专利名称：胰岛素的经鼻给药用组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种药物组合物，其特征在于给药形态为粒状，且通过鼻粘膜给药。更具体地说，本发明涉及胰岛素的经鼻给药用粒状组合物以及使用其的糖尿病治疗方法。
背景技术：
目前，作为糖尿病治疗药的胰岛素在临床上一直使用注射用制剂，比较简便的皮下注射用制剂主要用于自己注射。但是，由于该注射用制剂的特性，患者在一生中必须每天在饭前自己注射1～4次，其繁杂等是糖尿病治疗中的一个问题。
为了消除这种繁杂，提出了鼻腔内给药用制剂。例如，根据特公昭62-42888号公报，记载了使用结晶纤维素作为基质，90重量％粒径在20～150μm范围内的胰岛素制剂。关于这种制剂，是基于“如果考虑由鼻粘膜吸收，生理活性多肽类优选为水溶性”的教导，目前该公报记载的实施例中，用0.1N HCl水溶液将胰岛素溶解后冷冻干燥，将得到的可溶性胰岛素粉末与结晶纤维素混和，过筛后，得到90重量％以上的粒子为75～149μm的组合物。
在特开平10-59841号公报(相当于EP-A1-943326)中记载了一种组合物，与上述特公昭62-42888号公报记载的组合物相比，对于水溶性高的药物、脂溶性高的药物或分子量大的肽性药物，均证明由鼻腔吸收的性能优良，且最高血药浓度增加。按照该公报，主张通过使用具有吸水性且能够形成凝胶的基材(例如羟丙基纤维素等)作为追加的材料，而且与特公昭62-42888号公报教导的“制剂粒径优选20～150μm这样比较小的粒径”相反，积极地与含有超过150μm的粒子的结晶纤维素聚集物组合，能够实现上述作用效果。
但是，本发明人尚不知道存在以这些现有技术为首的胰岛素经鼻给药用制剂实用化的信息。因此，依然有必要提供能够实际使用的胰岛素经鼻给药用组合物，特别是提供通过经鼻给药，能够显著提高胰岛素吸收性的组合物。
发明公开本发明人发现与上述特公昭62-42888号公报和特开平10-59841号公报的教导相反，第一，使用未实施可溶化处理的胰岛素粉末，第二，使用具有过筛粒径为150μm以下的特定粒度分布的结晶纤维素聚集物，则这样制备的经鼻给药用组合物与现有技术的组合物相比，出乎意料地显著提高胰岛素的吸收性，用于糖尿病患者时，能够提高治疗效率。
本发明是基于这种发现完成的。
因此，本发明涉及一种含有胰岛素粉末和作为其载体的结晶纤维素聚集物的经鼻给药用粒状组合物，其中，该胰岛素粉末是未实施可溶化处理的粉末，且该结晶纤维素聚集物有90重量％以上的粒子分布在10～350μm的过筛粒径范围内的一部分或整个区域。
另外，本发明还涉及一种含有胰岛素粉末和作为其载体的结晶纤维素聚集物的经鼻给药用粒状组合物，其中，该胰岛素粉末可以是实施了可溶化处理的粉末，且该结晶纤维素聚集物有85重量％以上的粒子分布在20～60μm的过筛粒径范围内的一部分或整个区域。
本发明的另一种方式涉及作为载体的结晶纤维素聚集物(其中，该结晶纤维素有90重量％以上的粒子分布在10～350μm的过筛粒径范围内的一部分或整个区域)在制备用于治疗糖尿病的含胰岛素经鼻给药用粒状组合物中的用途。
本发明的另一种方式涉及一种糖尿病的治疗方法，包括下述步骤以达到对治疗糖尿病有效的胰岛素量的用量，向糖尿病患者的鼻腔内喷雾含有胰岛素粉末和作为其载体的结晶纤维素聚集物的粒状组合物(其中，该胰岛素粉末是未实施可溶化处理的粉末，且该结晶纤维素聚集物有90重量％以上的粒子分布在10～350μm的过筛粒径范围内的一部分或整个区域，该粒状组合物的粒径与对该结晶纤维素聚集体规定的粒径实质上在相同的粒径范围内)。
