉乙醇。
本发明的另一个重要特点是脂质体具有药物全身吸收的限速膜屏障的作用，减少药物的全身吸收，避免药物的全身毒副作用，从而达到其皮肤靶向性能够将活性药物分子富集在皮肤区域。
本发明的另一个重要特点是由于药物被包封在脂质体内部，大大减少药物对皮肤的刺激本发明的另一个重要特点是使用的脂质体在制备过程中包含一定量水分，通过脂质体与皮肤表面的磷脂层亲和接触，可以补充皮肤表面的水分丢失，对保持皮肤适度水分，降低皮肤表面粗糙，改善皮肤外观，具有明显的护肤养颜抗皱作用。另外磷脂具有护肤作用，用后能明显改善皮肤。
本发明的皮肤用脂质体制剂，制备工艺简单，成本较低，可以制备成多种外用剂型，如霜剂，膏剂，洗剂和凝胶剂。
本发明的皮肤用脂质体制剂主要用于治疗带状疱疹后造成的神经疼，糖尿病性神经疼，银屑病，皮肤瘙痒和伤口愈合等皮肤疾病。具体方式制备方法的实例取辣椒碱0.25g，磷脂5g，胆固醇2.5g，加入到5ml65℃的乙醇中，溶解。然后用10ml的注射器把上述溶液注射到95ml65℃的缓冲溶液中，同时迅速搅拌。注射完后搅拌30min，迅速冷却至室温即可。药物动力学研究用含相同浓度的辣椒碱乳膏做对照，研究了辣椒碱脂质体在体内药动学.
将大鼠背部皮肤去毛3×3cm.给药剂量为0.5g，一日2次，用药3天，在最后一次用药1.5，6，12，18，24小时后，断头处死大鼠，迅速剥离皮肤和皮下组织，采集血样。把皮肤放在60℃的玻璃板上加热1分钟，用两面刀分离表皮和真皮，测定表皮、真皮、皮下组织和血样中辣椒碱的含量。
表一用药72小时后辣椒碱脂质体对药物配置的影响表皮(μg/mg) 真皮(μg/mg)皮下组织(μg/mg) 血液(μg/ml)取样时间脂质体软膏 脂质体 软膏 脂质体软膏 脂质体 软膏2960.1± 556.7± 165.3± 80.7±75.5± 39.2± 0.820± 0.102±1.5753.1 236.7 56.8 36.8 56.4 12.6 0.052 0.0231854.7± 485.2±128.6± 37.6±45.3± 0.320± 0.042±6 28.3±9.8503.6 268.9 38.6 16.8 28.90.032 0.0081749.2± 350.6±55.3± 29.4±21.6± 0.178±12 15.6±5.3 -×602.3 165.3 26.5 18.7 12.30.0231538.9± 300.4± 0.08±249.6±5.6 4.5±2.5 2.3±1.5 1.7±0.8 -×456.8 142.8 0.005注每个数据为五个样品的平均值±绝对标准差-表示血液中已检测不到药物药物在表皮、真皮和皮下组织中的浓度为药物的重量(μg)/表皮(真皮和皮下组织)的重量(mg)，药物在血液中的浓度为药物的重量(μg)/血液的体积(ml)从上表可以看出脂质体显著增加表皮、真皮、皮下组织和血液中辣椒碱的含量，增加药物在表皮、真皮、皮下组织和血液的滞留时间，有利于药物更好的发挥疗效，减少用药次数，增加病人的顺应性。据报道，高浓度的辣椒碱的镇痛作用显著增强，皮肤用脂质体制剂能增加药物在皮肤中的药物浓度，有利于镇痛作用的加强。制剂刺激性的研究用含相同浓度的辣椒碱乳膏做对照，研究了辣椒碱脂质体的皮肤刺激性。
