用于预防和治疗疱疹病毒感染的咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物的制作方法

专利名称：用于预防和治疗疱疹病毒感染的咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物的制作方法
背景技术：
本发明涉及新的化合物，包含这些化合物的药物制剂，以及这些化合物的治疗用途。更具体地，本发明涉及用于预防和治疗疱疹病毒感染的化合物。
在DNA病毒中，疱疹类病毒是人类最常见的病毒性疾病的病源。该类病毒包括1型和2型单纯疱疹病毒(HSV)，水痘带状疱疹病毒(VZV)，巨细胞病毒(CMV)，EB病毒(EBV)，人类疱疹病毒6型(HHV6)，人类疱疹病毒7型(HHV-7)和人类疱疹病毒8型(HHV-8)。HSV-1和HSV-2是最常见的人类致病因子的一部分。这些病毒中大部分能够存在于宿主的神经细胞中；一旦感染，个体就会面临再次感染并发生临床症状的危险，可导致肉体和心理上的痛苦。
单纯疱疹病毒(HSV-1和-2)是唇疱疹和生殖器疱疹的病原。HSV感染常常以皮肤、口和/或生殖器的大范围的和衰弱性损害为特征。原发感染可能临床症状不明显，但是比先前已经遭受该病毒的个体的感染发展的更严重。HSV对眼睛的感染可以导致角膜炎或白内障，由此危及患者的视力。新生儿感染、免疫能力受损害的病人的感染或渗透到中枢神经系统的感染，被证明可能是致命的。仅在美国就有4千万的个体被HSV-2感染，该数目预计到2007年会升至6千万。超过80％感染上HSV-2的个体不知道他们携带并传播病毒，且其中已经被诊断的人仅有不超过20％的人接受了口服治疗。最后结果是仅有不到5％的感染人群接受治疗。同样地，全世界有5亿3千万人携带HSV-1病毒，具有症状的群体的81％仍未得到治疗。HSV感染是无法治愈的，且一旦被感染，个体将终生携带休眠状态的病毒。病毒从潜伏到再度激活是周期性地出现的，可能由紧张、环境因素、和/或宿主免疫系统的抑制而被引发。目前，使用核苷类似物例如伐西洛韦(VALTREX)和阿昔洛韦(ZOVIRAX)是控制生殖器疱疹病毒爆发的常规治疗方法。
水痘带状疱疹病毒(VZV)(亦称带状疱疹病毒)是导致水痘和带状疱疹的疱疹病毒。水痘是产生于无免疫性的宿主中的原发性病，且在幼儿中通常是一种温和的疾病，表现为泡状皮疹和发烧。带状疱疹(Shingles)或带状疹子(zoster)是在以前感染过VZV的成人中出现的一种复发性疾病形式。带状疱疹的临床表现是神经痛和泡状皮疹，为单侧(unilateral)和皮区(dermatomal)分布。炎症的蔓延将导致麻痹或惊厥。如果脑脊膜受到感染会出现昏迷。在为移植目的或治疗恶性肿瘤而接受免疫抑制药物的病人中，VZV是严重的，并且是AIDS病人的一种严重并发症，这是因为其被损害的免疫系统。
和其它疱疹病毒一样，CMV感染可导致病毒和宿主的终身结合。在母亲怀孕期间感染的先天性感染可以产生以下临床表现，例如死亡或格罗斯氏病(小头畸形，肝脾肿大，黄疸，智力迟钝)，导致失明的视网膜炎，比较轻的，则发生发育停滞，胸部和耳的感染敏感。在因恶性肿瘤、移植术后用免疫抑制药物治疗、或人类免疫缺陷性病毒感染而导致免疫能力损害的病人中的CMV感染可以产生视网膜炎、肺炎、胃肠机能紊乱和神经学疾病。CMV感染还与心血管疾病有关，症状包括再狭窄和动脉粥样硬化。
由EBV所引起的主要疾病是急性或慢性感染性单核细胞增多症(腺热)。其它与EBV或EBV有关的疾病的例子包括经常发生在先天或获得性细胞免疫缺陷的人中的淋巴组织增生病，出现在小男孩中的X-连结的淋巴组织增生病，与EBV-有关的B细胞瘤，何杰金氏病，鼻咽癌，Burkitt淋巴瘤，非何杰金氏淋巴瘤，胸腺瘤和口部毛状黏膜白斑病。还发现EBV感染与多种上下呼吸道包括肺的起源于上皮-细胞的肿瘤有关。EBV感染还与其它疾病和症状包括慢性疲劳综合症，多发性硬化和阿尔茨海默氏病有关。
已经证明HHV-6分别是儿童中的幼儿subitum和肾排斥反应以及肾和骨髓移植病人中的间质性肺炎的病原，并可能与其它疾病例如多发性硬化有关。还被证明可抑制骨髓移植病人的干细胞数。HHV-7的病原学还未定。
乙型肝炎病毒(HBV)是世界范围的至关重要的病毒病原体。该病毒在病原学上与原发性肝细胞癌有关，被认为可导致世界上80％的肝癌。HBV感染的临床表现为头痛，发烧，不适，恶心，呕吐，厌食和腹痛。病毒的复制通常可通过免疫反应控制，病人需要几星期或几个月的时间才能恢复，但感染也可能会更严重，导致持续性的上述慢性肝病。
SmithKline Beecham公司的PCT公开申请WO91/00092涉及了用式(I)的咪唑并[1，2-a]吡啶化合物 用其中用W1为-(CR4R5)-(CR6R7)-，-CR5＝CR7-，-N＝CR7-，-S(O)m-或-O-；R1和R0之一是4-吡啶基或C1-4烷基-4-吡啶基，条件是当R1是C1-4烷基-4-吡啶基时，烷基取代基位于吡啶环的2-位，且另一个R1和R0是(a)苯基或单取代的苯基，其中所述取代基是C1-3烷硫基，C1-3烷基亚硫酰基，C2-51-链烯基-1-硫基，C2-51-链烯基-1-亚硫酰基，C3-52-链烯基-1-硫基，C3-52-链烯基-1-亚硫酰基，1-酰氧基-1-烷硫基，C1-2烷氧基，卤素，C1-4烷基或Z，其中Z为-S-S-Z1且Z1是苯基或C1-9烷基；或(b)二取代的苯基，其中所述取代基独立地是C1-3烷硫基，C1-2烷氧基，卤素或C1-4烷基；或(c)二取代的苯基，其中所述取代基之一是C1-3烷基亚硫酰基，C2-51-链烯基-1-硫基，C2-51-链烯基-1-亚硫酰基，C3-52-链烯基-1-硫基，C3-52链烯基-1-亚硫酰基，或1-酰氧基-1-烷硫基，且另一个是C1-2烷氧基，卤素或C1-4烷基；或(d)二取代的苯基，其中取代基是相同的且是C1-3烷基亚硫酰基，C2-51-链烯基-1-硫基，C2-51-链烯基-1-亚硫酰基，C3-52-链烯基-1-硫基，C3-52-链烯基-1-亚硫酰基，或1-酰氧基-1-烷硫基，或其中取代基一起形成亚甲二氧基基团；或(e)单取代的苯基，其中所述取代基是
t是0或1；W1，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8和R9如本文中所定义；条件是1)当W1为-(CR4R5)-(CR6R7)-时，则n是0或1；且R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8和R9独立地是-H或C1-2烷基；且当R1或R0是4-吡啶基时，另一个R1和R0不是单C1-2烷氧基取代的苯基或单卤素取代的苯基；或当n是0时，R4和R5一起是氧代；R4和R5都是氟，或R4和R5之一是H而另一个是OH；2)当W1为-CR5＝CR7-或-N＝CR7-时，那么n是1；R3，R5，R7和R9独立地是-H或C1-2烷基；和R2和R8一起代表B环中的双键，以使B环成为芳香吡啶或嘧啶环；3)当W1为-S(O)m-，则m是0，1或2；n是1或2；R3和R9独立地是-H或C1-2烷基；R2和R8独立地是-H或C1-2烷基，或R2和R8一起代表B环中的双键，以使B环成为芳香的噻唑环；进一步的条件是(a)当R2和R8独立地是-H或C1-2烷基和R1或R0是4-吡啶基时，则另一个R1和R0不是单C1-2烷氧基取代的苯基或单卤素取代的苯基；和(b)当R2和R8一起代表B环中的双键，以使B环成为芳香的噻唑环时，m是0且n是1；和4)当W1为-O-时，那么n是1；R3和R9独立地是-H或C1-2烷基；和R2和R8一起代表B环中的双键，以使B环成为芳香的噁唑环；或其药学可接受的盐，用于抑制白细胞介素-1和由单核细胞和/或巨噬细胞产生的肿瘤坏死因子。
Mitsudera等人的美国专利US5,498,774和欧洲专利EP0404190涉及式(I)的缩合杂环化合物
其中Q是在桥头具有一个氮原子的未取代的或取代的缩合杂环基团，X是氢原子或通过C、O、S或N连接的基团，且Y是一个吸电子的基团；或其盐，用作农用化学剂。
发明概述本发明提供式(I)的化合物 其中p是0，1，2，3或4；每个R1是相同的或不同的，且独立地选自卤素，烷基，链烯基，炔基，环烷基，环烯基，Ay，Het，-OR7，-OAy，-OR10Ay，-OHet，-OR10Het，-C(O)R9，-C(O)Ay，-C(O)Het，-CO2R9，-C(O)NR7R8，-C(O)NR7Ay，-C(O)NHR10Ay，-C(O)NHR10Het，-C(S)NR9R11，-C(NH)NR7R8，-C(NH)NR7Ay，-S(O)nR9，-S(O)nAy，-S(O)nHet，-S(O)2NR7R8，-S(O)2NR7Ay，-NR7R8，-NR7Ay，-NHHet，-NHR10Ay，-NHR10Het，-R10环烷基，-R10Ay，-R10Het，-R10O-C(O)R9，-R10O-C(O)Ay，-R10O-C(O)Het，-R10O-S(O)nR9，-R10OR9，-R10C(O)R9，-R10CO2R9，-R10C(O)NR9R11，-R10C(O)NR7Ay，-R10C(O)NHR10Het，-R10C(S)NR9R11，-R10C(NH)NR9R11，-R10SO2R9，-R10SO2NR9R11，-R10SO2NHCOR9，-R10NR7R8，-R10NR7Ay，-R10NHC(NH)NR9R11，氰基，硝基和叠氮基；或两个相邻的R1基团与和它们键合的原子一起形成C5-6环烷基或含有1或2个杂原子的5或6-元杂环；每个R7和R8是相同的或不同的，且独立地选自下组基团H，烷基，环烷基，链烯基，环烯基，-OR9，-C(O)R9，-CO2R9，-C(O)NR9R11，-C(S)NR9R11，-C(NH)NR9R11，-SO2R10，-SO2NR9R11，-R10环烷基，-R10OR9，-R10C(O)R9，-R10CO2R9，-R10C(O)NR9R11，-R10C(S)NR9R11，-R10C(NH)NR9R11，-R10SO2R10，-R10SO2NR9R11，-R10SO2NHCOR9，-R10NR9R11，-R10NHCOR9，-R10NHSO2R9和-R10NHC(NH)NR9R11；每个R9和R11是相同的或不同的，且独立地选自下组基团H，烷基，环烷基，-R10环烷基，-R10OH，-R10(OR10)w，其中w是1-10，和-R10NR10R10；每个R10是相同的或不同的，且独立地选自下组基团烷基，链烯基，炔基，环烷基和环烯基；Ay是芳基；Het是5-或6-元杂环基团或杂芳基基团；R2选自下组基团卤素，链烯基，环烷基，环烯基，Ay，Het，-OR7，-OAy，-OHet，-OR10Het，-S(O)nR9，-S(O)nAy，-S(O)nR7R8，-S(O)nHet，-NR7R8，-NHHet，-NHR10Ay，-NHR10Het，-R10NR7R8和-R10NR7Ay；n为0，1或2；Y是N或CH；R3和R4是相同的或不同的，且各自独立地选自下组基团H，卤素，烷基，链烯基，环烷基，Ay，Het，-OR7，-OAy，-C(O)R7，-C(O)Ay，-CO2R7，-CO2Ay，-SO2NHR9，-NR7R8，-NR7Ay，-NHHet，-NHR10Het，-R10环烷基，-R10OR7，-R10OAy，-R10NR7R8和-R10NR7Ay；q是0，1，2，3，4或5；和每个R5是相同的或不同的，且独立地选自以下基团卤素，烷基，链烯基，炔基，环烷基，环烯基，Ay，Het，-OR7，-OAy，-OHet，-OR10Ay，-OR10Het，-C(O)R9，-C(O)Ay，-C(O)Het，-CO2R9，-C(O)NR7R8，-C(O)NR7Ay，-C(O)NHR10Het，-C(S)NR9R11，-C(NH)NR7R8，-C(NH)NR7Ay，-S(O)nR9，-S(O)2NR7R8，-S(O)2NR7Ay，-NR7R8，-NR7Ay，-NHHet，-NHR10Ay，-NHR10Het，-R10环烷基，-R10Het，-R10OR9，-R10C(O)R9，-R10CO2R9，-R10C(O)NR9R11，-R10C(O)NR7Ay，-R10C(O)NHR10Het，-R10C(S)NR9R11，-R10C(NH)NR9R11，-R10SO2R9，-R10SO2NR9R11，-R10SO2NHCOR9，-R10NR7R8，-R10NR7Ay，-R10NHC(NH)NR9R11，氰基，硝基和叠氮基；或两个相邻的R5基团与和它们键合的原子一起形成C5-6环烷基或芳基；其中当Y是CH时，R3不是-NR7Ay；
和它们的药学可接受的盐，溶剂化物和生理学功能化衍生物。
本发明还提供包含式(I)化合物的药物组合物。在一个实施方案中，药物组合物进一步地包含药学可接受的载体或稀释剂。在一个实施方案中，药物组合物进一步地包含选自阿昔洛韦和伐西洛韦的抗病毒剂。
本发明还提供预防或治疗动物疱疹病毒感染的方法。该方法包括给予治疗有效量的式(I)化合物或它们的药学可接受的盐、溶剂化物或生理学功能化衍生物。疱疹病毒感染可以是任何单纯疱疹病毒1，单纯疱疹病毒2，巨细胞病毒，EB病毒，水痘带状疱疹病毒，人类疱疹病毒6型，人类疱疹病毒7型，和人类疱疹病毒8型。
本发明还提供预防或治疗与动物的疱疹病毒感染有关的症状或疾病的方法。该方法包括对动物给予治疗有效量的式(I)化合物或它们的药学可接受的盐、溶剂化物或生理学功能化衍生物。
本发明还提供一种制备式(I)化合物的方法，其中Y是N；R2选自下组基团链烯基，环烷基，环烯基，Ay，Het，-OR7，-OAy，-OHet，-OR10Het，-S(O)nR9，-S(O)nAy，-S(O)nNR7R8，-S(O)nHet，-NR7R8，-NHHet，-NHR10Ay，-NHR10Het，-R10NR7R8和-R10NR7Ay；且R3和R4都是H。
该方法包括使式(VI)的化合物 其中p，R1，q，和R5如以上的式(I)化合物所定义；与式(VII)的化合物反应 在另一方面，本发明提供一种制备式(I)化合物的方法，其中Y是N；R2选自下组基团链烯基，环烷基，环烯基，Ay，Het，-OR7，-OAy，-OHet，-OR10Het，-S(O)nR9，-S(O)nAy，-S(O)nNR7R8，-S(O)nHet，-NR7R8，-NHHet，-NHR10Ay，-NHR10Het，-R10NR7R8和R10NR7Ay；R3选自下组基团H，烷基，链烯基，环烷基，Ay，Het，-C(O)R7，-CO2R7，-SO2NHR9，-NR7R8(其中R7和R8不是H)，-R10OR7和-R10NR7R8；且R4是H。该方法包括使式(XI)的化合物 其中p，R1，q和R5如以上的式(I)化合物所定义；与式(VII)的化合物反应 本发明还提供另一种制备式(I)化合物的方法，其中Y是N，R2选自下组基团链烯基，环烷基，环烯基，Ay，Het，-OR7，-OAy，-OHet，-OR10Het，-S(O)nR9，-S(O)nAy，-S(O)nNR7R8，-S(O)nHet，-NR7R8，-NHHet，-NHR10Ay，-NHR10Het，-R10NR7R8和-R10NR7Ay。该方法包括使式(XIV)的化合物 其中p，R1，R3，R4，q，和R5如以上的式(I)化合物所定义；与式(VII)的化合物反应