图1表示猕猴在鼻腔内给予各制剂后的血清胰岛素浓度变化。图中，-◆-表示AVICEL(商标)PH-F20的给药结果，-■-表示AVICEL(商标)PH-F20(可溶化胰岛素)的给药结果，-△-表示AVICEL(商标)PH-101的给药结果，且-*-表示AVICEL(商标)PH-101(可溶化胰岛素)的给药结果。
图2表示猕猴在鼻腔内给予各制剂后的血清葡萄糖浓度变化。图中各曲线具有与图1相同的含义。
图3表示猕猴在鼻腔内给予各制剂后的血清胰岛素浓度变化。图中，-◆-表示使用AVICEL(商标)PH-101的组合物的给药结果，-■-表示使用AVICEL(商标)PH-301的组合物的给药结果，-△-表示使用AVICEL(商标)PH-F20的组合物的给药结果，且-*-表示使用AVICEL(商标)PH-M15的组合物的给药结果。
图4表示猕猴在鼻腔内给予各制剂后的血清葡萄糖浓度变化。图中各曲线具有与图3相同的含义。
图5表示猕猴在鼻腔内给予各制剂后的血清胰岛素浓度变化。图中，-◆-表示AVICEL(商标)PH-F20的给药结果，-■-表示AVICEL(商标)PH-F20(20-25μm)的给药结果，-△-表示AVICEL(商标)PH-F20(25-38μm)的给药结果，-×-表示AVICEL(商标)PH-F20(38-53μm)的给药结果，-*-表示AVICEL(商标)(25-53μm)的给药结果，-●-表示AVICEL(商标)PH-F20(＜53μm)的给药结果，⊥表示AVICEL(商标)PH-F20(＞53μm)的给药结果。
图6表示猕猴在鼻腔内给予各制剂后的血清葡萄糖浓度变化。图中各曲线具有与图5相同的含义。
图7表示人在鼻腔内给予以AVICEL(商标)PH-F20为载体的组合物后的血清中胰岛素浓度变化。
图8表示人在鼻腔内给予以AVICEL(商标)PH-F20为载体的组合物后的血清中葡萄糖浓度变化。
发明的最佳实施方式作为本发明的含胰岛素粒状组合物中可以使用的胰岛素，只要是可以用于治疗人的糖尿病并符合本发明目的的胰岛素即可，不问其来源，另外也可以包括进行了任何修饰或改变的胰岛素。因此，作为本发明中所说的“胰岛素”，可以例举目前临床上使用的或者将来可以使用的人胰岛素、牛纯化胰岛素、猪纯化胰岛素、半合成人胰岛素、人异胰岛素(ヒトイソインスリン)等，以及利用基因操作技术得到的人胰岛素及其改变体中所有具有与人胰岛素相同活性的物质。本发明中，这些胰岛素优选作为粉末状态使用，另外即使是胰岛素的改变体，胰岛素粉末也优选使用极难溶于水或者几乎不溶于水(溶解相当的胰岛素粉末1g所需要的溶剂量为1000mL以上且10000mL以下，或者10000mL以上参照第13版日本药典解说书通则A-51)的物质。
上述胰岛素类本来大多极难溶于水或者几乎不溶于水，因此胰岛素原药直接可以成为本发明所说的“未实施可溶化处理”的胰岛素粉末。与此相对，所谓“实施了可溶化处理”的胰岛素粉末，包括上述“未实施可溶化处理”的胰岛素粉末以外的所有胰岛素粉末，典型地是指象特公昭62-42888号公报记载的那样，通过其自身已知的处理方法使之对水可溶得到的物质。一般根据需要可以使用特定的表面活性剂生成胰岛素的酸性水溶液，接着进行冷冻干燥，得到可溶化胰岛素。
如上所述的胰岛素粉末可以是晶体或非晶态的微粉末，与后述构成结晶纤维素聚集体的纤维素粒子相比，是微细的，一般情况下可以是多个粉末附着或封入纤维素粒子表面上或表面的微细结构(如细孔)中的大小。一般可以直接使用以药物原粉末形态市售的各种胰岛素。
