专利名称：难溶性药物的水溶性包合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及难溶性药物的水溶性包合物及其制备方法。
目前，常用的制备药物-环糊精或其衍生物包合物的方法有饱和水溶液法、超声波法、研磨法、冷冻干燥法、喷雾干燥法与溶液-搅拌法等。它们的缺点是耗时长、不适用于水溶性极差的药物。
本发明的难溶性药物的水溶性包合物为一种组合物，由治疗有效量的难溶性药物与环糊精衍生物构成，其优选的组分和含量为难溶性药物与环糊精衍生物的摩尔比为0.1～100∶1。
所说的包合物含有半个或多个结晶水或不含结晶水。
该包合物的最终应用形式可以是水溶液、冻干剂、片剂、胶囊、颗粒剂、胶丸、吸入粉剂、栓剂等。
所说的难溶性药物包括在水中的溶解度小于1％的药物。
常用的难溶性药物包括生物碱类，如小檗碱、麻黄碱、黄连碱、延胡索碱、吐根碱、毒扁豆碱、颠茄碱、古柯碱、可待因、吗啡、奎宁、高三尖杉酯碱、喜树碱、罂粟碱、阿托品、莨菪碱、苦参碱、乌头碱、长春碱、利血平、川芎碱、山豆根碱、八角枫碱、粉防己碱、麦角碱、毛果芸香碱、茶碱、一叶萩碱、秋水仙碱或常山碱等生物碱及其衍生物；木脂体类，如鬼臼毒素、五味子酯、愈创木酯酸等木脂体及其衍生物；黄酮体类，如水飞蓟素、葛根素等黄酮体及其衍生物；三萜化合物类，如齐墩果酸等三萜化合物及其衍生物；二萜化合物类，如银杏内酯、丹参酮、穿心莲内酯、雷公藤内酯、延命草素、土槿皮酸、紫杉醇等二萜化合物及其衍生物；倍半萜化合物类，如青蒿素等倍半萜化合物及其衍生物；单萜化合物类，如莪术醇、除虫菊酯等单萜化合物及其衍生物；甙类，如黄芩甙、补骨脂素、大黄酸、云香甙、秦皮乙素、洋地黄毒甙、地高辛、铃兰毒甙等甙类及其衍生物。
所说的环糊精衍生物包括各种取代度的α-环糊精衍生物、β-环糊精衍生物、γ-环糊精衍生物，最好的选择是羟丙基-β-环糊精、磺丁基醚-β-环糊精等中的一种或一种以上。
本发明的包合物的使用方法与使用剂量与常规的相同，有关人员可以根据病人的病情和实际情况实施与需要进行治疗的病人。
本发明的方法包括如下步骤将难溶性药物投入到环糊精衍生物的有机溶媒中，加热回流至药物完全溶解，挥去有机溶媒，即得到水溶性的包合物。
所说的非水溶媒包括但不限于乙醇、甲醇、乙腈、丙酮、异丙醇、正丁醇、四氢呋喃等中的一种或一种以上。
由于所述及的难溶性药物与环糊精衍生物在回流状态下能够较快地溶解于有机溶媒中，一般溶解时间为1～2小时，因此，可大大缩短制备时间，同时使得原本无法被环糊精或其衍生物包合的药物也能被增溶。
由此可见，本发明的包合物的制备时间大大缩短，从原有的数天缩短到1～2小时，同时扩大了适用的药物范围，为一种较有工业化应用前景的制备难溶性药物的水溶性包合物的技术。
实施例2将1克五味子酯甲和数克羟丙基-β-环糊精(或数克磺丁基醚-β-环糊精)与1000ml无水乙醇混和，于80℃加热回流1.5小时至药物全部溶解。减压浓缩至恒重，得到包合物。
实施例3将1克水飞蓟素和数克羟丙基-β-环糊精(或数克磺丁基醚-β-环糊精)与1000ml无水乙醇混和，于80℃加热回流1小时至药物全部溶解。减压浓缩至恒重，得到包合物。
实施例4将1克齐墩果酸和数克羟丙基-β-环糊精(或数克磺丁基醚-β-环糊精)与1000ml无水乙醇混和，于80℃加热回流2小时至药物全部溶解。减压浓缩至恒重，得到包合物。
实施例5将1克银杏内酯和数克羟丙基-β-环糊精(或数克磺丁基醚-β-环糊精)与1000ml无水乙醇混和，于80℃加热回流2小时至药物全部溶解。减压浓缩至恒重，得到包合物。
实施例6将1克青蒿素和数克羟丙基-β-环糊精(或数克磺丁基醚-β-环糊精)与1000ml无水乙醇混和，于80℃加热回流2小时至药物全部溶解。减压浓缩至恒重，得到包合物。