本发明还提供另一种制备式(I)化合物的方法。该方法包括使式(XV)的化合物 其中p，R1，q和R5如以上的式(I)化合物所定义，且X1是卤素；与式(XVI)的化合物反应 其中Y，R2，R3和R4如以上的式(I)化合物所定义，且M2选自B(OH)2，-B(ORa)2，-B(Ra)2，-Sn(Ra)3，Zn-卤化物，ZnRa，和Mg-卤化物，其中Ra是烷基或环烷基，且卤化物是卤素。
本发明提供了放射性标记的式(I)化合物或它们的药学可接受的盐、溶剂化物或生理学地功能化衍生物。在一个实施方案中，本发明提供了氚标记的式(I)化合物或它们的药学可接受的盐、溶剂化物或生理学地功能化衍生物。在另一方面，本发明提供了生物素化的式(I)化合物或它们的药学可接受的盐、溶剂化物或生理学地功能化衍生物。
本发明还提供了用于治疗的式(I)化合物。
本发明还提供了用于预防或治疗动物特别是人类的疱疹病毒感染的式(I)化合物。
本发明还提供了用于预防或治疗与动物特别是人类的疱疹病毒感染有关的症状或疾病的式(I)化合物。
本发明提供了式(I)化合物在制备用于预防或治疗动物特别是人类的疱疹病毒感染的药剂中的用途。
本发明提供了式(I)化合物在制备用于预防或治疗与动物特别是人类的疱疹病毒感染有关的症状或疾病的药剂中的用途。
本发明还提供了用于预防或治疗动物特别是人类的疱疹病毒感染的包含式(I)化合物的药物组合物。
发明详述在本文中，“本发明的化合物”或“式(I)的化合物”是指式(I)化合物或它们的药学可接受的盐、溶剂化物、或生理学功能化衍生物。类似地，对于可分离的中间体例如，式(VI)、(XI)、(XIV)和(XV)的化合物，措词“式(编号)的化合物”指具有该通式的化合物和它们的药学可接受的盐、溶剂化物和生理学功能化衍生物。
在本文中，术语“烷基”(和亚烷基)是指含有1到8个碳原子的直链或支链烃链。在本文中使用的“烷基”的例子包括，但不局限于，甲基，乙基，正丙基，正丁基，正戊基，异丁基，异丙基和叔丁基。在本文中使用的″亚烷基″的例子包括，但不局限于，亚甲基，亚乙基，亚丙基，亚丁基，和异亚丁基。“烷基”和“亚烷基”还包括取代的烷基和取代的亚烷基。烷基可任选被选自巯基，硝基，氰基和卤素的一个或多个取代基所取代。全卤代烷基，例如三氟甲基是一个特殊的烷基。
在本文中，术语“环烷基”是指具有3到8个碳原子且没有碳-碳双键的非芳香碳环。“环烷基”包括，举例来说，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基和环辛基。环烷基还包括取代的环烷基。环烷基可任选在任何有效碳上被一个或多个选自巯基、硝基、氰基、卤素和烷基的取代基所取代。
在本文中，术语“链烯基”是指含有2到8个碳原子和至少一个且最多至三个碳-碳双键的直链或支链烃链。在本文中使用的″链烯基″的例子包括，但不局限于乙烯基和丙烯基。“链烯基”还包括取代的链烯基。链烯基可任选在任何有效碳上被一个或多个选自巯基、硝基、氰基、卤素和烷基的取代基所取代。
在本文中，术语“环烯基”是指具有3到8个碳原子(除非另作说明)且具有至多3个碳-碳双键的非芳香碳环。“环烯基”包括，举例来说，环丁烯基，环戊烯基和环己烯基。“环烯基”还包括取代的环烯基。环烯基可任选在任何有效碳上被一或多个选自巯基、硝基、氰基、卤素和烷基的取代基所取代。
在本文中，术语“炔基”是指含有2到8个碳原子和至少一个且最多至三个碳-碳三键的直链或支链烃链。在本文中使用的“炔基”的例子包括，但不局限于乙炔基和丙炔基。“炔基”还包括取代的炔基。炔基可任选在任何有效碳上被一个或多个选自巯基、硝基、氰基、卤素和烷基的取代基所取代。
术语“卤”或“卤素”是指元素氟，氯，溴和碘。
术语“Ay”是指具有5到12个碳原子(除非另作说明)和具有至少一个芳香环的单环碳环基团和稠合双环碳环基团。具体的芳基的例子包括，但不局限于，苯基和萘基。“芳基”还包括取代的芳基。芳基基团可任选在任何有效碳上被一个或多个选自下列的取代基所取代卤素，烷基(包括全卤代烷基)，链烯基，环烷基，环烯基，羟基，烷氧基，环烷氧基，烷基羟基，巯基，氨基，烷基胺，环烷基胺，Het，脒，羧基，甲酰胺，磺酰胺，氰基，硝基和叠氮基。根据本发明优选的芳基包括，但不局限于，苯基和取代的苯基。
术语“杂环的”(或“杂环”)是指具有指定的成员数并含有1，2，3或4个选自N、O和S的杂原子的、单环饱和或不饱和的非芳香基团和稠合双环非芳香基团。具体的杂环基团的例子包括但不局限于四氢呋喃，二氢吡喃，四氢吡喃，吡喃，氧杂环丁烷，硫杂环丁烷，1，4-二氧六环，1，3-二氧六环，1，3-二氧杂环戊烷，哌啶，哌嗪，四氢嘧啶，吡咯烷，吗啉，硫吗啉，四氢噻唑，噁唑烷，四氢硫吡喃，四氢噻吩，等等。“杂环”还包括取代的杂环。杂环基团可任选在任何有效碳或杂原子上被一个或多个选自下列的取代基所取代卤素，烷基(包括全卤代烷基)，链烯基，环烷基，环烯基，羟基，烷氧基，环烷氧基，烷基羟基，巯基，氨基，烷基胺，环烷基胺，Het，脒，羧基，甲酰胺，磺酰胺，氰基，硝基和叠氮基。根据本发明优选的杂环基团包括但不局限于吡咯烷，哌啶，吗啉，硫吗啉和哌嗪，和它们的取代的变体。
术语“杂芳基”是指具有指定的成员数和含有1，2，3或4个选自N、O和S的杂原子的、单环芳香基团和稠合双环芳香基团(其中至少一个环是芳香的)。具体的杂芳基基团的例子包括但不局限于呋喃，噻吩，吡咯，咪唑，吡唑，三唑，四唑，噻唑，噁唑，异噁唑，噁二唑，噻二唑，异噻唑，吡啶，哒嗪，吡嗪，嘧啶，喹啉，异喹啉，苯并呋喃，苯并噻吩，吲哚，和吲唑。“杂芳基”还包括取代的杂芳基。杂芳基基团可任选在任何有效碳或杂原子上被一或多个选自下列的取代基所取代卤素，烷基(包括全卤代烷基)，链烯基，环烷基，环烯基，羟基，烷氧基，环烷氧基，烷基羟基，巯基，氨基，烷基胺，环烷基胺，Het，脒，羧基，甲酰胺，磺酰胺，氰基，硝基和叠氮基。根据本发明的优选的杂芳基基团包括但不局限于吡啶，呋喃，噻吩，吡咯，咪唑，吡唑，和嘧啶，和它们的取代的变体。
在提到杂环和杂芳基基团的上下文中，术语“成员”(和它们的变体例如“元”)是指形成环的碳原子和杂原子N、O和/或S的总原子数。因此，一个6元杂环的例子是哌啶，而一个6元杂芳基环的例子是吡啶在本文中使用的术语“任选地”是指其后记载的情况可以出现或不出现，且既包括出现的情况又包括不出现的情况。
本发明提供式(I)的化合物 其中p是0，1，2，3或4；每个R1是相同的或不同的，且独立地选自卤素，烷基，链烯基，炔基，环烷基，环烯基，Ay，Het，-OR7，-OAy，-OR10Ay，-OHet，-OR10Het，-C(O)R9，-C(O)Ay，-C(O)Het，-CO2R9，-C(O)NR7R8，-C(O)NR7Ay，-C(O)NHR10Ay，-C(O)NHR10Het，-C(S)NR9R11，-C(NH)NR7R8，-C(NH)NR7Ay，-S(O)nR9，-S(O)nAy，-S(O)nHet，-S(O)2NR7R8，-S(O)2NR7Ay，-NR7R8，-NR7Ay，-NHHet，-NHR10Ay，-NHR10Het，-R10环烷基，-R10Ay，-R10Het，-R10O-C(O)R9，-R10O-C(O)Ay，-R10O-C(O)Het，-R10O-S(O)nR9，-R10OR9，-R10C(O)R9，-R10CO2R9，-R10C(O)NR9R11，-R10C(O)NR7Ay，-R10C(O)NHR10Het，-R10C(S)NR9R11，-R10C(NH)NR9R11，-R10SO2R9，-R10SO2NR9R11，-R10SO2NHCOR9，-R10NR7R8，-R10NR7Ay，-R10NHC(NH)NR9R11，氰基，硝基和叠氮基；或两个相邻的R1基团与和它们键合的原子一起形成C5-6环烷基或含有1或2个杂原子的5或6元杂环；每个R7和R8是相同的或不同的，且独立地选自下组基团H，烷基，环烷基，链烯基，环烯基，-OR9，-C(O)R9，-CO2R9，-C(O)NR9R11，-C(S)NR9R11，-C(NH)NR9R11，-SO2R10，-SO2NR9R11，-R10环烷基，-R10OR9，-R10C(O)R9，-R10CO2R9，-R10C(O)NR9R11，-R10C(S)NR9R11，-R10C(NH)NR9R11，-R10SO2R10，-R10SO2NR9R11，-R10SO2NHCOR9，-R10NR9R11，-R10NHCOR9，-R10NHSO2R9和-R10NHC(NH)NR9R11；每个R9和R11是相同的或不同的，且独立地选自下组基团H，烷基，环烷基，-R10环烷基，-R10OH，-R10(OR10)w(其中w是1-10)，和-R10NR10R10；每个R10是相同的或不同的，且独立地选自下组基团烷基，链烯基，炔基，环烷基和环烯基；Ay是芳基；Het是5-或6-元杂环基团或杂芳基；R2选自下组基团卤素，链烯基，环烷基，环烯基，Ay，Het，-OR7，-OAy，-OHet，-OR10Het，-S(O)nR9，-S(O)nAy，-S(O)nR7R8，-S(O)nHet，-NR7R8，-NHHet，-NHR10Ay，-NHR10Het，-R10NR7R8和-R10NR7Ay；n为0，1或2；Y是N或CH；R3和R4是相同的或不同的，且各自独立地选自下组基团H，卤素，烷基，链烯基，环烷基，Ay，Het，-OR7，-OAy，-C(O)R7，-C(O)Ay，-CO2R7，-CO2Ay，-SO2NHR9，-NR7R8，-NR7Ay，-NHHet，-NHR10Het，-R10环烷基，-R10OR7，-R10OAy，-R10NR7R8和-R10NR7Ay；q是0，1，2，3，4或5；和每个R5是相同的或不同的，且独立地选自以下基团卤素，烷基，链烯基，炔基，环烷基，环烯基，Ay，Het，-OR7，-OAy，-OHet，-OR10Ay，-OR10Het，-C(O)R9，-C(O)Ay，-C(O)Het，-CO2R9，-C(O)NR7R8，-C(O)NR7Ay，-C(O)NHR10Het，-C(S)NR9R11，-C(NH)NR7R8，-C(NH)NR7Ay，-S(O)nR9，-S(O)2NR7R8，-S(O)2NR7Ay，-NR7R8，-NR7Ay，-NHHet，-NHR10Ay，-NHR10Het，-R10环烷基，-R10Het，-R10OR9，-R10C(O)R9，-R10CO2R9，-R10C(O)NR9R11，-R10C(O)NR7Ay，-R10C(O)NHR10Het，-R10C(S)NR9R11，-R10C(NH)NR9R11，-R10SO2R9，-R10SO2NR9R11，-R10SO2NHCOR9，-R10NR7R8，-R10NR7Ay，-R10NHC(NH)NR9R11，氰基，硝基和叠氮基；或两个相邻的R5基团与和它们键合的原子一起形成C5-6环烷基或芳基；其中当Y是CH时，R3不是-NR7Ay；以及它们的药学可接受的盐，溶剂化物和生理学功能化衍生物。
在一类式(I)的化合物中，Y是CH。在另一类式(I)的化合物中，Y是N。
在一类具体的式(I)的化合物中，p是0，1，2或3。在另一实施方案中，p是0，1，或2。在一个具体的实施方案中，p是1或2。在一个具体的实施方案中p是1。在另一个具体的实施方案中p是2。在一个实施方案中，p是2且任选两个相邻的R1基团与和它们键合的原子一起形成C5-6环烷基或5-或6-元杂环基团。措词“两个相邻的R1基团”是指各自与咪唑-吡啶环上相邻的碳原子键合的两个R1基团。在其中两个相邻的R1基团与和它们键合的原子一起形成环烷基或杂环基团的实施方案中，p典型地是2，3或4；更典型地为2。
R1可能在5，6，7或8位。在一个实施方案中，p是1且R1在C-8位。在一个实施方案中，p是1且R1在C-6位。在一个实施方案中，p是2且一个R1在C-8位而一个R1在C-6位。
一类式(I)的化合物包括如下定义的化合物，其中至少一个R1基团含有芳基、杂环或杂芳基部分(在一个实施方案中，至少一个R1基团含有杂环或杂芳基部分)且两个相邻的R1基团不与和它们键合的原子一起形成C5-6环烷基或5-或6-元杂环基团。另一类式(I)的化合物包括如下定义的化合物，其中p是3或4，至少一个R1基团含有芳基、杂环或杂芳基部分(在一个实施方案中，至少一个R1基团含有杂环或杂芳基部分)且两个相邻的R1基团与和它们键合的原子一起形成C5-6环烷基或5-或6-元杂环基团。另一类式(I)的化合物包括如下定义的化合物，其中R1基团不含有芳基、杂环或杂芳基部分(或者在一个实施方案中，R1基团不含有杂环或杂芳基部分)且两个相邻的R1基团不与和它们键合的原子一起形成C5-6环烷基或5-或6-元杂环基团。另一类式(I)的化合物包括如下定义的化合物，其中p是2，3或4，R1基团不含有芳基、杂环或杂芳基部分(在一个实施方案中，R1基团不含有杂环或杂芳基部分的)且两个相邻的R1基团与和它们键合的原子一起形成C5-6环烷基或5-或6-元杂环基团。
其中R1含有杂环或杂芳基部分的实施方案的例子选自Het，-OHet，-OR10Het，-C(O)Het，-C(O)NHR10Het，-S(O)nHet，-NHHet，-NHR10Het，-R10Het，-R10O-C(O)Het和-R10C(O)NHR10Het，或它们的任何子集。其中R1含有芳基、杂环或杂芳基部分的实施方案的例子选自Ay，Het，-OAy，-OR10Ay，-OHet，-OR10Het，-C(O)Ay，-C(O)Het，-C(O)NR7Ay，-C(O)NHR10Ay，-C(O)NHR10Het，-C(NH)NR7Ay，-S(O)nAy，-S(O)nHet，-S(O)2NR7Ay，-NR7Ay，-NHHet，-NHR10Ay，-NHR10Het，-R10Ay，-R10Het，-R10O-C(O)Ay，-R10O-C(O)Het，-R10C(O)NR7Ay，-R10C(O)NHR10Het和-R10NR7Ay，或它们的任何子集。其中R1基团不包含芳基、杂环或杂芳基部分的实施方案的例子选自卤素，烷基，链烯基，炔基，环烷基，环烯基，-OR7，-C(O)R9，-CO2R9，-C(O)NR7R8，-C(S)NR9R11，-C(NH)NR7R8，-S(O)nR9，-S(O)2NR7R8，-NR7R8，-R10环烷基，-R10O-C(O)R9，-R10O-S(O)nR9，-R10OR9，-R10C(O)R9，-R10CO2R9，-R10C(O)NR9R11，-R10C(S)NR9R11，-R10C(NH)NR9R11，-R10SO2R9，-R10SO2NR9R11，-R10SO2NHCOR9，-R10NR7R8，-R10NHC(NH)NR9R11，氰基，硝基和叠氮基，或它们的任何子集。
