专利名称：齐拉西酮及其盐的水溶性包合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及齐拉西酮及其盐的水溶性包合物及其制备方法。
齐拉西酮的水溶性很低，因此在制备其注射溶液剂时必须采用增溶技术。目前采用的增溶技术为首先将齐拉西酮制成甲磺酸盐，再使甲磺酸齐拉西酮与羟丙基-β-环糊精或磺丁基醚-β-环糊精在水溶液中形成包合物，以此来提高药物的水溶性，如中国专利CN 97194242.0所披露的技术。
但是，上述技术仍有不足之处由于齐拉西酮甲磺酸盐的水溶性仍很低，因此按常规的水溶液法制备包合物的工艺耗时漫长，需在室温下将齐拉西酮甲磺酸盐分散在羟丙基-β-环糊精或磺丁基醚-β-环糊精(HPBCD或SBECD)的水溶液中持续搅拌4天。
本发明的技术方案本发明的齐拉西酮及其盐的水溶性包合物为一种包括治疗有效量的活性成分齐拉西酮及其盐与包合材料环糊精衍生物的水溶性包合物，所说的包合物不含结晶水或含有半个或多个结晶水。
所说的包合物的最终应用形式为水溶液、冻干剂、片剂、胶囊、颗粒剂、胶丸、栓剂或吸入粉剂等。
优选的齐拉西酮或其盐与环糊精衍生物的摩尔比为0.1～100∶1。
本发明的齐拉西酮盐包括甲磺酸盐、盐酸盐、苯磺酸盐、乙磺酸盐、酒石酸盐、萘磺酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、苯甲磺酸盐或天冬氨酸盐等中的一种，上述盐可以是无水物，也可以是半水或多水合物。
所说的环糊精衍生物包括各种取代度的α-环糊精衍生物、β-环糊精衍生物、γ-环糊精衍生物，最理想的选择为羟丙基-β-环糊精、磺丁基醚-β-环糊精中的一种或一种以上。
本发明的水溶性包合物的制备方法包括如下步骤将齐拉西酮或其盐投入含环糊精的有机溶媒中，加热回流1～2小时至药物完全溶解，在加热条件下真空挥干有机溶媒，即得包合物。
所说的有机溶媒包括但不限于乙醇、甲醇、乙腈、丙酮、异丙醇、正丁醇、四氢呋喃等中的一种或一种以上。
本发明的包合物可用于急性控制和短期治疗躁动不安的精神病人，其剂量与使用方法与常规的齐拉西酮或其盐的方法相同。本发明的包合物的制备方法与现有技术相比，大大缩短了制备包合物的时间，从4天缩短到2小时，为一种具有相当实用价值的包合物和包合技术。
实施例2将1克盐酸齐拉西酮和数克羟丙基-β-环糊精(或数克磺丁基醚-β-环糊精)与1000ml无水乙醇混和，于80℃加热回流2小时至药物全部溶解。减压浓缩至恒重，得到包合物。
实施例3将1克苯甲磺酸齐拉西酮和数克羟丙基-β-环糊精(或数克磺丁基醚-β-环糊精)与1000ml无水乙醇混和，于80℃加热回流2小时至药物全部溶解。减压浓缩至恒重，得到包合物。
实施例4将1克乙磺酸齐拉西酮和数克羟丙基-β-环糊精(或数克磺丁基醚-β-环糊精)与1000ml无水乙醇混和，于80℃加热回流2小时至药物全部溶解。减压浓缩至恒重，得到包合物。
实施例5将1克酒石酸齐拉西酮和数克羟丙基-β-环糊精(或数克磺丁基醚-β-环糊精)与1000ml无水乙醇混和，于80℃加热回流2小时至药物全部溶解。减压浓缩至恒重，得到包合物。
实施例6将1克苹果酸齐拉西酮和数克羟丙基-β-环糊精(或数克磺丁基醚-β-环糊精)与1000ml无水乙醇混和，于80℃加热回流2小时至药物全部溶解。减压浓缩至恒重，得到包合物。