本发明所说的“结晶纤维素聚集物”一般可以例举将作为纸浆由纤维性植物得到的α-纤维素用酸部分解聚，将不溶于水的部分纯化得到的物质。只要符合本发明目的，也可以使用由人造丝纤维等得到的结晶纤维素聚集体。更具体地说，本发明可以使用下述结晶纤维素聚集物，例如由特公昭39-12469号、特公昭56-38128号、特公昭61-21201号和特公平5-38732号公报记载的AVICEL(商标)类及其改变体，如果需要用高速旋转冲击粉碎机或气流式粉碎机进行处理降低大小，然后/或者在提高堆密度的同时进行微粉碎，接着分级或筛分成具有需要大小的粒子的聚集物。
这种结晶纤维素聚集体通常如上所述，是通过解聚得到的物质，但只要其平均聚合度符合本发明的目的，并没有限定。而且，在本发明中，一般情况下可以由15～400，优选20～250，更优选30～50的平均聚合度的结晶纤维素进行选择。另外，结晶纤维素聚集体并没有限定，可以使用堆密度为0.20～0.65g/cm3，优选为0.22～0.40g/cm3的物质。另外，这种堆密度是使用Scott Volumeter进行测定时的数值。
本发明中可以使用的结晶纤维素聚集体所要求的重要因素在于构成聚集体的结晶纤维素粒子的平均大小和分布模式。如果用过筛粒径范围表示，则必须是90重量％以上的粒子存在于10～350μm范围内的一部分或整个区域。
另外，在本说明书中，以后在表示粒径时，只要没有特别说明，是指“过筛粒径”，即，使用多个标准筛，对粒子进行筛分，视为与这些筛的孔径的算术或几何平均值相等的粒径。
特别是，这种聚集体可以与未实施可溶化处理的胰岛素粉末组合使用。“一部分或整个区域”是指例如按照AVICEL(商标)PH-101或PH-301表示的粒度分布，90重量％以上的粒子分布在10～350μm的一部分，如10～150μm的粒径范围内，或者90重量％以上的粒子分布在10～350μm的整个范围的状态。根据本发明，上述粒径的范围优选10～150μm整个区域，或者其中一部分区域。作为这种结晶纤维素聚集体的具体实例，例如可以直接由美国FMC公司或旭化成以商品名AVICEL(商标)PH-101、PH-301、PH-M15得到的结晶纤维素，或者由这些物质进行分级得到的物质。
更优选使用粒径范围为20～60μm的整个区域，或者分别有约85重量％以上的粒子分布在其中一部分区域，如20～约40μm、20～约55μm、约25～约38μm、约25～约53μm或约38μm～约53μm等的结晶纤维素聚集物。作为这样的具体物质，可以例举由AVICEL(商标)PH-F20或PH-M15适当进行分级得到的物质，或保持原有状态的市售物质。这种粒径范围内的结晶纤维素聚集体，虽然在上述特开平10-59841号(或EP-A1-943326)记载的组合物中与具有吸水性且能够形成凝胶的基材并用，但是作为优选的方式，教导了使用粒径在38～250μm的结晶纤维素，另外例如在实施例中，教导了使用粒径为100～250μm的结晶纤维素，由此可以说本发明是非常独特的。而且，令人惊奇地是，关于本发明，如果使用在上述更优选的粒径范围内的结晶纤维素聚集体，即使仅使用该物质作为载体时(即使不与特开平10-59841号记载的具有吸水性且能够形成凝胶的基材并用)，不论胰岛素是否实施了可溶化处理，通过经鼻给药，与现有技术相比，也能够实现显著高的胰岛素吸收性。
作为能够用于发挥这种作用和效果的更具体的结晶纤维素聚集体的特别优选的实例，并没有限定，可以例举具有下述粒子分布的物质粒径低于25μm的粒子达到10重量％以下，粒径为25～38μm的粒子达到20～60重量％，粒径超过38μm且不超过53μm的粒子达到20～60重量％，粒径超过53μm的粒子达到10重量％以下，且总粒子为100重量％。