在其中两个相邻的R1基团与和它们键合的原子一起形成C5-6环烷基或具有1或2个杂原子的5-或6-元杂环基团的实施方案中，每个R1基团可以相同或不同并选自以下基团烷基，链烯基，-OR7，-S(O)nR9和-NR7R8。例如，在一个实施方案中，两个相邻的R1基团为-OR7且与和一起它们键合的原子一起形成杂环基团，例如 在另一个实施方案中，两个相邻的R1基团为烷基，且与和它们键合的原子一起形成环烷基基团，例如
在另一个实施方案中，两个相邻的R1基团分别定义为-OR7和-NR7R8，且与和它们键合的原子一起形成杂环基团，例如 从这些例子，本领域技术人员可以容易地确定出其他的实施方案。
在一个实施方案中，两个相邻的R1基团不与和它们键合的原子一起形成C5-6环烷基或含有1或2个杂原子的5或6-元杂环。
在一个实施方案中，每个R1相同或不同，且独立地选自以下基团卤素，烷基，链烯基，炔基，环烷基，环烯基，Ay，Het，-OR7，-OAy，-OR10Ay，-OHet，-OR10Het，-C(O)R9，-C(O)Ay，-C(O)Het，-CO2R10，-C(O)NR7Ay，-C(O)NHR10Ay，-C(O)NHR10Het，-C(S)NR9R11，-C(NH)NR7R8，-C(NH)NR7Ay，-S(O)nR9，-S(O)nAy，-S(O)nHet，-S(O)2NR7R8，-S(O)2NR7Ay，-NR7R8，-NR7Ay，-NHHet，-NHR10Ay，-NHR10Het，-R10环烷基，-R10Ay，-R10Het，-R10O-C(O)R9，-R10O-C(O)Ay，-R10O-C(O)Het，-R10O-S(O)nR9，-R10OR9，-R10C(O)R9，-R10CO2R9，-R10C(O)NR9R11，-R10C(O)NR7Ay，-R10C(O)NHR10Het，-R10C(S)NR9R11，-R10C(NH)NR9R11，-R10SO2R9，-R10SO2NR9R11，-R10SO2NHCOR9，-R10NR7R8，-R10NR7Ay，-R10NHC(NH)NR9R11，氰基，硝基和叠氮基；或两个相邻的R1基团与和它们键合的原子一起形成C5-6环烷基或含有1或2个杂原子的5或6-元杂环。
在一个实施方案中，每个R1相同或不同，且独立地选自以下基团卤素，烷基，环烷基，Ay，Het，-OR7，-C(O)R9，-C(O)Het，-CO2R9，-C(O)NR7R8，-C(O)NR7Ay，-C(O)NHR10Het，-S(O)nR9，-S(O)2NR7R8，-S(O)2NR7Ay，-NR7R8，-NR7Ay，-NHHet，-NHR10Ay，-NHR10Het，-R10环烷基，-R10Het，-R10OR9，-R10C(O)NR7Ay，-R10SO2NHCOR9，-R10NR7R8，-R10NR7Ay，氰基，硝基和叠氮基，或它们的任何子集。
更特别地，每个R1相同或不同，且独立地选自以下基团卤素，烷基，Ay，Het，-OR7，-NR7R8，-NR7Ay，-NHHet，-NHR10Ay和-NHR10Het。
在一个具体的实施方案中，每个R1相同或不同，且独立地选自以下基团卤素，烷基，Het，-NR7R8，-NR7Ay，和-NHHet，或它们的任何子集。式(I)的化合物特别定义为，其中每个R1是相同的或不同的，且独立地选自卤素、Het和-NR7R8，或任何它们的子集。
本发明的实施方案的更具体的例子定义为，其中每个R1是相同的或不同的，且独立地选自卤素，芳基，Het(和取代的Het)，-NH2，-NH烷基，-NH环烷基，-N(烷基)(烷基)，-N烷基-O-烷基，和-NHAy，或任何它们的子集。一些特定的R1基团的具体实例选自Br，Cl，苯基，-NH2，-NH-甲基，-NH-丁基，-N(CH3)2，-NH-环戊基，-NH-环丙基，-NH-异丙基，-NH-苯基，-N(CH2)2OCH3，吡咯烷，和吗啉，或任何它们的子集。
在一个实施方案中，式(I)的化合物定义为其中R2包含一个芳基、杂环或杂芳基部分。在另一个实施方案中，式(I)的化合物定义为其中R2包含一个杂环或杂芳基部分。在另一个实施方案中，式(I)的化合物定义为其中R2不包含芳基、杂环或杂芳基部分。在另一个实施方案中，R2不包含杂芳基或杂环部分但可以包含一个芳基部分。从如上所述的R1的实施方案，本领域技术人员可以容易地确定R2包含或不包含芳基、杂环和/或杂芳基部分的基团。
在一个实施方案中，R2选自下组基团卤素，链烯基，环烷基，环烯基，Ay，Het，-OR7，-OAy，-OHet，-OR10Het，-S(O)nR9，-NR7R8，-NHHet，-NHR10Het，-R10NR7R8和-R10NR7Ay，或它们的任何子集。具体而言，R2选自Het，-OR7，-S(O)nR9，-NR7R8，-NHHet和-NHR10Het，或它们的任何子集。更具体地，R2选自-NR7R8，Het，-NHR10Het和-NHHet，或它们的任何子集。在一个特定的实施方案中，式(I)的化合物定义为其中R2为-NR7R8。
本发明更具体的实施方案的实例定义为，其中R2选自-NH2，-NH-烷基，-NH-环烷基，-Het，-NHHet和-NH-烷基-Het，或它们的任何子集。特定的实施方案包括式(I)的化合物，其中R2是-NH2，-NH-丙基，-NH-异丙基，-NH-环丙基，-NH-丁基，-NH-异丁基，-NH-环丁基，-NH-环戊基，-NH-环己基，-NH(CH2)2OCH3，吡咯烷(例如，通过N键合的吡咯烷)，和吗啉(例如，通过N键合的吗啉)，或它们的任何子集。
在一个实施方案中，R7和R8各自相同或不同，且独立地选自以下基团H，烷基，环烷基，-C(O)R9，-R10-环烷基，-R10OR9，-R10CO2R9和-R10NR9R11，或它们的任何子集。更具体地，R7和R8各自相同或不同，且独立地选自以下基团H，烷基，环烷基，和-R10-环烷基，或它们的任何子集。在一个实施方案中地，R7和R8各自相同或不同，且独立地选自H，烷基和环烷基。
在R9和R11定义中的-R10(OR10)w基团是指PEG链。在一个实施方案中地，R9和R11各自相同或不同，且独立地选自以下基团H，烷基，环烷基，和-R10-环烷基，或它们的任何子集。更具体地，R9和R11各自相同或不同，且独立地选自H和烷基。
优选R10是烷基或环烷基；更优选烷基。
在另一个实施方案中，式(I)的化合物包括以下定义的化合物其中至少一个R3和R4包含一个芳基、杂环或杂芳基部分(或包含杂环或杂芳基部分但不包括芳基部分)。在另一个实施方案中，式(I)的化合物包括其中R3和R4都不包含芳基、杂环或杂芳基部分(或都不包含杂环或杂芳基部分但可以包含芳基部分)的化合物。基于如上所给出的R1的指导，本领域技术人员可以容易地确定包含或不包含芳基、杂环和/或杂芳基部分的适当的R3和R4基团的定义。
在一个实施方案中，R3选自H，卤素，烷基，Ay，-OR7，-CO2R7，-NR7R8，-R10OR7和-R10NR7R8，或它们的任何子集。更具体地，R3选自H，卤素，烷基，-OR7，和-NR7R8，或它们的任何子集。在一个实施方案中，R3是H或烷基。在一个实施方案中R3是H。
在一个实施方案中，R4选自H，卤素，烷基，Ay，-OR7，-CO2R7，-NR7R8，-R10OR7和-R10NR7R8，或它们的任何子集。更优选R4选自H，卤素，烷基，-OR7，和-NR7R8，或它们的任何子集。在一个实施方案中，R4是H或烷基。在一个实施方案中R4是H。
在一个实施方案中，q是0，1或2。在一个实施方案中，q是0。在另一个实施方案中，q是1。在一个实施方案中，q是2且任选两个相邻的R5基团与和它们键合的原子一起形成C5-6环烷基或芳基。
措词“两个相邻的R5基团”是指各自与苯环上相邻的碳原子键合的两个R5基团。在其中两个相邻的R5基团与和它们键合的原子一起形成环烷基或芳基的实施方案中，q典型地是2，3，4或5；更典型地为2。
R5可以在邻，间或对位。
另一类式(I)的化合物包括如下定义的化合物，其中至少一个R5基团含有芳基、杂环或杂芳基部分(或者在一个实施方案中，含有杂环或杂芳基部分)且两个相邻的R5基团不与和它们键合的原子一起形成C5-6环烷基或芳基。另一类式(I)的化合物包括如下定义的化合物，其中q是3，4或5，至少一个R5基团含有芳基、杂环或杂芳基部分(或者在一个实施方案中，含有杂环或杂芳基部分)且两个相邻的R5基团与和它们键合的原子一起形成C5-6环烷基或芳基。另一类式(I)的化合物包括如下定义的化合物，其中R5基团不含有芳基、杂环或杂芳基部分(在一个实施方案中，R5基团不含有杂环或杂芳基部分)且两个相邻的R5基团不与和它们键合的原子一起形成C5-6环烷基或芳基。另一类式(I)的化合物包括如下定义的化合物，其中q是2，3，4或5，R5基团不含有芳基、杂环或杂芳基部分(或者在一个实施方案中，R5基团不含有杂环或杂芳基部分)且两个相邻的R5基团不与和它们键合的原子一起形成C5-6环烷基或芳基。
在两个相邻的R5基团与和它们键合的原子一起形成环烷基或芳基时，每个R5基团可以相同或不同，且典型地选自烷基和链烯基。由两个相邻的R5基团与和它们键合的原子一起形成的环烷基的具体的例子，是在上文中与两个相邻的R1基团形成类似的环的有关处加以描述的。基于上文的教导，由两个相邻的R5基团与和它们键合的原子一起形成的芳基环的例子可以由本领域技术人员容易地确定。在一个优选的实施方案中，两个相邻的R5基团不与和它们键合的原子一起形成C5-6环烷基或芳基。
在一个实施方案中，每个R5相同或不同，且独立地选自以下基团卤素，烷基，链烯基，Ay，Het，-OR7，-OAy，-CO2R9，-C(O)NR7R8，-C(O)NR7Ay，-S(O)2NR7R8，-NR7R8，-NR7Ay，-NHR10Ay，氰基，硝基和叠氮基，或它们的任何子集。更具体地，每个R5基团相同或不同，且独立地选自以下基团卤素，烷基，Het，-OR7，-C(O)NR7R8，-S(O)2NR7R8，-NR7R8，氰基，硝基和叠氮基，或它们的任何子集。在一个实施方案中，每个R5相同或不同，且独立地选自以下基团卤素，烷基，-OR7，-NR7R8和氰基，或它们的任何子集。
式(I)化合物的更具体的例子定义为，其中每个R5是相同的或不同的，且独立地选自卤素(例如，氟，氯或溴)，烷基(例如，甲基和三氟甲基)，O-烷基(例如，O-甲基，O-异丁基，和 )，O-烯丙基，氰基，-NH-CH3，和-N(CH3)2，或它们的任何子集。
应理解本发明包括在上文中定义的特定的和优选的基团的所有的组合和子集。
具体的式(I)化合物的实例包括但不局限于3-[2-(环戊基氨基)-4-嘧啶基]-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺；4-[8-氯-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-N-环戊基-2-嘧啶胺；N-环戊基-3-[2-(环戊基氨基)-4-嘧啶基]-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺；N-环戊基-4-[2-(4-氟苯基)-8-(1-吡咯烷基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-2-嘧啶胺；N-丁基-3-[2-(环戊基氨基)-4-嘧啶基]-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺；3-[2-(环戊基氨基)-4-嘧啶基]-2-(4-氟苯基)-N-(2-甲氧基乙基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺；4-[8-氯-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-N-甲基-2-嘧啶胺；N-环戊基-2-(4-氟苯基)-3-[2-(甲基氨基)-4-嘧啶基]咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺；4-[8-氯-2-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-N-环戊基-2-嘧啶胺；N-环戊基-3-[2-(环戊基氨基)-4-嘧啶基]-2-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺；4-{8-(环戊基氨基)-3-[2-(环戊基氨基)-4-嘧啶基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基}苯酚；8-氯-2-(4-氟苯基)-3-(2-氟-4-吡啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶；
4-[8-氯-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-N-环戊基-2-嘧啶胺；N-环戊基-3-[2-(环戊基氨基)-4-吡啶基]-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺；4-[8-氯-2-(3-甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-N-环戊基-2-嘧啶胺；N-环戊基-3-[2-(环戊基氨基)-4-嘧啶基]-2-(3-甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺；3-{8-(环戊基氨基)-3-[2-(环戊基氨基)-4-嘧啶基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基}苯酚；2-[3-(烯丙氧基)苯基]-N-环戊基-3-[2-(环戊基氨基)-4-嘧啶基]咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺；4-[8-氯-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-N-环戊基-2-嘧啶胺；N-环戊基-3-[2-(环戊基氨基)-4-嘧啶基]-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺；3-[2-(环戊基氨基)-4-嘧啶基]-N-(2-甲氧基乙基)-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺；N-环戊基-4-[2-(4-甲基苯基)-8-(4-吗啉基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-2-嘧啶胺；4-[8-氯-2-(2-萘基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-N-环丙基-2-嘧啶胺；N-环丙基-3-[2-(环丙基胺基)-4-嘧啶基]-2-(2-萘基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺；4-{8-氯-3-[2-(环戊基氨基)-4-嘧啶基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基}苄腈；4-{8-(环戊基氨基)-3-[2-(环戊基氨基)-4-嘧啶基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基}苄腈；4-[3-[2-(环戊基氨基)-4-嘧啶基]-8-(4-吗啉基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]苄腈；4-[3-[2-(环戊基氨基)-4-嘧啶基]-8-(4-吗啉基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]苯甲酰胺；