实施例7将1克莪术醇和数克羟丙基-β-环糊精(或数克磺丁基醚-β-环糊精)与1000m1无水乙醇混和，于80℃加热回流2小时至药物全部溶解。减压浓缩至恒重，得到包合物。
实施例8将1克黄芩甙和数克羟丙基-β-环糊精(或数克磺丁基醚-β-环糊精)与1000ml无水乙醇混和，于80℃加热回流2小时至药物全部溶解。减压浓缩至恒重，得到包合物。
权利要求
1.难溶性药物的水溶性包合物，其特征在于由治疗有效量的难溶性药物与环糊精衍生物构成。
2.根据权利要求1所述的包合物，其特征在于，难溶性药物与环糊精衍生物的摩尔比为0.1～100∶1，含有半个或多个结晶水或不含结晶水。
3.根据权利要求1所述的包合物，其特征在于，包合物的最终应用形式包括但不限于水溶液、冻干剂、片剂、胶囊、颗粒剂、胶丸、栓剂或吸入粉剂。
4.根据权利要求1所述的包合物，其特征在于，所说的难溶性药物包括水中溶解度小于1％的药物。
5.根据权利要求2所述的包合物，其特征在于，所说的难溶性药物包括水中溶解度小于1％的药物。
6.根据权利要求3所述的包合物，其特征在于，所说的难溶性药物包括水中溶解度小于1％的药物。
7.根据权利要求1～6任一项所述的包合物，其特征在于，难溶性药物包括生物碱类、木脂体类、黄酮体类、三萜化合物类、二萜化合物类、倍半萜化合物类、单萜化合物类或甙类中的一种，所说的环糊精衍生物包括各种取代度的α-环糊精衍生物、β-环糊精衍生物、γ-环糊精衍生物等中的一种或一种以上，包括羟丙基-β-环糊精、磺丁基醚-β-环糊精。
8.根据权利要求7所述的包合物，其特征在于，所述药物为生物碱类包括小檗碱、麻黄碱、黄连碱、延胡索碱、吐根碱、毒扁豆碱、颠茄碱、古柯碱、可待因、吗啡、奎宁、高三尖杉酯碱、喜树碱、罂粟碱、阿托品、莨菪碱、苦参碱、乌头碱、长春碱、利血平、川芎碱、山豆根碱、八角枫碱、粉防己碱、麦角碱、毛果芸香碱、茶碱、一叶萩碱、秋水仙碱或常山碱及其衍生物；木脂体类包括鬼臼毒素、五味子酯、愈创木酯酸及其衍生物；黄酮体类包括水飞蓟素、葛根素及其衍生物；三萜化合物包括齐墩果酸及其衍生物；二萜化合物包括银杏内酯、丹参酮、穿心莲内酯、雷公藤内酯、延命草素、土槿皮酸或紫杉醇及其衍生物；倍半萜化合物包括青蒿素及其衍生物；单萜化合物包括莪术醇或除虫菊酯及其衍生物；甙类包括黄芩甙、补骨脂素、大黄酸、云香甙、秦皮乙素、洋地黄毒甙、地高辛、铃兰毒甙及其衍生物。
9.根据权利要求1～8任一项所说的包合物的制备方法，其特征在于包括如下步骤将难溶性药物投入到环糊精衍生物的有机溶媒中，加热回流至药物完全溶解，挥去有机溶媒，即得到水溶性的包合物。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于所说的非水溶媒包括但不限于乙醇、甲醇、乙腈、丙酮、异丙醇、正丁醇或四氢呋喃中的一种或一种以上。
全文摘要
本发明公开了一种难溶性药物的水溶性包合物及其制备方法。本发明的难溶性药物的水溶性包合物由治疗有效量的难溶性药物与环糊精衍生物构成，含有半个或多个结晶水或不含结晶水，难溶性药物包括生物碱类、木脂体类、黄酮体类、三萜化合物类、二萜化合物类、倍半萜化合物类、单萜化合物类或甙类中的一种。环糊精衍生物包括各种取代度的α－环糊精衍生物，β－环糊精衍生物，γ－环糊精衍生物，最好的选择是羟丙基－β－环糊精、磺丁基醚－β－环糊精。本发明的方法包括如下步骤将难溶性药物投入到环糊精衍生物的有机溶媒中，加热回流至药物完全溶解，挥去有机溶媒，即得到水溶性的包合物。本发明的包合物的制备时间大大缩短，从原有的数天缩短到1～2小时，同时扩大了适用的药物范围，为一种较有工业化应用前景的制备难溶性药物的水溶性包合物的技术。
文档编号A61K31/365GK1424112SQ02155140
公开日2003年6月18日 申请日期2002年12月17日 优先权日2002年12月17日
发明者瞿文, 包泳初, 陈庆华, 朱宝泉 申请人:上海医药工业研究院