而且，这种结晶纤维素聚集体进一步特别优选实质上不含粒径低于10μm的粒子。
关于本说明书或本发明，提到“实质上不含”时，是指以零作为对照，或者即使存在也只不过是几个百分比。
根据本发明，胰岛素粉末与结晶纤维素聚集体的配比以重量基准计，可以为1∶1～500，更优选1∶2～100。
本发明的组合物可以通过常用于在周围条件下将粉末状药物与固体载体均匀混和的方法(如混和机、搅拌机)，将上述胰岛素粉末与结晶纤维素聚集体均匀混和进行制备。周围条件可以是室温下，根据需要，可以是将相对湿度调节为60％以下，优选40％以下的条件。如果需要，之后可以增加下述步骤，即除去粒径低于10μm的粒状组合物和/或超过所需粒径的组合物，但根据本发明人的经验，这种除去操作几乎没有必要。
另外，作为其它方法或其它方式，本发明的组合物除上述成分以外，只要对本发明的目的不会产生不良影响，可以含有其它载体或基质、赋形剂、保存剂、防腐剂、吸收促进剂等。例如，作为其它载体，也可以是特开平10-59841号公报中记载的羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素等纤维素衍生物。使用这些其它载体或赋形剂等时，优选将得到的粒状组合物筛分。
根据本发明的组合物的制备方法，关于胰岛素粉末和结晶纤维素聚集体的使用比例，特别是胰岛素粉末的比例不高(如1/50以上)的场合，或者未使用上述赋形剂的场合，得到的粒状组合物具有与使用的结晶纤维素聚集体的粒径实质相同的粒径或粒度分布。但是，对于结晶纤维素聚集体，得到显著超过特定粒径的粒状组合物时，优选将该粒状组合物进行筛分，使之达到特定的粒径，作为最终产品。另外，这里所说的“实质相同”是指与作为对照的粒子的粒径相比，包括最大可以存在10％，优选5％的差别的状态。
这样得到的本发明的胰岛素经鼻给药用粒状组合物与以往的组合物相比，例如可以实现显著高的胰岛素吸收性。
因此，本发明的粒状组合物可以通过经鼻给予糖尿病患者以治疗糖尿病。只要是能够经鼻给予本发明的粒状组合物，有效将该组合物传递到鼻腔粘膜上的装置，经鼻给药可以使用任何装置实施，也可以直接使用市售的装置(例如ジエツトライザ-，株式会社ユニツアジエツクス)。
治疗糖尿病需要或最适的给药量因患者的状态、疾病的严重程度或给药方案等发生变化，因此不能进行限定，但只要是专业医生，如果需要，在考虑通常皮下注射后胰岛素的血中浓度或葡萄糖浓度以及效力等的基础上，参照后述的本发明粒状组合物经鼻给药的结果(不仅是对弥猴的给药结果，也包括对健康正常人的给药结果)，可以容易地进行确定。
因此，本发明也涉及使用上述胰岛素经鼻给药用粒状组合物的糖尿病治疗方法。
下面，参照本发明的以及作为比较例的胰岛素经鼻给药用组合物的具体例子，进一步说明本发明，但是本发明并不限于此。另外，这些例子中使用的胰岛素是由インタ-ジエン公司购得的人胰岛素(基因重组)。
利用弥猴的药物动态和药理试验只要没有特别说明，对每组雄性各6只弥猴(体重3～7kg)单次经鼻给予被测组合物，分别测定经时的血清中胰岛素浓度和血清中葡萄糖浓度。
胰岛素和葡萄糖浓度的测定分别采用EIA法(酶免疫法)和Glck·G-6-PDH法。
制剂的给药方法采用将各制剂填充在胶囊中，使用鼻腔内给药装置(ジエツトライザ-，株式会社ユニシアジエツクス)，在鼻腔内给药的方法。