4-{8-(环戊基氨基)-3-[2-(环戊基氨基)-4-嘧啶基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基}苯甲酰胺；N-{4-[8-氯-2-(3-硝基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-2-嘧啶基}-N-环戊基胺；N-环戊基-4-[8-(4-吗啉基)-2-(3-硝基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-2-嘧啶胺；4-[2-(3-氨基苯基)-8-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-N-环戊基-2嘧啶胺；2-(3-氨基苯基)-N-环戊基-3-[2-(环戊基氨基)-4-嘧啶基]咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺；N-环戊基-3-[2-(环戊基氨基)-4-嘧啶基]-2-{3[(环丙基甲基)氨基]苯基}咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺；2-{3-[双(环丙基甲基)氨基]苯基}-N-环戊基-3-[2-(环戊基氨基)-4-嘧啶基]咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺；3-{8-氯-3-[2-(环戊基氨基)-4-嘧啶基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基}苄腈；3-{8-(环戊基氨基)-3-[2-(环戊基氨基)-4-嘧啶基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基}苄腈；N-环戊基-4-[6，8-二氯-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-2-嘧啶胺；N-{4-[6-氯-8-(环戊基氨基)-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-2-嘧啶基}-N-环戊基胺；N-环戊基-4-[6，8-二溴-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-2-嘧啶胺；N-{4-[6-溴-8-(环戊基氨基)-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]2-嘧啶基}-N-环戊基胺；6-溴-N-丁基-3-[2-(环戊基氨基)-4-嘧啶基]-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺；N-环戊基-4-[2-(4-氟苯基)-6，8-双(4-吗啉基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-2-嘧啶胺；N-{4-[6-溴-2-(4-氟苯基)-8-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-2嘧啶基}-N-环戊基胺；
N-环戊基-3-[2-(环戊基氨基)-4-嘧啶基]-2-(4-氟苯基)-8-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-胺；N-环戊基-4-[2-(4-氟苯基)-8-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-2-嘧啶胺；N-{4-[6-溴-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-2-嘧啶基}-N-环戊基胺；N-环戊基-3-[2-(环戊基氨基)-4-嘧啶基]-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-胺；N-环戊基-4-[2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-2-嘧啶胺；N-环戊基-4-[2-(4-氟苯基)-6-(4-吗啉基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-2-嘧啶胺；3-[2-(环戊基氨基)-4-嘧啶基]-N-环丙基-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺；2-[4-(烯丙氧基)苯基]-N-环戊基-3-[2-(环戊基氨基)-4-嘧啶基]咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺；N-环戊基-3-[2-(环戊基氨基)-4-嘧啶基]-2-[4(环丙基甲氧基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺；N-环戊基-3-[2-(环戊基氨基)-4-嘧啶基]-2-(4-氟苯基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺；3-{8-(环戊基氨基)-3-[2-(环戊基氨基)嘧啶-4-基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基}苯甲酸；2-(3-叠氮基苯基)-N-丁基-3-[2-(环戊基氨基)嘧啶-4-基]咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺；4-[8-(苄氧基)-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-N-环戊基嘧啶-2-胺；和3-[2-(环戊基氨基)嘧啶-4-基]-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-醇，和它们的药学可接受的盐、溶剂化物和生理学功能化衍生物。
具体而言，一些式(I)化合物包括但不局限于3-[2-(环戊基氨基)-4-嘧啶基]-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺；
N-环戊基-3-[2-(环戊基氨基)-4-嘧啶基]-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺；N-丁基-3-[2-(环戊基氨基)-4-嘧啶基]-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺；3-[2-(环戊基氨基)-4-嘧啶基]-2-(4-氟苯基)-N-(2-甲氧基乙基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺；N-环戊基-3-[2-(环戊基氨基)-4-嘧啶基]-2-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺；N-环戊基-3-[2-(环戊基氨基)-4-嘧啶基]-2-(3-甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺；2-[3-(烯丙氧基)苯基]-N-环戊基-3-[2-(环戊基氨基)-4-嘧啶基]咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺；N-环戊基-3-[2-(环戊基氨基)-4-嘧啶基]-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺；3-[2-(环戊基氨基)-4-嘧啶基]-N-(2-甲氧基乙基)-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺；N-环戊基-4-[2-(4-甲基苯基)-8-(4-吗啉基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-2-嘧啶胺；4-[8-氯-2-(2-萘基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-N-环丙基-2-嘧啶胺；N-环丙基-3-[2-(环丙基胺基)-4-嘧啶基]-2-(2-萘基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺；4-{8-氯-3-[2-(环戊基氨基)-4-嘧啶基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基}苄腈；4-{8-(环戊基氨基)-3-[2-(环戊基氨基)-4-嘧啶基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基}苄腈；4-[3-(2-(环戊基氨基)-4-嘧啶基]-8-(4-吗啉基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]苄腈；3-{8-氯-3-[2-(环戊基氨基)-4-嘧啶基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基}苄腈；N-环戊基-4-[6，8-二氯-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-2-嘧啶胺；
N-{4-[6-氯-8-(环戊基氨基)-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基]2-嘧啶基}-N-环戊基胺；N-环戊基-4-[6，8-二溴-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-2-嘧啶胺；N-{4-[6-溴-8-(环戊基氨基)-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-2-嘧啶基}-N-环戊基胺；6-溴-N-丁基-3-[2-(环戊基氨基)-4-嘧啶基]-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺；N-环戊基-4-[2-(4-氟苯基)-6，8-双(4-吗啉基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-2-嘧啶胺；N-环戊基-3-[2-(环戊基氨基)-4-嘧啶基]-2-(4-氟苯基)-8-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-胺；N-环戊基-4-[2-(4-氟苯基)-6-(4-吗啉基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-2-嘧啶胺；3-[2-(环戊基氨基)-4-嘧啶基]-N-环丙基-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺；2-[4-(烯丙氧基)苯基]-N-环戊基-3-[2-(环戊基氨基)-4-嘧啶基]咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺；N-环戊基-3-[2-(环戊基氨基)-4-嘧啶基-2-[4(环丙基甲氧基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺；N-环戊基-3-[2-(环戊基氨基)-4-嘧啶基]-2-(4-氟苯基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺；4-[8-(苄氧基)-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-N-环戊基嘧啶-2-胺；以及3-[2-(环戊基氨基)嘧啶-4-基]-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-醇，和它们的药学可接受的盐，溶剂化物和生理学功能化衍生物。
本领域技术人员应当理解，本发明的化合物还可以以它们的药学可接受的盐、溶剂化物或生理学功能化衍生物的形式使用。式(I)化合物的药学可接受的盐包括常规的由药学可接受的无机或有机酸或碱以及季铵盐形成的盐。更具体的适宜的酸性盐的例子包括盐酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐，磷酸盐，硝酸盐，高氯酸盐，富马酸盐，乙酸盐，丙酸盐，琥珀酸盐，乙醇酸盐，甲酸盐，乳酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，棕榈酸盐，丙二酸盐，羟基马来酸盐，苯基乙酸盐，谷氨酸盐，安息香酸盐，水杨酸盐，富马酸盐，甲苯磺酸盐，甲磺酸盐，萘-2-磺酸盐，苯磺酸盐，羟基萘甲酸盐，氢碘酸盐，苹果酸盐，甾醇酸盐(steroic)，鞣酸盐等等。在一个实施方案中，式(I)化合物式(I)是以甲磺酸盐的形式。其它本身不是药学可接受的酸例如草酸，可以作为用于制备获得本发明的化合物和它们的药学可接受的盐的中间体的盐。适宜的碱性盐的更具体的例子包括钠、锂、钾、镁、铝、钙、锌、N，N’-二苄基亚乙基二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙撑二胺、N-甲基葡糖胺和普鲁卡因盐。
在本文中使用的术语“溶剂化物”是指由溶质(式(I)的化合物)和溶剂形成的比例不定的复合物。溶剂，举例来说，包括水，甲醇，乙醇，或乙酸。
在本文中所使用的术语“生理学功能化衍生物”是指本发明化合物的任何药学可接受的衍生物，例如，式(I)化合物的酯或酰胺，当用此衍生物对动物、特别是哺乳动物例如人给药时，能够(直接或间接地)提供本发明的化合物或它们的活性代谢物。见，例如，《Burger′s药物化学和药物发现》(Burger′s Burger′s Medicinal Chemistry AndDrug Discovery)，第五版，第1卷原理和实践(Principles AndPractice)。