取成年家兔(2KG)四只，用药前24小时将动物脊柱两测去毛3×4cm，检查皮肤是否因去毛而受伤，左侧去毛区涂脂质体1g，右测涂相同浓度的辣椒碱软膏1g，观察涂药后动物的反应程度，一日涂药两次，涂敷七天，观察用药期间和用药后用药部位是否有红斑和红肿等情况。
从表二可以看出，辣椒碱脂质体制剂能显著减低辣椒碱对家兔皮肤的刺激性，改善皮肤的状态，使皮肤更光华。
表二辣椒碱脂质体的家兔皮肤刺激性的考察家涂药后家兔的反应 红斑 红肿 皮肤的粗糙程度兔 脂质体 软膏 脂质体 软膏脂质体软膏脂质体软膏1 无 挣扎 无 严重无中度光华 粗糙2 无 剧烈挣扎 无 中度轻微 明显光华- 粗糙3 无 挣扎 勉强可见 中度无中度光华 粗糙4 轻微挣扎 无 明显无严重光华 粗糙选择六个实验志愿者，一只手臂涂浓度为0.25％辣椒碱脂质体，另一只手臂涂相同浓度的软膏，一日两次，连续敷用3天，比较其皮肤刺激性。
表三辣椒碱脂质体的人体皮肤刺激性的考察灼烧感 刺痛皮肤潮红 皮肤的粗糙程度志愿者脂质体软膏脂质体软膏 脂质体软膏 脂质体 软膏1 - ****- *** * ***- ***2 - *** - ** - ***- ***3 * ***** **** * ***- **4 - ****- *** - **** - **5 - ****- *** - ** - *6 - *** - ** - ***- ***注****极为严重，不能忍受 ***严重 **有明显症状 *有轻微症状-无症状其中皮肤的粗糙程度中-表示皮肤比原先更光华。
从表三可以看出，辣椒碱脂质体能显著减少辣椒碱对人体皮肤的刺激性，使皮肤更光华。
权利要求
1一种皮肤用辣椒碱脂质体制剂，其特征在于药物有下列重量百分比的组分制成的辣椒碱 0.001％～20％磷脂 0.01％～20％胆固醇 0.01％～10％ 乙醇 0.01％～20％缓冲液 余量
2根据权利要求1所述的皮肤用辣椒碱脂质体制剂，其特征在于各组分重量百分比是辣椒碱 0.010％～10％磷脂 0.01％～10％胆固醇 0.1％～5％ 乙醇 0.01％～10％缓冲液余量
3根据权利要求1所述的皮肤用辣椒碱脂质体制剂，其特征在于各组分重量百分比是辣椒碱 0.25％磷脂 5％胆固醇 2.5％ 乙醇 5％缓冲液 余量
4据权利要求1所述的皮肤用辣椒碱脂质体制剂，其特征在于所述外用制剂用乙醇注入法制备，工艺简单，可以工业化生产。
5据权利要求1所述的皮肤用辣椒碱脂质体制剂，其特征在于所述外用制剂可以作为配方中的水相，制备成霜剂，或膏剂，或洗剂和凝胶剂。
6据权利要求1所述的皮肤用辣椒碱脂质体制剂，其特征在于所述外用制剂可以用于治疗带状疱疹后造成的神经疼，糖尿病性神经疼，银屑病，皮肤瘙痒和伤口愈合等皮肤疾病。
全文摘要
本发明涉及局部使用的辣椒碱脂质体制剂，该制剂用于治疗带状疱疹后造成的神经疼，糖尿病性神经疼，银屑病，皮肤瘙痒和伤口愈合等皮肤疾病。本发明显著增加药物在皮肤中的含量，减少辣椒碱对皮肤的刺激性，使皮肤更光华。本外用脂质体制剂制备工艺简单，可以工业化生产。
文档编号A61K9/127GK1470234SQ02125280
公开日2004年1月28日 申请日期2002年7月23日 优先权日2002年7月23日
发明者吴翠栓 申请人:吴翠栓