(1)将水难溶性胰岛素粉末(28.71U/mg)35mg(上述直接购得的胰岛素)与结晶纤维素(旭化成社制AVICEL(商标)PH-101、AVICEL(商标)PH-F20)各965mg在乳钵内充分混合，配制经鼻给药用组合物。另外，在0.1N盐酸1mL中溶解水难溶性胰岛素粉末100mg后，加入蒸馏水40mL，将得到的胰岛素溶液冷冻干燥，配制水可溶性胰岛素，将这样得到的水可溶性胰岛素粉末(27.71U/mg)36mg与上述各结晶纤维素964mg在乳钵内充分混合，将制得的经鼻给药用组合物经鼻给予弥猴(n＝6)。由给药后的血清胰岛素浓度求出药动学参数(平均值±标准误差)，如下述表1所示。
另外，图1和图2分别表示上述经鼻吸收用制剂的血清胰岛素浓度和葡萄糖浓度的经时变化。另外，图1的原始数据如表2～5所示。
表1
注)Cmax胰岛素的最高血中浓度Tmax达到最高血中浓度的时间T1/2达到最高血中浓度的1/2的时间AUC0-40～4小时的血中浓度曲线下的总面积表2AVICEL PH-F20(水难溶性胰岛素)的给药(胰岛素浓度的经时变化)
表3AVICEL PH-F20(水可溶性胰岛素)的给药(胰岛素浓度的经时变化)
表4AVICEL PH-101(水难溶性胰岛素)的给药(胰岛素浓度的经时变化)
表5AVICEL PH-101(水可溶性胰岛素)的给药(胰岛素浓度的经时变化)
由表1可知，每只鼻腔内给予161U的胰岛素时，胰岛素的吸收性是水难溶性胰岛素AVICEL(商标)PH-F20最优良，然后依次为水可溶性胰岛素AVICEL(商标)PH-F20、水难溶性胰岛素AVICEL(商标)PH-101(以上为本发明)、水可溶性胰岛素AVICEL(商标)PH-101(比较例)，本发明的组合物与比较例相比，能够实现显著高的最高血中胰岛素浓度。
(2)以后的试验例是对于使用胰岛素吸收性良好的水难溶性胰岛素的经鼻给药用组合物，使用各种结晶纤维素聚集体为载体时的例子。分别将水难溶性胰岛素粉末(28.71U/mg)35mg与结晶纤维素(旭化成社制AVICEL(商标)PH-101、AVICEL(商标)PH-301、AVICEL(商标)PH-F20、AVICEL(商标)PH-M15)各965mg在乳钵内充分混合，将配制得到的经鼻给药用组合物分别经鼻给予弥猴(n＝6)，然后由血清胰岛素浓度求出药动学参数(平均值±标准误差)，如下述表6所示。
图3和图4分别表示上述经鼻吸收用制剂的血清胰岛素浓度和葡萄糖浓度的经时变化。另外，图3的原始数据如表7～10所示。
表6
表7AVICEL PH-101的给药(胰岛素浓度的经时变化)
表8AVICEL PH-301的给药(胰岛素浓度的经时变化)
表9AVICEL PH-F20的给药(胰岛素浓度的经时变化)
表10AVICEL PH-M15的给药(胰岛素浓度的经时变化)
由表6可知，每只鼻腔内给予161U的胰岛素时，胰岛素的吸收性是AVICEL(商标)PH-F20最优良，然后依次为AVICEL(商标)PH-301、AVICEL(商标)PH-M15、AVICEL(商标)PH-101。AVICEL(商标)PH-F20的AUC0-4(μU·h/mL)是AVICEL(商标)PH-101的约3倍(参照图3)。AVICEL(商标)PH-101和AVICEL(商标)PH-F20是同一系列制备的，AVICEL(商标)PH-F20是将AVICEL(商标)PH-101切断粉碎得到的物质。另外，AVICEL(商标)PH-301和AVICEL(商标)PH-M15分别是通过与AVICEL(商标)PH-101不同的方法制备的。另外，AVICEL(商标)PH-F20、AVICEL(商标)PH-301、AVICEL(商标)PH-M15、AVICEL(商标)PH-101的堆密度分别为0.23、0.39、0.53、0.29g/cm3。