制备式(I)化合物的药学可接受的盐、溶剂化物和生理学功能衍生物的方法是本领域的常规方法。见，例如，《Burger′s药物化学和药物发现》(Burger′s Burger′s Medicinal Chemistry And DrugDiscovery)，第五版，第1卷原理和实践(Principles AndPractice)。
在如下所述式(I)化合物的制备中对本领域技术人员显而易见的是，某些中间体可以是该化合物的药学可接受的盐、溶剂化物或生理学功能衍生物的形式。用于制备式(I)化合物的方法中的任何中间体的术语与如上所述对于式(I)化合物具有相同的含义。制备这样的中间体的药学可接受的盐、溶剂化物和生理学功能衍生物的方法是本领域已知的，且与制备式(I)化合物的药学可接受的盐、溶剂化物和生理学功能衍生物的方法类似。
某些式(I)化合物和用于制备式(I)化合物的方法的中间体可以以立体异构的形式存在(例如它们可以包含一个或多个不对称碳原子或可以显示顺-反式异构现象)。每种立体异构体(对映体和非对映体)和它们的混合物都包括在本发明的范围内。本发明还包括式(I)化合物各种异构体的混合物，混合物中包括一个或多个手性中心反向的异构体。同样地，很清楚式(I)化合物可以以互变异构形式、而非通式中所示的形式存在，这些也包括在本发明的范围内。
本发明进一步地提供式(I)化合物用于医学治疗，例如用于治疗或预防动物，例如哺乳动物(比如人)的病毒性疾病，包括抑制症状的再发生。式(I)的化合物尤其可用于治疗和预防病毒性疾病例如疱疹病毒感染。疱疹病毒感染包括，例如，单纯疱疹病毒1(HSV-1)，单纯疱疹病毒2(HSV-2)，巨细胞病毒(CMV)，EB病毒(EBV)，水痘带状疱疹病毒(VZV)，人类疱疹病毒6型(HHV-6)，人类疱疹病毒7型(HHV-7)，和人类疱疹病毒8型(HHV-8)。因此，本发明的化合物还可用于治疗或预防疱疹病毒感染的症状或表现。
本发明的化合物可有效用于治疗或预防与疱疹病毒感染有关的症状或疾病，特别是与动物例如，哺乳动物比如人的潜在的疱疹病毒感染有关的症状或疾病。与疱疹病毒感染有关的症状或疾病是指不包括病毒感染本身的状态或疾病，其由病毒感染的出现产生，比如与EBV感染有关的慢性疲劳综合症；和与疱疹病毒比如EBV和HHV-6感染有关的多发性硬化。这样的症状或疾病的其它例子记载于上面的背景技术部分。
除了这些症状和疾病，本发明的化合物还可以用于治疗或预防心血管疾病和与疱疹病毒感染有关的症状，特别是动脉粥样硬化，冠状动脉病和再狭窄，尤其是血管成形术后再狭窄(RFA)。再狭窄是血管壁损伤后出现的血管狭窄，例如由气囊血管成形术或其它外科和/或诊断技术所引起的损伤，其特征为在被治疗的血管壁上平滑肌细胞的过度增生。人们认为在许多患有血管成形术后再狭窄(RFA)的病人中，病毒感染，特别是CMV和/或HHV-6病毒感染在冠状血管的平滑肌细胞增殖中起到关键的作用。再狭窄可以出现在许多外科和/或诊断技术之后，例如，移植手术，静脉移植，冠状分路移植，且大多数通常在血管成形术之后。
体外和体内的研究证明再狭窄是一种多因子的过程。若干细胞因子和生长因子协调作用，刺激血管平滑肌细胞(SMC)的移行和增殖以及细胞外基质材料的生成，它们的积聚堵塞了血管。另外生长抑制剂起到抑制SMC的增殖和细胞外基质材料的生成的作用。
此外，式(I)化合物可以用于治疗或预防与乙型肝炎或丙型肝炎病毒，人乳头状瘤病毒(HPV)和HIV有关的症状或疾病。
本发明还提供了用于治疗或预防动物比如哺乳动物(例如人)的病毒感染、特别是疱疹病毒感染的方法，该方法包括给予动物治疗有效量的式(I)化合物。
在本文中使用的术语“预防”是指对感染完全防止，在已感染的患者中预防症状的发生，在已感染的患者中预防症状的再发生，或减少患者中病毒感染的症状或疾病的严重程度或次数。
在本文中使用的术语“治疗”是指症状的部分或全部消除，减少患者中病毒感染的症状或疾病的严重程度，或消灭或降低患者中的病毒出现。
在本文中使用的术语“治疗有效量”是指为治疗或预防所述疾病、症状或感染在患者中所给予的足够的式(I)化合物的量。例如，为治疗疱疹病毒感染的式(I)化合物的治疗有效量是足够治疗患者中的疱疹病毒感染的量。
本发明还提供了用于治疗或预防动物比如哺乳动物(例如人)中的与疱疹病毒感染有关的症状或疾病的方法，该方法包括给予动物治疗有效量的式(I)化合物。在一个实施方案中，本发明提供了用于治疗或预防动物比如哺乳动物(例如人)中的慢性疲劳综合症和多发性硬化的方法，该方法包括给予动物治疗有效量的式(I)化合物。上述方法可特别用于治疗或预防慢性与疱疹病毒的潜伏性感染有关的慢性疲劳综合症和多发性硬化。
在另一个实施方案中，本发明提供了治疗或预防心血管症状比如动脉粥样硬化，冠状动脉病或再狭窄(特别是手术后，比如血管成形术后再狭窄)的方法，该方法包括给予动物抗病毒治疗有效的量的式(I)化合物。
本发明进一步地提供了用于治疗或预防动物比如哺乳动物(例如人)中的乙型肝炎或丙型肝炎病毒的方法，该方法包括给予动物治疗有效量的式(I)化合物。
本发明进一步地提供了用于治疗或预防动物比如哺乳动物(例如人)中的人乳头状瘤病毒的方法，该方法包括给予动物治疗有效量的式(I)化合物。
本发明进一步地提供了用于治疗或预防动物比如哺乳动物(例如人)中的HIV的方法，该方法包括给予动物治疗有效量的式(I)化合物。
本发明还提供了式(I)化合物在制备治疗或预防动物比如哺乳动物(例如人)中的病毒感染，特别是疱疹病毒感染的药剂中的用途； 式(I)化合物在制备治疗与疱疹病毒感染有关的症状或疾病的药物中的用途；和式(I)化合物在制备治疗或预防乙型肝炎或丙型肝炎病毒，人乳头状瘤病毒和HIV的药物中的用途。特别的，本发明还提供了式(I)化合物在制备治疗或预防慢性疲劳综合症或多发性硬化的药物中的用途。在一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物在制备治疗或预防心血管疾病，比如再狭窄和动脉粥样硬化的药物中的用途。
式(I)的化合物可以以药物组合物的形式方便地给药。这样的组合物可以方便地以与一种或多种生理学可接受的载体或稀释剂的混合物的形式存在并以常规的方式使用。
尽管本发明的化合物可以以原料化学品的形式治疗给药，但优选作为药物组合物的活性组分存在。药物组合物可以包含药学可接受的载体或稀释剂。“可接受的”，意思是载体或稀释剂必须能与制剂的其它成分配伍，且对用药无害。
因此，本发明进一步提供了一种药物制剂或组合物，包括式(I)化合物与一种或多种药学可接受的载体，和任选的其它用于治疗和/或预防的成分。
制剂包括适合于口服、肠胃外(包括皮下例如通过注射或通过长效片剂，皮内、鞘内、肌肉内例如通过长效和静脉内)，直肠和局部(包括皮肤、颊和舌下)给药的制剂，尽管最适宜的途径可取决于例如受者的症状、年龄、和病症以及要治疗的病毒感染或疾病。制剂可以方便地以单元剂量形式存在，且可通过任何药学领域中公认的方法制备。所有的方法都包括使化合物(“活性组分”)与构成一种或多种辅料的载体混合的步骤。制剂是通过以下方法制备的使活性组分与液体载体或细分散的固体载体或上述两种载体均匀且紧密地混合，而后，如果必要的话，使产物成型为所需要的制剂。
适合于口服的制剂可以以分散的单元，例如胶囊(包括软胶囊)，扁囊剂或片剂(例如特别对儿科给药的嚼片)的形式存在；以粉末或颗粒剂的形式存在，每种制剂中含有预定量的活性成分；以在含水液体或非水液体中的溶液或悬浮液的形式存在；或以水包油液体乳剂或油包水液体乳剂的形式存在。活性组分还可以以丸剂、干药糖剂或糊剂的形式存在。
片剂可以通过压片或模制制备，任选地带有一种或多种辅剂。压制片可以通过在适宜的机器中将能自由流动形式的活性组分例如粉末或颗粒压缩，任选可以混合其它常规的赋形剂，例如粘合剂(例如，糖浆，阿拉伯胶，凝胶，山梨糖醇，黄芪胶，淀粉胶水或聚乙烯吡咯烷酮)，填充剂(例如，乳糖，糖，微晶纤维素，玉米-淀粉，磷酸钙或山梨糖醇)，润滑剂(例如，硬脂酸镁，硬脂酸，滑石粉，聚乙二醇或二氧化硅)，崩解剂(例如，马铃薯淀粉或淀粉乙醇酸钠)或润湿剂，例如十二烷基硫酸钠来制备。模制片剂可以将粉末状湿的化合物与惰性液体稀释剂混合，用适宜的机器加以模制来制备。片剂可以任选地是被包衣或刻痕的，且可以被配制为使其中的活性组分缓释或控制释放的制剂。可以根据本领域众所周知的方法对片剂加以包衣。
作为替代方案，本发明的化合物可以引入到口服液药剂，比如水性或油性的悬浮液，溶液，乳剂，糖浆或酏剂中。而且，含有这些化合物的制剂可以制成无水的产品，使用之前与水或其它适宜的赋形剂配成制剂。这样的液体药剂可以包含常规的添加剂，比如悬浮剂，如山梨糖醇糖浆，甲基纤维素，葡萄糖/糖浆，凝胶，羟乙基纤维素，羧甲基纤维素，硬脂酸铝凝胶或氢化食物脂肪；乳化剂，比如卵磷脂，脱水山梨醇单-油酸盐或阿拉伯胶；非水载体(可以包括食物油类)比如杏仁油，精馏椰子油，油性酯，丙二醇或乙醇；和防腐剂，比如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸。还可以制成栓剂，例如含有常规的栓剂基质，比如可可脂或其它甘油酯。液体药剂还可以制成服的软胶囊形式，例如，包含常规的软胶囊赋形剂比如聚乙二醇。
肠胃外给药的制剂包括其中可以含有抗氧化剂，缓冲液，抑菌剂和可使制剂与接受者的血液等渗的溶质的水溶液和非水无菌注射溶液；以及可以包括悬浮剂和增稠剂的水溶液和非水无菌悬浮液。
制剂可以存在于单元单剂量或多剂量的容器中，例如密封的安瓿和小瓶，且可以冻干(冷冻干燥)形式保存，只需在使用之前加入无菌的液体载体，例如，注射用水即可。临时的注射溶液和悬浮液可以由先前记载的各种无菌粉末，颗粒剂和片剂制备。
直肠给药的制剂可以制成带有常用载体比如可可脂、硬脂或聚乙二醇的栓剂。
适合于局部(例如，皮肤)或鼻腔内施用的制剂包括软膏剂，乳膏剂，洗剂，糊剂，凝胶剂，喷雾剂，气雾剂和油剂。对于这样的制剂的适宜的载体包括凡士林，羊毛脂，聚乙二醇，醇，以及它们的组合。
口腔内或舌下给药的制剂包括锭剂，包含活性组分和调味剂基质，比如蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶，锭剂包括活性组分和基质，比如凝胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶。
化合物还可以被配制为长效制剂。这样的长效作用制剂可以通过植入(例如皮下或肌肉植入)或通过肌肉注射给药。由此，举例来说，化合物可以与适宜的聚合物或疏水性的材料(例如在可接受的油中的乳液)或离子交换树脂配制，或制成微溶的衍生物，例如，微溶的盐的形式。
除了上面特别提及的成分外，考虑到所述制剂的种类，制剂可以包括其它本领域常规的试剂，例如，适合于口服的制剂可以包括调味剂。
应当理解，在治疗中所需使用的本发明化合物的量将随所要治疗症状的性质、患者的年龄和条件而改变，且最终将由临床医师或兽医判定。然而，通常成年人治疗所用的典型剂量是每天0.02-5000mg，优选每天100-1500mg。所需要的剂量可以方便地以单剂量或分开的剂量提供，按照适当的间隔给药，例如每天分两、三、四个或四个以上的分剂量给药。根据本发明制剂可以含有0.1-99％的活性组分，对于片剂和胶囊，常规为30-95％，对于液体药剂为3-50％。
用于本发明的式(I)化合物可以与其它治疗剂例如，非核苷酸逆转录酶抑制剂，核苷逆转录酶抑制剂，蛋白酶抑制剂和/或其它抗病毒药联用。本发明由此提供于另一方面的用途，包括在病毒感染的治疗中式(I)化合物与其它治疗剂的联用。可以与本发明的化合物联用的具体的抗病毒药包括阿昔洛韦，伐西洛韦，泛昔洛韦，更西洛韦，二十二烷醇，miribavir，安普那韦，拉米夫定，齐多夫定，和阿巴卡韦。用于与本发明的化合物联用的优选的抗病毒药包括阿昔洛韦和伐西洛韦。由此本发明的进一步地方面提供了包括式(I)化合物和选自阿昔洛韦或伐西洛韦的抗病毒剂的联用；这样的联用在治疗病毒感染中的用途以及在制备治疗病毒感染的药物中的用途，以及治疗病毒感染的方法，包括给予式(I)的化合物和选自阿昔洛韦和伐西洛韦的抗病毒剂。
当式(I)化合物与其它治疗剂联合使用时，这些化合物可以通过任何方便的途径先后或同时给药。
以上的联用可以方便地制成药物制剂，因此本发明进一步包括了药物制剂，其中含有包括如以上所定义的联用，以及任选的药学可接受的载体或稀释剂。这种联用药剂中的独立的组分可以先后或同时给药，或在合并的制剂中给药。
当在同一制剂中联用时，应注意两种化合物必须是稳定的、彼此以及与制剂的其它成分之间是相配伍的，且可以配制成给药制剂。当分别配制时，可将它们以本领域已知的用于这类化合物的方式以任何方便的制剂的形式提供。
当式(I)化合物与第二种对病毒感染具有活性的治疗剂联合使用时，每个化合物的剂量可以不同于化合物单独使用的剂量。适当的剂量对本领域技术人员是容易理解的。
式(I)化合物，其中Y是N；R2选自链烯基，环烷基，环烯基，Ay，Het，-OR7，-OAy，-OHet，-OR10Het，-S(O)nR9，-S(O)nAy，-S(O)nNR7R8，-S(O)nHet，-NR7R8，-NHHet，-NHR10Ay，-NHR10Het，-R10NR7R8和-R10NR7Ay；且R3和R4都是H，可以方便地通过以下反应路线1中所列过程制备。