实施例7将1克萘磺酸齐拉西酮和数克羟丙基-β-环糊精(或数克磺丁基醚-β-环糊精)与1000ml无水乙醇混和，于80℃加热回流2小时至药物全部溶解。减压浓缩至恒重，得到包合物。
实施例8将1克苯磺酸齐拉西酮和数克羟丙基-β-环糊精(或数克磺丁基醚-β-环糊精)与1000ml无水乙醇混和，于80℃加热回流2小时至药物全部溶解。减压浓缩至恒重，得到包合物。
实施例9将1克天冬氨酸齐拉西酮和数克羟丙基-β-环糊精(或数克磺丁基醚-β-环糊精)与1000ml无水乙醇混和，于80℃加热回流2小时至药物全部溶解。减压浓缩至恒重，得到包合物。
实施例10将1克齐拉西酮和数克羟丙基-β-环糊精(或数克磺丁基醚-β-环糊精)与1000ml无水乙醇混和，于80℃加热回流2小时至药物全部溶解。减压浓缩至恒重，得到包合物。
权利要求
1.一种齐拉西酮及其盐的水溶性包合物，其特征在于为一种包括治疗有效量的活性成分齐拉西酮及其盐与包合材料环糊精衍生物的水溶性包合物。
2.根据权利要求1所述的包合物，其特征在于，所说的包合物不含结晶水或含有半个或多个结晶水。
3.根据权利要求1所述的包合物，其特征在于，所说的包合物的最终应用形式包括但不限于水溶液、冻干剂、片剂、胶囊、颗粒剂、胶丸、栓剂或吸入粉剂。
4.根据权利要求2所述的包合物，其特征在于，所说的包合物的最终应用形式包括但不限于水溶液、冻干剂、片剂、胶囊、颗粒剂、胶丸、栓剂或吸入粉剂。
5.根据权利要求1～4任一项所述的包合物，其特征在于，齐拉西酮或其盐与环糊精衍生物的摩尔比为0.1～100∶1。
6.根据权利要求1～4任一项所述的包合物，其特征在于，齐拉西酮盐包括齐拉西酮的甲磺酸盐、盐酸盐、苯磺酸盐、乙磺酸盐、酒石酸盐、萘磺酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐、苯甲磺酸盐或天冬氨酸盐中的一种，上述盐可以是无水物，也可以是半水或多水合物。
7.根据权利要求1～4任一项所述的包合物，其特征在于，环糊精衍生物包括各种取代度的α-环糊精衍生物、β-环糊精衍生物、γ-环糊精衍生物中的一种或一种以上。
8.根据权利要求7所述的包合物，其特征在于，环糊精衍生物为羟丙基-β-环糊精、磺丁基醚-β-环糊精。
9.根据权利要求1～8任一项所述的包合物的制备方法，其特征在于包括如下步骤将齐拉西酮或其盐投入含环糊精及其衍生物的有机溶媒中，加热回流1～2小时至药物完全溶解，在加热条件下真空挥干有机溶媒，即得包合物。
10.根据权利要求9所述的包合物的制备方法，其特征在于所说的有机溶媒包括但不限于乙醇、甲醇、乙腈、丙酮、异丙醇、正丁醇、四氢呋喃中的一种或一种以上。
全文摘要
本发明公开了一种齐拉西酮及其盐的水溶性包合物及其制备方法。本发明的齐拉西酮及其盐的水溶性包合物为一种包括治疗有效量的活性成分齐拉西酮及其盐与包合材料环糊精衍生物的水溶性包合物。本发明的水溶性包合物的制备方法包括如下步骤将齐拉西酮或其盐投入含环糊精的有机溶媒中，加热回流1～2小时至药物完全溶解，在加热条件下真空挥干有机溶媒，即得包合物。本发明的包合物的制备方法与现有技术相比，大大缩短了制备包合物的时间，从4天缩短到2小时，为一种具有相当实用价值的包合物和技术。
文档编号A61K47/48GK1424037SQ02155139
公开日2003年6月18日 申请日期2002年12月17日 优先权日2002年12月17日
发明者瞿文, 包泳初, 陈庆华, 朱宝泉, 隋强, 王小妹, 时惠麟 申请人:上海医药工业研究院