(3)将AVICEL(商标)PH-F20分级为下述粒径(表11表示过筛分布)，对于使用了水难溶性胰岛素粉末的经鼻吸收用组合物，在猕猴鼻腔内给予下述组合物(胰岛素161U/只)，即分别以来源于AVICEL(商标)PH-F20的粒径20～25μm(以下记为F20 20～25μm)、粒径25～38μm(以下记为F20 25～38μm)、粒径38～53μm(以下记为F20 38～53μm)、粒径25～53μm(以下记为F20 25～53μm)、粒径53μm以下(以下记为F20 53μm以下)、粒径53μm以上(以下记为F20 53μm以上)为载体，按照与上述同样的配比配制得到的组合物后，测定血清胰岛素浓度和血清葡萄糖浓度的变化。由各自的血清胰岛素浓度求出的药动学参数(平均值±标准误差)如下述表12所示。
表11
表12
而且，图5和图6表示上述经鼻吸收用制剂的血清胰岛素浓度和葡萄糖浓度的经时变化。另外，图5的原始数据如表13～19所示。
表13F20的给药(胰岛素浓度的经时变化)
表14 F20 20～25μm的给药(胰岛素浓度的经时变化)
表15F20 25～38μm的给药(胰岛素浓度的经时变化)
表16F20 38～53μm的给药(胰岛素浓度的经时变化)
表17F20 25～53μm的给药(胰岛素浓度的经时变化)
表18F20 53μm以下的给药(胰岛素浓度的经时变化)
表19F20 53μm以上的给药(胰岛素浓度的经时变化)
由表12可知，每只鼻腔内给予161U的胰岛素时，关于胰岛素的吸收性，未分级粒子的F20和在其粒径范围内的一部分区域内具有粒子分布的结晶纤维素聚集体与F20相比，最高血中胰岛素浓度有一些降低，但是与比较例相比仍显示显著高的最高血中胰岛素浓度。另外，作为参考，表20表示静脉给予胰岛素注射液的原始数据。
表20静脉给药(胰岛素浓度的经时变化)
人的药物动态和药理试验将以AVICEL(商标)PH-F20为载体的组合物单次经鼻给予健康正常成年男性3人，测定经时的血清中胰岛素浓度和血清中葡萄糖浓度。
胰岛素的测定采用EIA法(酶免疫法)，葡萄糖的测定采用Glck·G-6-PDH法。
将组合物填充在胶囊中，使用鼻腔内给药装置，在鼻腔内给药。
将水难溶性胰岛素粉末(28.71U/mg)35mg与AVICEL(商标)PH-F20 965mg在乳钵内充分混合，配制以AVICEL(商标)PH-F20为载体的组合物(以下记为F20)，经鼻给予健康正常成年男性3人。由给药后的血清中胰岛素浓度求出的药动学参数(平均值±标准误差)如下述表21所示。
另外，图7和图8表示上述经鼻吸收用制剂的血清中胰岛素浓度和血清中葡萄糖浓度的经时变化。而且，图7的原始数据如表22所示。
表21
表22F20的给药(胰岛素浓度的经时变化)
由表21可知，本发明的粒状组合物显示良好的血清中胰岛素浓度，作为经鼻给药制剂优良(参照图7、8)。
工业实用性本发明的粒状组合物通过经鼻给予以人为主的哺乳动物，能够简便且有效地提高血中胰岛素浓度。因此，本发明可以在提供这种组合物的制药领域、其他医疗领域利用。
权利要求
1.一种含有胰岛素粉末和作为其载体的结晶纤维素聚集体的经鼻给药用粒状组合物，其中，该胰岛素粉末是未实施可溶化处理的粉末，且该结晶纤维素聚集体有90重量％以上的粒子分布在10～350μm的过筛粒径范围内的一部分或整个区域，该粒状组合物的粒径在与对该结晶纤维素聚集体规定的范围实质上相同的粒径范围内。
2.如权利要求1所述的组合物，结晶纤维素聚集体实质上不含具有150μm以上过筛粒径的粒子。
3.如权利要求1所述的组合物，结晶纤维素聚集体有85重量％以上的粒子分布在20～60μm的过筛粒径范围内的一部分或整个区域。