反应路线1 其中p是0，1，2，3或4；每个R1相同或不同，且独立地选自以下基团卤素，烷基，链烯基，炔基，环烷基，环烯基，Ay，Het，-OR7，-OAy，-OR10Ay，-OHet，-OR10Het，-C(O)R9，-C(O)Ay，-C(O)Het，-CO2R9，-C(O)NR7R8，-C(O)NR7Ay，-C(O)NHR10Ay，-C(O)NHR10Het，-C(S)NR9R11，-C(NH)NR7R8，-C(NH)NR7Ay，-C(O)R9，-S(O)nAy，-S(O)nHet，-S(O)2NR7R8，-S(O)2NR7Ay，-NR7R8，-NR7Ay，-NHHet，-NHR10Ay，-NHR10Het，-R10环烷基，-R10Ay，-R10Het，-R10O-C(O)R9，-R10O-C(O)Ay，-R10O-C(O)Het，-R10O-S(O)nR9，-R10OR9，-R10C(O)R9，-R10CO2R9，-R10C(O)NR9R11，-R10C(O)NR7Ay，-R10C(O)NHR10Het，-R10C(S)NR9R11，-R10C(NH)NR9R11，-R10SO2R9，-R10SO2NR9R11，-R10SO2NHCOR9，-R10NR7R8，-R10NR7Ay，-R10NHC(NH)NR9R11，氰基，硝基和叠氮基；或两个相邻的R1基团与和它们键合的原子一起形成C5-6环烷基或含有1或2个杂原子的5或6-元杂环；R7和R8各自相同或不同，且独立地选自以下基团H，烷基，环烷基，链烯基，环烯基，-OR9，-C(O)R9，-CO2R9，-C(O)NR9R11，-C(S)NR9R11，-C(NH)NR9R11，-SO2R10，-SO2NR9R11，-R10环烷基，-R10OR9，-R10C(O)R9，-R10CO2R9，-R10C(O)NR9R11，-R10C(S)NR9R11，-R10C(NH)NR9R11，-R10SO2R10，-R10SO2NR9R11，-R10SO2NHCOR9，-R10NR9R11，-R10NHCOR9，-R10NHSO2R9和-R10NHC(NH)NR9R11；每个R9和R11相同或不同，且独立地选自以下基团H，烷基，环烷基，-R10环烷基，-R10OH，-R10(OR10)w(其中w是1-10)，和-R10NR10R10；每个R10是相同的或不同的，且独立地选自下组基团烷基，链烯基，炔基，环烷基和环烯基；Ay是芳基；Het是5-或6-元杂环基团或杂芳基基团；R2选自下组基团链烯基，环烷基，环烯基，Ay，Het，-OR7，-OAy，-OHet，-OR10Het，-S(O)nR9，-S(O)nAy，-S(O)nNR7R8，-S(O)nHet，-NR7R8，-NHHet，-NHR10Ay，-HNR10Het，-R10NR7R8和-R10NR7Ay；n为0，1或2；Y是N；R3和R4都是H；q是0，1，2，3，4或5；每个R5相同或不同，且独立地选自以下基团卤素，烷基，链烯基，炔基，环烷基，环烯基，Ay，Het，-OR7，-OAy，-OHet，-OR10Ay，-OR10Het，-C(O)R9，-C(O)Ay，-C(O)Het，-CO2R9，-C(O)NR7R8，-C(O)NR7Ay，-C(O)NHR10Het，-C(S)NR9R11，-C(NH)NR7R8，-C(NH)NR7Ay，-S(O)nR9，-S(O)2NR7R8，-S(O)2NR7Ay，-NR7R8，-NR7Ay，-NHHet，-NHR10Ay，-NHR10Het，-R10环烷基，-R10Het，-R10OR9，-R10C(O)R9，-R10CO2R9，-R10C(O)NR9R11，-R10C(O)NR7Ay，-R10C(O)NHR10Het，-R10C(S)NR9R11，-R10C(NH)NR9R11，-R10SO2R9，-R10SO2NR9R11，-R10SO2NHCOR9，-R10NR7R8，-R10NR7Ay，-R10NHC(NH)NR9R11，氰基，硝基和叠氮基；或两个相邻的R5基团与和它们键合的原子一起形成C5-6环烷基或芳基；和Ra是烷基或环烷基。
通常，制备式(I)化合物的方法，其中Y是N；R2选自下组基团链烯基，环烷基，环烯基，Ay，Het，-OR7，-OAy，-OHet，-OR10Het，-S(O)nR9，-S(O)nAy，-S(O)nNR7R8，-S(O)Het，-NR7R8，-NHHet，-NHR10Ay，-NHR10Het，-R10NR7R8和-R10NR7Ay；且R3和R4都是H，(所有的式和其它变量都在上面与反应路线1有关的部分中进行了定义)包括以下步骤(a)使式(III)的氨基吡啶与式(II)的2-溴苯乙酮反应，制备式(IV)的化合物；(b)酰化式(IV)的化合物，制备式(V)化合物；(c)使式(V)化合物与式(CH3)2NCH(ORa)2的二甲基甲酰胺二烷基缩醛反应，制备式(VI)的化合物；和(d)使式(VI)的化合物与式(VII)的化合物反应，制备式(I)的化合物。
更具体地说，式(I)化合物，其中Y是N；R2选自下组基团链烯基，环烷基，环烯基，Ay，Het，-OR7，-OAy，-OHet，-OR10Het，-S(O)nR9，-S(O)nAy，-S(O)nNR7R8，-S(O)nHet，-NR7R8，-NHHet，-NHR10Ay，-NHR10Het，-R10NR7R8和-R10NR7Ay；且R3和R4都是H，可以由式(VI)的化合物与式(VII)的化合物反应来制备。
其中所有的变量都在与反应路线1有关的部分加以定义。
此方法可通过将式(VI)化合物与式(VII)化合物在适宜的溶剂中混合，任选地在碱的存在下(优选当脒是以盐的形式时)混合，并在20-150℃加热反应而容易地进行。
典型的溶剂包括低级醇，比如甲醇、乙醇、异丙醇，二甲基甲酰胺，1-甲基-2-吡咯烷酮，等等。典型的碱为醇钠，碳酸钾，或胺类碱，比如三乙胺。在一个实施方案中，溶剂是乙醇，碱是碳酸钾，或胺类碱，比如三乙胺。
式(VI)的化合物可以由式(V)的化合物与二甲基甲酰胺二烷基缩醛反应方便地制备。

其中所有的变量都在与反应路线1有关的部分加以定义。
在此方法中使用的典型的二甲基甲酰胺二烷基缩醛化合物包括但不局限于二甲基甲酰胺二甲缩醛和二甲基甲酰胺二叔丁基缩醛。反应可通过使式(V)的化合物与二甲基甲酰胺二烷基缩醛混合，任选进行加热并任选在溶剂，比如N，N-二甲基甲酰胺的存在下进行。
式(V)的化合物可以用酰化过程由式(IV)的化合物方便地制备。
其中所有的变量都在与反应路线1有关的部分加以定义。
典型的酰化是通过用酰化剂处理式(IV)化合物，任选在酸或路易氏酸催化剂的存在下、任选在惰性溶剂中，且在任选加热的条件下进行。典型的酰化剂对本领域技术人员是容易确定的。优选的酰化剂是乙酸酐。酸催化剂也是本领域技术人员已知的。在此反应中所使用的优选的酸催化剂是硫酸。该反应还可以使用N，N-二甲基乙酰胺和氯氧化磷，任选在惰性溶剂中并任选在加热下进行。
式(IV)化合物可由式(III)的氨基吡啶与式(II)的2-溴苯乙酮任选地在碱的存在下缩合而方便地制备。
其中所有的变量都在与反应路线1有关的部分加以定义。
式(III)的氨基吡啶与式(II)的2-溴苯乙酮的缩合可以在适宜的溶剂中、在约20-200℃的温度下、任选地在碱的存在下完成。适宜的惰性溶剂包括，但不局限于，乙醇，异丙醇和N，N-二甲基甲酰胺等等。适宜的碱包括碳酸氢钠，碳酸钠，碳酸钾，氢氧化钠等等。
式(II)和(III)化合物是可商购的或可以用本领域技术人员已知的方法制备。
除了上述制备某些式(I)化合物的方法外，本发明还提供了按照上述方法用于制备式(I)化合物的某些中间体化合物。
这样的中间体记载于上面的反应路线1中。
在本发明的更进一步的实施方案中，式(I)的化合物，其中Y是N；R2选自下组基团链烯基，环烷基，环烯基，Ay，Het，-OR7，-OAy，-OHet，-OR10Het，-S(O)nR9，-S(O)nAy，-S(O)nNR7R8，-S(O)nHet，-NR7R8，-NHHet，-NHR10Ay，-NHR10Het，-R10NR7R8和-R10NR7Ay；R3选自下组基团H，烷基，链烯基，环烷基，Ay，Het，-C(O)R7，-CO2R7，-SO2NHR9，-NR7R8(其中R7和R8不是H)，-R10OR10和-R10NR7R8；且R4是H，可以方便地通过以下反应路线2中所列过程制备。
反应路线2 其中p是0，1，2，3或4；每个R1相同或不同，且独立地选自以下基团卤素，烷基，链烯基，炔基，环烷基，环烯基，Ay，Het，-OR7，-OAy，-OR10Ay，-OHet，-OR10Het，-C(O)R9，-C(O)Ay，-C(O)Het，-CO2R9，-C(O)NR7R8，-C(O)NR7Ay，-C(O)NHR10Ay，-C(O)NHR10Het，-C(S)NR9R11，-C(NH)NR7R8，-C(NH)NR7Ay，-S(O)nR9，-S(O)nAy，-S(O)nHet，-S(O)2NR7R8，-S(O)2NR7Ay，-NR7R8，-NR7Ay，-NHHet，-NHR10Ay，-NHR10Het，-R10环烷基，-R10Ay，-R10Het，-R10O-C(O)R9，-R10O-C(O)Ay，-R10O-C(O)Het，-R10O-S(O)nR9，-R10OR9，-R10C(O)R9，-R10CO2R9，-R10C(O)NR9R11，-R10C(O)NR7Ay，-R10C(O)NHR10Het，-R10C(S)NR9R11，-R10C(NH)NR9R11，-R10SO2R9，-R10SO2NR9R11，-R10SO2NHCOR9，-R10NR7R8，-R10NR7Ay，-R10NHC(NH)NR9R11，氰基，硝基和叠氮基；或两个相邻的R1基团与和它们键合的原子一起形成C5-6环烷基或含有1或2个杂原子的5或6-元杂环；每个R7和R8是相同的或不同的，且独立地选自下组基团H，烷基，环烷基，链烯基，环烯基，-OR9，-C(O)R9，-CO2R9，-C(O)NR9R11，-C(S)NR9R11，-C(NH)NR9R11，-SO2R10，-SO2NR9R11，-R10环烷基，-R10OR9，-R10C(O)R9，-R10CO2R9，-R10C(O)NR9R11，-R10C(S)NR9R11，-R10C(NH)NR9R11，-R10SO2R10，-R10SO2NR9R11，-R10SO2NHCOR9，-R10NR9R11，-R10NHCOR9，-R10NHSO2R9和-R10NHC(NH)NR9R11；每个R9和R10相同或不同，且独立地选自以下基团H，烷基，环烷基，-R10环烷基，-R10OH，-R10(OR10)w(其中w是1-10)，和-R10NR10R10；每个R10是相同的或不同的，且独立地选自下组基团烷基，链烯基，炔基，环烷基和环烯基；Ay是芳基；Het是5-或6-元杂环基团或杂芳基基团；R2选自下组基团链烯基，环烷基，环烯基，Ay，Het，-OR7，-OAy，-OHet，-OR10Het，-S(O)nR9，-S(O)nAy，-S(O)nNR7R8，-S(O)nHet，-NR7R8，-NHHet，-NHR10Ay，-NHR10Het，-R10NR7R8和-R10NR7Ay；n为0，1或2；Y是N；R3选自下组基团H，烷基，链烯基，环烷基，Ay，Het，-C(O)R7，-CO2R7，-SO2NHR9，-NR7R8(其中R7和R8不是H)，-R10OR7和-R10NR7R8；R4是H；q是0，1，2，3，4或5；每个R5相同或不同，且独立地选自以下基团卤素，烷基，链烯基，炔基，环烷基，环烯基，Ay，Het，-OR7，-OAy，-OHet，-OR10Ay，-OR10Het，-C(O)R9，-C(O)Ay，-C(O)Het，-CO2R9，-C(O)NR7R8，-C(O)NR7Ay，-C(O)NHR10Het，-C(S)NR9R11，-C(NH)NR7R8，-C(NH)NR7Ay，-S(O)nR9，-S(O)2NR7R8，-S(O)2NR7Ay，-NR7R8，-NR7Ay，-NHHet，-NHR10Ay，-NHR10Het，-R10环烷基，-R10Het，-R10OR9，-R10C(O)R9，-R10CO2R9，-R10C(O)NR9R11，-R10C(O)NR7Ay，-R10C(O)NHR10Het，-R10C(S)NR9R11，-R10C(NH)NR9R11，-R10SO2R9，-R10SO2NR9R11，-R10SO2NHCOR9，-R10NR7R8，-R10NR7Ay，-R10NHC(NH)NR9R11，氰基，硝基和叠氮基；或两个相邻的R5基团与和它们键合的原子一起形成C5-6环烷基或芳基；和M1是Li，镁-卤化物或铈-卤化物，其中卤化物是卤素。
通常，制备式(I)化合物的方法，其中Y是N；R2选自下组基团链烯基，环烷基，环烯基，Ay，Het，-OR7，-OAy，-OHet，-OR10Het，-S(O)nR9，-S(O)nAy，-S(O)nNR7R8，-S(O)nHet，-NR7R8，-NHHet，-NHR10Ay，-NHR10Het，-R10NR7R8和-R10NR7Ay；R3选自下组基团H，烷基，链烯基，环烷基，Ay，Het，-C(O)R7，-CO2R7，-SO2NHR9，-NR7R8(其中R7和R8不是H)，-R10OR7和-R10NR7R8；且R4是H，(所有的变量都在上面与反应路线2有关的部分中进行了定义)，包括以下步骤(a)使式(III)的氨基吡啶与式(II)的2-溴苯乙酮反应，制备式(IV)的化合物；(b)甲酰化式(IV)的化合物，制备式(VIII)化合物；(c)使式(VIII)的化合物与式(IX)的化合物反应，制备式(X)的化合物；(d)氧化式(X)的化合物，制备式(XI)化合物；和(e)使式(XI)的化合物与式(VII)的化合物反应，制备式(I)的化合物。
更具体地说，式(I)化合物，其中Y是N；R2选自下组基团链烯基，环烷基，环烯基，Ay，Het，-OR7，-OAy，-OHet，-OR10Het，-S(O)nR9，-S(O)nAy，-S(O)nNR7R8，-S(O)nHet，-NR7R8，-NHHet，-NHR10Ay，-NHR10Het，-R10NR7R8和-R10NR7Ay；R3选自下组基团H，烷基，链烯基，环烷基，Ay，Het，-C(O)R7，-CO2R7，-SO2NHR9，-NR7R8(其中R7和R8不是H)，-R10OR7和-R10NR7R8；且R4是H，可以由式(XI)的化合物与式(VII)的化合物反应来制备。
其中所有的变量都在与反应路线2有关的部分加以定义。
此方法可通过将式(XI)化合物与式(VII)化合物在适宜的溶剂中，任选地在碱的存在下混合而容易地进行。
可以将反应加热到50-150℃，或在环境温度下进行。
典型的溶剂包括但不局限于低级醇，比如甲醇，乙醇，异丙醇等等。典型的碱包括例如醇钠，碳酸钾，或胺类碱，比如三乙胺。在另一个实施方案中，溶剂是N，N-二甲基甲酰胺，1-甲基-2-吡咯烷酮等等，碱是碳酸钾或胺碱，比如三乙胺。
式(XI)的化合物可以通过氧化式(X)的化合物方便地制备。
其中所有的变量都在与反应路线2有关的部分加以定义。
优选的氧化剂包括但不局限于，在惰性溶剂中的二氧化锰等等。适宜的惰性溶剂包括但不局限于，二氯甲烷，氯仿，N，N-二甲基甲酰胺，醚，等等。在另一个实施方案中，式(X)的化合物是使用有机化学领域技术人员熟知的氧化方法氧化的，比如Swern氧化(Omura，K.；Swern，D.Tetrahedron，1978，34，1651)或Dess Martin高碘化氧化(Dess，D.B.；Martin，J.C.J.Org.Chem.，1983，48，4155)。
式(X)的化合物可以通过使式(VIII)的化合物与式(IX)的化合物反应而方便地制备。
其中所有的变量都在与反应路线2有关的部分加以定义。
式(IX)化合物中的优选的金属(M1)包括但不局限于，锂，镁(II)卤化物，铈(III)卤化物，等等。式(IX)的化合物可以从商业来源购买，或用技术人员已知的方法制备。
式(VIII)的化合物可以方便地由式(IV)的化合物通过甲酰化方法制备。
其中所有的变量都在与反应路线2有关的部分加以定义。
典型的甲酰化是通过Vilsmeier-Haack反应进行的。Vilsmeier-Haack试剂可以是由商业来源购买的或在原位制备的。优选的条件包括但不局限于用预混合的氯氧化磷的N，N-二甲基甲酰胺溶液处理式(IV)的化合物，任选加热反应到50-150℃。式(IV)的化合物是按照上述反应路线1相关部分记载的方法制备的。
除了上述制备某些式(I)化合物的方法外，本发明还提供了按照上述方法用于制备式(I)化合物的某些中间体化合物。
这样的中间体记载于上面的反应路线2中。