4.如权利要求1所述的组合物，结晶纤维素聚集体用过筛粒径表示时，具有下述粒子分布低于25μm的粒子为10重量％以下，25～38μm的粒子为20～60重量％，超过38μm且不超过53μm的粒子为20～60重量％，以及超过53μm的粒子为10重量％以下，且总粒子为100重量％。
5.如权利要求1所述的组合物，结晶纤维素聚集体具有0.20～0.65g/cm3的堆密度。
6.一种含有胰岛素粉末和作为其载体的结晶纤维素聚集体的经鼻给药用粒状组合物，其中，该胰岛素粉末是实施了可溶化处理的粉末，且该结晶纤维素聚集体有85重量％以上的粒子分布在20～60μm的过筛粒径范围内的一部分或整个区域，该粒状组合物的粒径在与对该结晶纤维素聚集体规定的范围实质上相同的粒径范围内。
7.如权利要求6所述的组合物，结晶纤维素聚集体用过筛粒径表示时，具有下述粒子分布低于25μm的粒子为10重量％以下，25～38μm的粒子为20～60重量％，超过38μm且不超过53μm的粒子为20～60重量％，以及超过53μm的粒子为10重量％以下，且总粒子为100重量％。
8.作为载体的结晶纤维素聚集体(其中，该结晶纤维素有90重量％以上的粒子分布在10～350μm的过筛粒径范围内的一部分或整个区域)在制备用于治疗糖尿病的含胰岛素经鼻给药用粒状组合物中的用途。
9.如权利要求8所述的用途，结晶纤维素聚集体有85重量％以上的粒子分布在20～60μm的过筛粒径范围内的一部分或整个区域，且实质上不含具有150μm以上过筛粒径的粒子。
10.如权利要求8所述的用途，结晶纤维素聚集体用过筛粒径表示时，具有下述粒子分布低于25μm的粒子为10重量％以下，25～38μm的粒子为20～60重量％，超过38μm且不超过53μm的粒子为20～60重量％，以及超过53μm的粒子为10重量％以下，且总粒子为100重量％。
11.一种含胰岛素的经鼻给药用粒状组合物的制备方法，包括将胰岛素粉末与作为其载体的结晶纤维素聚集体按重量基准计以1∶2～100的比例在周围条件下均匀混和，而且，该胰岛素粉末是未实施可溶化处理的粉末，另外该结晶纤维素聚集体有90重量％以上的粒子分布在10～350μm的过筛粒径范围内的一部分或整个区域。
12.糖尿病的治疗方法，以达到对治疗糖尿病有效的胰岛素量的用量，向糖尿病患者的鼻腔内喷雾含有胰岛素粉末和作为其载体的结晶纤维素聚集体的粒状组合物(其中，该胰岛素粉末是未实施可溶化处理的粉末，且该结晶纤维素聚集体有90重量％以上的粒子分布在10～350μm的过筛粒径范围内的一部分或整个区域，该粒状组合物的粒径在与对该结晶纤维素聚集体规定的范围实质上相同的粒径范围内)。
13.如权利要求12所述的治疗方法，结晶纤维素聚集体有85重量％以上的粒子分布在20～60μm的过筛粒径范围内的一部分或整个区域，且实质上不含具有150μm以上过筛粒径的粒子。
14.如权利要求12所述的治疗方法，结晶纤维素聚集体用过筛粒径表示时，具有下述粒子分布低于25μm的粒子为10重量％以下，25～38μm的粒子为20～60重量％，超过38μm且不超过53μm的粒子为20～60重量％，以及超过53μm的粒子为10重量％以下，且总粒子为100重量％。
全文摘要
本发明提供一种以具有特定粒子分布的结晶纤维素聚集体作为载体的含胰岛素经鼻用粒状组合物。这种粒状组合物通过经鼻给药，能够有效地提高血中胰岛素浓度。
文档编号A61K47/38GK1491114SQ02804546
公开日2004年4月21日 申请日期2002年7月3日 优先权日2001年7月5日
发明者冲俊一, 花房孝, 治田俊志, 志 申请人:产业化研究株式会社