此外，式(I)的化合物，其中Y是N和R2选自下组基团链烯基，环烷基，环烯基，Ay，Het，-OR7，-OAy，-OHet，-OR10Het，-S(O)nR9，-S(O)nAy，-S(O)nNR7R8，-S(O)nHet，-NR7R8，-NHHet，-NHR10Ay，-NHR10Het，-R10NR7R8和-R10NR7Ay，可以方便地通过以下反应路线3中所列过程制备。
反应路线3 其中p是0，1，2，3或4；每个R1相同或不同，且独立地选自以下基团卤素，烷基，链烯基，炔基，环烷基，环烯基，Ay，Het，-OR7，-OAy，-OR10Ay，-OHet，-OR10Het，-C(O)R9，-C(O)Ay，-C(O)Het，-CO2R9，-C(O)NR7R8，-C(O)NRAy，-C(O)NHR10Ay，-C(O)NHR10Het，-C(S)NR9R11，-C(NH)NR7R8，-C(NH)NR7Ay，-S(O)nR9，-S(O)nAy，-S(O)nHet，-S(O)2NR7R8，-S(O)2NR7Ay，-NR7R8，-NR7Ay，-NHHet，-NHR10Ay，-NHR10Het，-R10环烷基，-R10Ay，-R10Het，-R10O-C(O)R9，-R10O-C(O)Ay，-R10O-C(O)Het，-R10O-S(O)nR9，-R10OR9，-R10C(O)R9，-R10CO2R9，-R10C(O)NR9R11，-R10C(O)NR7Ay，-R10C(O)NHR10Het，-R10C(S)NR9R11，-R10C(NH)NR9R11，-R10SO2R9，-R10SO2NR9R11，-R10SO2NHCOR9，-R10NR7R8，-R10NR7Ay，-R10NHC(NH)NR9R11，氰基，硝基和叠氮基；或两个相邻的R1基团与和它们键合的原子一起形成C5-6环烷基或含有1或2个杂原子的5或6-元杂环；每个R7和R8是相同的或不同的，且独立地选自下组基团H，烷基，环烷基，链烯基，环烯基，-OR9，-C(O)R9，-CO2R9，-C(O)NR9R11，-C(S)NR9R11，-C(NH)NR9R11，-SO2R10，-SO2NR9R10，-R10环烷基，-R10OR9，-R10C(O)R9，-R10CO2R9，-R10C(O)NR9R11，-R10C(S)NR9R11，-R10C(NH)NR9R11，-R10SO2R10，-R10SO2NR9R11，-R10SO2NHCOR9，-R10NR9R11，-R10NHCOR9，-R10NHSO2R9和-R10NHC(NH)NR9R11；
每个R9和R11是相同的或不同的，且独立地选自下组基团H，烷基，环烷基，-R10环烷基，-R10OH，-R10(OR10)w(其中w是1-10)，和-R10NR10R10；每个R10相同或不同，且独立地选自以下基团烷基，烯基，炔基，环烷基和环烯基；Ay是芳基；Het是5-或6-元杂环基团或杂芳基基团；R2选自下组基团链烯基，环烷基，环烯基，Ay，Het，-OR7，-OAy，-OHet，-OR10Het，-S(O)nR9，-S(O)nAy，-S(O)nNR7R8，-S(O)nHet，-NR7R8，-NHHet，-NHR10Ay，-NHR10Het，-R10NR7R8和-R10NR7Ay；n为0，1或2；Y是N；R3和R4相同或不同，且各自独立地选自以下基团H，卤素，烷基，链烯基，环烷基，Ay，Het，-OR7，-OAy，-C(O)R7，-C(O)Ay，-CO2R7，-CO2Ay，-SO2NHR9，-NR7R8，-NR7Ay，-NHHet，-NHR10Het，-R10环烷基，-R10OR7，-R10OAy，-R10NR7R8和-R10NR7Ay；q是0，1，2，3，4或5；每个R5是相同的或不同的，且独立地选自下组基团卤素，烷基，链烯基，炔基，环烷基，环烯基，Ay，Het，-OR7，-OAy，-OHet，-OR10Ay，-OR10Het，-C(O)R9，-C(O)Ay，-C(O)Het，-CO2R9，-C(O)NR7R8，-C(O)NR7Ay，-C(O)NHR10Het，-C(S)NR9R11，-C(NH)NR7R8，-C(NH)NR7Ay，-S(O)nR9，-S(O)2NR7R8，-S(O)2NR7Ay，-NR7R8，-NR7Ay，-NHHet，-NHR10Ay，-NHR10Het，-R10环烷基，-R10Het，-R10OR9，-R10C(O)R9，-R10CO2R9，-R10C(O)NR9R11，-R10C(O)NR7Ay，-R10C(O)NHR10Het，-R10C(S)NR9R11，-R10C(NH)NR9R11，-R10SO2R9，-R10SO2NR9R11，-R10SO2NHCOR9，-R10NR7R8，-R10NR7Ay，-R10NHC(NH)NR9R11，氰基，硝基和叠氮基；或两个相邻的R5基团与和它们键合的原子一起形成C5-6环烷基或芳基；和M1是Li，Mg-卤化物或铈-卤化物，其中卤化物是卤素。
通常，制备式(I)化合物的方法，其中Y是N，R2选自下组基团链烯基，环烷基，环烯基，Ay，Het，-OR7，-OAy，-OHet，-OR10Het，-S(O)nR9，-S(O)nAy，-S(O)nNR7R8，-S(O)nHet，-NR7R8，-NHHet，-NHR10Ay，-NHR10Het，-R10NH7R8和-R10NR7Ay，(所有的通式和所有其它变量都在上面与反应路线3有关的部分中进行了定义)，包括以下步骤(a)使式(III)的氨基吡啶与式(II)的2-溴苯乙酮反应，制备式(IV)的化合物；(b)甲酰化式(IV)的化合物，制备式(VIII)化合物；(c)使式(VIII)的化合物与式(XII)的化合物反应，制备式(XIII)的化合物；(d)氧化式(XIII)的化合物，制备式(XIV)化合物；和(e)使式(XIV)的化合物与式(VII)的化合物反应，而后氧化制备式(I)的化合物。
更具体地说，式(I)的化合物，其中Y是N，R2选自下组基团链烯基，环烷基，环烯基，Ay，Het，-OR7，-OAy，-OHet，-OR10Het，-S(O)nR9，-S(O)nAy，-S(O)nNR7R8，-S(O)nHet，-NR7R8，-NHHet，-NHR10Ay，-NHR10Het，-R10NR7R8和-R10NR7Ay，可以通过使式(XIV)的化合物与式(VII)的化合物反应，而后氧化芳构化来制备。
其中所有的变量都在与反应路线3有关的部分加以定义。
缩合可方便地通过用式(VII)的化合物在惰性溶剂中、任选地在碱的存在下处理式(XIV)的化合物进行。可以将反应加热到50-150℃，或在环境温度下进行。适宜的惰性溶剂包括但不局限于低级醇比如甲醇，乙醇，异丙醇等等。典型的碱是醇钠，碳酸钾，或胺类碱，比如三乙胺。在另一个实施方案中，溶剂是N，N-二甲基甲酰胺，而碱是碳酸钾，或胺碱，比如三乙胺。该反应产生二氢嘧啶中间体。
优选在相同的反应容器中，通过加入氧化剂将二氢嘧啶中间体氧化成式(I)的化合物。可以将反应加热到50-150℃，或在环境温度下进行。优选的氧化剂是氧(O2)，钯/碳，2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌，等等。
式(XIV)的化合物可以通过氧化式(XIII)的化合物而方便地制备。
其中所有的变量都在与反应路线3有关的部分加以定义。
用于氧化式(XIII)的化合物的优选的氧化剂包括但不局限于二氧化锰等等。氧化典型地在惰性溶剂例如，二氯甲烷，氯仿，N，N-二甲基甲酰胺，乙醚，等等中进行。在另一个实施方案中，式(XIII)的化合物是使用有机化学领域技术人员熟知的氧化方法氧化的，比如Swern氧化(Omura，K.；Swern，D.Tetrahedron，1978，34，1651)或DessMartin高碘化氧化(Dess，D.B.；Martin，J.C.J.Org.Chem.，1983，48，4155).
式(XIII)的化合物可以方便地通过使式(VIII)的化合物与式(XII)的化合物反应制备。
其中M1是一种金属，例如，锂，镁(II)卤化物，铈(III)卤化物，等等，且所有其它变量都在与反应路线3有关的部分加以定义。
式(XII)的化合物是可以从商业来源购买的，或通过本领域技术人员所知的方法制备的。式(VIII)的化合物可以使用上述反应路线2相关部分记载的方法制备。
除了上述制备某些式(I)化合物的方法外，本发明还提供了按照上述方法用于制备式(I)化合物的某些中间体化合物。
这样的中间体记载于上面的反应路线3中。
式(I)的化合物还可以方便地通过以下反应路线4中所列过程制备。
反应路线4 其中p是0，1，2，3或4；每个R1相同或不同，且独立地选自以下基团卤素，烷基，链烯基，炔基，环烷基，环烯基，Ay，Het，-OR7，-OAy，-OR10Ay；-OHet，-OR10Het，-C(O)R9，-C(O)Ay，-C(O)Het，-CO2R9，-C(O)NR7R8，-C(O)NR7Ay，-C(O)NHR10Ay，-C(O)NHR10Het，-C(S)NR9R11，-C(NH)NR7R8，-C(NH)NR7Ay，-S(O)nR9，-S(O)nAy，-S(O)nHet，-S(O)2NR7R8，-S(O)2NR7Ay，-NR7R8，-NR7Ay，-NHHet，-NHR10Ay，-NHR10Het，-R10环烷基，-R10Ay，-R10Het，-R10O-C(O)R9，-R10O-C(O)Ay，-R10O-C(O)Het，-R10O-S(O)nR9，-R10OR9，-R10C(O)R9，-R10CO2R9，-R10C(O)NR9R11，-R10C(O)NR7Ay，-R10C(O)NHR10Het，-R10C(S)NR9R11，-R10C(NH)NR9R11，-R10SO2R9，-R10SO2NR9R11，-R10SO2NHCOR9，-R10NR7R8，-R10NR7Ay，-NR10NHC(NH)NR9R11，氰基，硝基和叠氮基；或两个相邻的R1基团与和它们键合的原子一起形成C5-6环烷基或含有1或2个杂原子的5或6-元杂环；每个R7和R8相同或不同，且独立地选自以下基团H，烷基，环烷基，链烯基，环烯基，-OR9，-C(O)R9，-CO2R9，-C(O)NR9R11，-C(S)NR9R11，-C(NH)NR9R11，-SO2R10，-SO2NR9R11，-R10环烷基，-R10OR9，-R10C(O)R9，-R10CO2R9，-R10C(O)NR9R11，-R10C(S)NR9R11，-R10C(NH)NH9R11，-R10SO2R10，-R10SO2NR9R11，-R10SO2NHCOR9，-R10NR9R11，-R10NHCOR9，-R10NHSO2R9和-R10NHC(NH)NR9R11；每个R9和R11是相同的或不同的，且独立地选自下组基团H，烷基，环烷基，-R10环烷基，-R10OH，-R10(OR10)w(其中w是1-10)，和-R10NR10R10；每个R10相同或不同，且独立地选自以下基团烷基，链烯基，炔基，环烷基和环烯基；Ay是芳基；Het是5-或6-元杂环基团或杂芳基基团；R2选自卤素，烯基，环烷基，环烯基，Ay，Het，-OR7，-OAy，-OHet，-OR10Het，-S(O)nR9，-S(O)nAy，-S(O)nNR7R8，-S(O)nHet，-NR7R8，-NHHet，-NHR10Ay，-NHR10Het，-R10NH7R8和R10NR7Ay；n为0，1或2；Y是N或CH；R3和R4相同或不同，且各自独立地选自以下基团H，卤素，烷基，链烯基，环烷基，Ay，Het，-OR7，-OAy，-C(O)R7，-C(O)Ay，-CO2R7，-CO2Ay，-SO2NHR9，-NR7R8，-NR7Ay，-NHHet，-NHR10Het，-R10环烷基，-R10OR7，-R10OAy，-R10NR7R8和-R10NR7Ay；q是0，1，2，3，4或5；每个R5相同或不同，且独立地选自以下基团卤素，烷基，链烯基，炔基，环烷基，环烯基，Ay，Het，-OR7，-OAy，-OHet，-OR10Ay，-OR10Het，-C(O)R9，-C(O)Ay，-C(O)Het，-CO2R9，-C(O)NR7R8，-C(O)NR7Ay，-C(O)NHR10Het，-C(S)NR9R11，-C(NH)NR7R8，-C(NH)NR7Ay，-S(O)nR9，-S(O)2NR7R8，-S(O)2NR7Ay，-NR7R8，-NR7Ay，-NHHet，-NHR10Ay，-NHR10Het，-R10环烷基，-R10Het，-R10OR9，-R10C(O)R9，-R10CO2R9，-R10C(O)NR9R11，-R10C(O)NR7Ay，-R10C(O)NHR10Het，-R10C(S)NR9R11，-R10C(NH)NR9R11，-R10SO2R9，-R10SO2NR9R11，-R10SO2NHCOR9，-R10NR7R8，-R10NR7Ay，-R10NHC(NH)NR9R11，氰基，硝基和叠氮基；或两个相邻的R5基团与和它们键合的原子一起形成C5-6环烷基或芳基；X1是卤素，优选溴或碘；和M2是-B(OH)2，-B(ORa)2，-B(Ra)2，-Sn(Ra)3，锌-卤化物，ZnRa，Mg-卤化物其中Ra是烷基或环烷基且卤化物是卤素。
通常，制备式(I)化合物的方法(所有的通式和变量都在上面与反应路线4有关的部分中进行了定义)，包括以下步骤(a)使式(III)的氨基吡啶与式(II)的2-溴苯乙酮反应，制备式(IV)的化合物；(b)卤化式(IV)的化合物，制备式(XV)化合物；和(c)使式(XV)的化合物与式(XVI)的化合物反应，制备式(I)的化合物。
更具体地说，可以通过使式(XV)的化合物与式(XVI)的化合物反应制备式(I)的化合物。
其中所有的变量都在与反应路线4有关的部分加以定义。
反应可以在惰性溶剂中、在钯(O)或镍(O)催化剂的存在下进行。反应可以任选地被加热到50-150℃。
优选反应是通过使等摩尔量的式(XV)化合物与式(XVI)的Het-金属化合物反应进行的，但反应还可以在过量的式(XVI)化合物存在下进行。优选的钯或镍催化剂用量是与式(XV)化合物用量的1-10mol％。适宜的钯催化剂的例子包括但不局限于，四(三苯基膦)钯(O)，二氯双(三苯膦)钯(II)，三(二苯亚甲基丙酮)二钯(O)，和双(二苯基膦基二茂铁)钯(II)二氯化物。适宜的溶剂包括但不局限于，N，N-二甲基甲酰胺，甲苯，四氢呋喃，二氧六环，和1-甲基-2-吡咯烷酮。当式(XVI)的Het-金属化合物是芳基硼酸或酯或芳基硼酸盐时，反应可更方便地通过加入比例相当于或大于式(XVI)化合物的碱进行。式(XVI)的Het-金属化合物可以由商业来源获得，或用本领域技术人员所已知的方法以小心分离的化合物或原位产生的化合物制备。(Suzuki，A.J.Organomet.Chem.1999，576，147；Stille，J.Angew.Chem.VintEd.Engl.1986，25，508；Snieckus，V.J.Org.Chem.1995，60，292).
式(XV)的化合物可以由式(IV)的化合物通过卤化方法制备。
其中所有的变量都在与反应路线4有关的部分加以定义。
典型地，卤化反应是通过用卤化剂在适宜的溶剂中处理式(IV)的化合物进行的。适宜的卤化剂包括但不局限于碘，N-溴代琥珀酰亚胺，三烷基三溴化铵，溴，N-氯代琥珀酰亚胺，N-碘代琥珀酰亚胺，一氯化碘，等等。适宜的溶剂包括，举例来说，N，N-二甲基甲酰胺，四氢呋喃，二氧六环，1-甲基-2-吡咯烷酮，四氯化碳，甲苯，二氯甲烷，乙醚等等。
式(IV)的化合物可以按照上述反应路线1相关部分记载的方法制备。
除了上述制备式(I)化合物的方法外，本发明还提供了按照上述方法用于制备这类式(I)化合物的某些中间体化合物。
这类中间体记载于上面的反应路线4有关的部分中。
前述每种方法可以进一步包括用本领域技术人员熟知的技术将式(I)的化合物转化为它们的盐、溶剂化物、或生理学功能化衍生物的步骤。
对本领域技术人员显而易见，可使用本领域熟知的技术将一种式(I)的化合物转变为另一种式(I)的化合物。
举例来说，一种将式(I)的化合物转化另一种式(I)化合物的方法，包括a)氧化式(I-A)的化合物，制备式(I-B)的化合物，而后b)任选地使式(I-B)的化合物与一种氧或胺亲核试剂反应，该亲核试剂选自通过N，-OR7，-OAy，-OHet，-OR10Het，-NR7R8，-NHHet，-NHR10Ay和-NHR10Het键合的Het，以制备式(I)的化合物，其中R2选自通过N，-OR7，-OAy，-OHet，-OR10Het，-NR7R8，-NHHet，-NHR10Ay和-NHR10Het键合的Het。
其中R2选自通过N，-OR7，-OAy，-OHet，-OR10Het，-NR7R8，-NHHet，-NHR10Ay和-NHR10Het键合的Het，和n’为1或2；且所有其它变量都是在与上面所述的任何方法有关的部分加以定义的。
更具体地说，式(I)的化合物，是通过使式(I-B)的化合物(即，R2是-S(O)nR9其中n’是1或2的式(I)化合物)与氧或胺亲核试剂反应制备的，其中亲核试剂选自通过N，-OR7，-OAy，-OHet，-OR10Het，-NR7R8，-NHHet，-NHR10Ay和-NHR10Het与Het键合的基团。反应可以在无溶剂的条件下或在适宜的溶剂中进行，可以被加热到50-150℃。典型的溶剂是低级醇比如甲醇，乙醇，异丙醇等等，或溶剂比如N，N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃，等等。任选地可使用碱以促进反应。
典型的碱可以是碳酸钾，或胺类碱，比如三乙胺。
式(I-B)的化合物可以方便地通过使式(I-A)的化合物(即，R2是-S(O)nR9其中n是0的式(I)化合物)与氧化剂在惰性溶剂中、任选地在碱的存在下反应来制备。
典型的氧化剂是过酸，比如间氯过苯甲酸等等，任选地可在碱存在下，比如碳酸氢钠。要小心地监测氧化剂和被氧化物之间的用量比，以便可控制产物在亚砜(n＝1)，和砜(n＝2)之间的分布。适宜的溶剂包括但不局限于二氯甲烷，氯仿等等。
式(I-A)的化合物是通过如上所述的方法制备的，其中R2是-SR9的化合物由选自式(VI)化合物、式(XI)化合物和式(VIV)化合物的化合物与式(VII-A)的化合物(即其中R2是-SR9的式(VII)化合物)反应制备。所需要的式(VII-A)化合物可以是由商业来源获得的或通过本领域技术人员已知的方法制备的。
另一种特别有用的将式(I)的化合物转化另一种式(I)化合物的方法，包括使式(I-C)的化合物(即其中R2是氟的式(I)化合物)与胺亲核试剂反应(包括取代的胺，杂环和杂芳基，特别那些通过N相连接的)，任选地加热混合物到50-150℃，以制备式(I-D)的化合物(即式(I)的化合物，其中R2选自Het，-NR7R8，-NHHet，-NHR10Ay和-NHR10Het)。
其中R2为选自Het，-NR7R8，-NHHet，-NHR10Ay和-NHR10Het的胺亲核试剂。所有其它变量都是在与上面所述的任何方法有关的部分加以定义的。
此方法可通过将式(I-C)化合物在纯的胺中、在适宜的溶剂中，与过量的胺混合来制备式(I-D)的化合物。典型的溶剂是低级醇比如甲醇，乙醇，异丙醇等等。其它适宜的溶剂可以包括N，N-二甲基甲酰胺，1-甲基-2-吡咯烷等等。本领域技术人员将完全了解其它胺，比如式NH2Het的胺，通过N、H-NHR10Het、H-NHR10Ay键合的H-Het等等也可以用于上述转化，并也包括在本发明中。
作为进一步的实例，其中X是卤素的式(I-E)的化合物可使用本领域技术人员已知的胺化技术转变为式(I-F)的化合物。

其中X是卤素，比如氯，溴或碘；R1’为胺亲核试剂，选自通过N，-NR7R8，-NHHet，-NHR10Ay和-NHR10Het键合的Het；p’是0，1，2或3；且所有其它变量都是在与上面所述的任何反应路线有关的部分加以定义的。
该反应可以通过文献中的适合的方法进行(Wolfe，J.P.；Buchwald，S.L.J.Org.Chem.2000，65，1144)其中用胺、钯(O)或镍(O)源和碱，任选在适宜的溶剂中，在环境温度到200℃的温度范围内处理式(I-E)的化合物。适宜的钯(O)源包括但不局限于钯(II)乙酸盐和三(二亚苄基丙酮)二钯(O)。用于该反应的典型的碱包括，例如叔丁醇钠和碳酸铯。反应可以在纯的胺中或在适宜的溶剂中进行。适宜的溶剂的例子是甲苯。
作为进一步的实例，可使用常规的脱甲基作用技术将式(I-G)的化合物(即，其中q是1或更大，且至少一个R5是-O-甲基的式(I)化合物)转变为式(I-H)的化合物(即其中q是1或更大且至少一个R5是-OH的式(I)化合物)。另外，可将式(I-H)的化合物任选地转变为式(I-J)的化合物(即其中q是1或更大且至少一个R5是-OR10的式(I)化合物)。例如，上述转化是由以下的反应路线表示的
其中q’是0，1，2，3或4；Me是甲基，且所有其它变量都是在与上面所述的任何方法有关的部分加以定义的。
脱甲基化反应可以通过在适宜的溶剂中、在-78℃到室温的温度下、用路易斯酸处理式(I-G)的化合物，制备式(I-H)的化合物。典型的溶剂是惰性溶剂比如二氯甲烷，氯仿，乙腈，甲苯等等。路易斯酸可以是三溴化硼，三甲基甲硅烷基碘等等。
任选地，式(I-H)的化合物可通过烷基化反应进一步转变为式(I-J)的化合物。烷基化反应可以通过在适宜的溶剂中、用式R10-卤素的卤代烷(其中R10如以上所定义)处理式(I-H)的化合物，形成另一种式(I-J)的化合物来进行。反应优选在碱的存在下进行，任选地加热到50-200℃。反应可以在溶剂，比如N，N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜等等中进行。典型的碱是碳酸钾，碳酸铯，氢化钠等等。另外，对本领域技术人员显而易见的是，烷基化反应可以在Mitsunobu条件下进行。
上述反应方法还可以用来将其中至少一个R1是-OMe的式(I)的化合物转化为其中至少一个R1是-OH的式(I)的化合物和其中至少一个R1是-OR10的式(I)的化合物。在另一个实施方案中，上述反应方法还可以用来进行当R3或R4是-OMe时的同样的转化，以制备其中R3或R4是-OH的式(I)的化合物或其中R3或R4是-OR10的式(I)的化合物。
在另一个实例中，可以将式(I-K)的化合物(即，其中q是1或更大且至少一个R5是卤素的式(I)化合物)或式(I-M)的化合物(即，其中q是1或更大且至少一个R5是硝基的式(I)化合物)转变为式(I-L)的化合物(即其中q是1或更大且至少一个R5是-NH2的式(I)化合物)。任选地，可将式(I-L)的化合物然后转变为式(I-N)的化合物(即q是1或更大且至少一个R5是-NR7R8，其中R7和R8不都是H的式(I)化合物)。例如，上述转化是由以下的反应路线表示的 其中q’是1，2，3或4，且所有其它变量都是在与上面所述的任何方法有关的部分加以定义的。
将式(I-K)的化合物转化为式(I-L)的化合物是通过使式(I-K)的化合物在钯(O)源、碱和适宜的配体存在下与亚胺反应，而后水解得到式(I-L)的化合物进行的。参见J.Wolfe，等人，Tetrahedron Letters386367-6370(1997)。典型的亚胺是二苯甲酮亚胺，钯(O)源是三(二亚苄基丙酮)二钯(O)，碱是叔丁醇钠，配体是外消旋的-2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘。适宜的溶剂包括N，N-二甲基甲酰胺等等。
式(I-L)的化合物还可以通过还原式(I-M)的化合物获得。还原可以方便地通过使用锌、锡或铁和酸，通过使用氯化锡(II)，或通过使用钯或铂催化剂在氢气氛中在适宜的溶剂中进行，这对有机合成领域的技术人员是显而易见的。
使式(I-L)的化合物在适宜的溶剂中、在碱的存在下与式R7-卤素的化合物反应、任选地进行加热，可用来制备式(I-N)的化合物。典型的碱是三乙胺或吡啶，溶剂是N，N-二甲基甲酰胺等等。
另外的式(I-N)化合物可通过用酮或醛还原胺化式(I-L)的化合物而获得。参见，A.Abdel-Magid等人，J.Org.Chem.613849-3862(1996)。典型地是用醛或酮在酸，比如乙酸和还原剂，比如三乙酰氧基硼氢化钠等等的存在下、在惰性溶剂比如二氯乙烷等等中处理式(I-L)的化合物。
上述反应方法还可以用来将其中至少一个R1是卤素的式(I)化合物转化为其中至少一个R1是-NH2的式(I)化合物，或其中至少一个R6是-NR7R8(其中R7和R8不都是H)的式(I)化合物。在另一个实施方案中，上述反应方法可用来进行当R3或R4是卤素时的同样的转化，以制备其中R3或R4是-NH2的式(I)化合物或其中R3或R4是-NR7R8(其中R7和R8不都是H)的式(I)的化合物。
其它为本领域技术人员熟知的用于苯胺的转化方法可被用来将式(I-L)的化合物转化为式(I-N)的化合物。
对本领域技术人员而言，显然上述合成反应的步骤和如上所述的转化反应可以按照本领域的常识以任何适宜的方式重新组合。因此，上述合成反应路线和如上所述的转化反应的顺序和步骤对本发明的实施不是关键的。
基于本说明书和所包括的实施例，本领域技术人员可以容易地将式(I)的化合物或它们的药学可接受的盐、溶剂化物、或生理学功能化衍生物转化为另一种式(I)的化合物或它们的药学可接受的盐、溶剂化物、或生理学功能化衍生物。
本发明还提供了放射性标记的式(I)化合物和生物素化的式(I)化合物。放射性标记和生物素化的式(I)化合物可以使用常规方法制备。例如，放射性标记的式(I)化合物可以通过使式(I)的化合物与氚气在合适的催化剂存在下反应，制备式(I)的放射性标记化合物。
在一个优选实施方案中，式(I)的化合物是氚化的。
放射性标记的式(I)化合物和生物素化的式(I)化合物可用于治疗或预防病毒感染，比如疱疹病毒感染的化合物的鉴别的测定。相应地，本发明提供一种用于鉴别对治疗或预防病毒感染，如疱疹病毒感染活性的化合物的测定方法，该方法包括放射性标记的式(I)化合物或生物素化的式(I)化合物与靶蛋白特异性结合的步骤。更具体地说，适宜的测定方法将包括竞争结合试验。放射性标记的式(I)化合物可以用于按照本领域的常规方法的测定中。
下面的实施例是对本发明的举例说明，不以任何方式限制本发明的范围，本发明是由随后的权利要求加以定义的。试剂是可商业购买的，或按照文献中的方法制备的。实施例编号参看在上述的表中所列的化合物。1H和13C NMR谱是在Varian Unity Plus NMR分光光度计上分别在300或400MHz，和75或100MHz下获得的。19F NMR是在282MHz处记录的。质谱是在Micromass Platform，或Micromass Ltd.Altrincham，UK制造的ZMD质谱仪上获得的，使用大气化学电离(APCI)或电喷射电离(ESI)。分析薄层色谱法用来证实某些无法分离或对于充分表征而言太不稳定的中间体的纯度，以及跟踪反应的进程。除非另有说明，薄层色谱法使用硅胶(默克公司Silica Gel 60 F254)制作。除非另有说明，用于纯化某些化合物的柱色谱使用Merck Silica gel60(230-400目)，并在所述的溶剂体系中加压进行。除非另有说明，所有的化合物是以它们的游离-碱形式表征的。有时，形成了相应的盐酸盐而产生能见得到的固体。
实施例13-[2-(环戊基氨基)-4-嘧啶基]-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺 a)2-(4-氟苯基)-8-硝基咪唑并[1，2-a]吡啶向2-氨基-3-硝基吡啶(1.3克，9.3mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(20毫升)溶液中加入2-溴-4’-氟苯乙酮(2克，9.3mmol)，将反应混合物回流加热6小时。将得到的混合物在真空中浓缩得到一种固体。将残余物溶于二氯甲烷，并将有机相用碳酸氢钠水溶液和氯化钠水溶液洗涤。将有机物干燥(硫酸镁)，并通过硅胶垫过滤，浓缩得到固体。将固体用甲醇重结晶，得到870毫克(36％)2-(4-氟苯基)-8-硝基咪唑并[1，2-a]吡啶的褐色固体。
1H NMR(d6-DMSO)δ8.98(d，1H)，8.69(s，1H)，8.32(d，1H)，8.10(q，2H)，7.36(t，2H)，7.15(t，1H)；19F NMR(DMSO-d6)δ-113.7；MS m/z 258(M+1)。
b)1-[2-(4-氟苯基)-8-硝基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]乙酮将2-(4-氟苯基)-8-硝基咪唑并[1，2-a]吡啶(2克，7.8mmol)加入到乙酸酐(15毫升)中。向混合物中加入催化量的浓硫酸，然后将反应混合物加热回流1小时。将得到的混合物浓缩成淤浆，加入饱和碳酸氢钠水溶液中和，并用乙酸乙酯提取。将有机物(用硫酸镁)干燥，过滤并浓缩，得到固体。将固体用硅胶色谱法(1∶1的乙酸乙酯∶己烷)纯化，得到1.3克(55％)1-[2-(4-氟苯基)-8-硝基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]乙酮的褐色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.93(d，1H)，8.62(d，1H)，7.78(q，2H)，7.46(m，3H)，2.20(s，3H)；MS m/z 300(M+1)。
c)1-[8-氨基-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]乙酮将1-[2-(4-氟苯基)-8-硝基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]乙酮(100毫克，0.33mmol)的甲醇(3毫升)溶液加入到铁(93毫克，1.7mmol)和氯化铵(149毫克，2.8mmol)在含水甲醇的悬浮液中。将反应混合物加热回流10小时。过滤反应混合物，并将滤液减压浓缩成固体。将固体用硅胶色谱法(5％甲醇的二氯甲烷液)纯化，得到63毫克(70％)1-[8-氨基-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]乙酮的泡沫。
1H NMR(CDCl3)δ9.21(d，1H)，7.61(m，2H)，7.25(m，2H)，6.94(t，1H)，6.72(d，1H)，4.63(宽s，2H)，2.19(s，3H)；MS m/z270(M+1)。
d)N’-[3-[(2E)-3-(二甲基氨基)-2-丙烯酰基]-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基]-N，N-二甲基亚氨基甲酰胺将1-[8-氨基-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]乙酮(150毫克，0.56mmol)的N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(5毫升)溶液加热回流6天。使混合物冷却到室温，加入乙酸乙酯和水。分离各相，将有机物用盐水洗涤。将水层用乙酸乙酯提取，并将合并的有机相用硫酸镁干燥。过滤并浓缩，而后用硅胶色谱法(1∶1丙酮∶乙酸乙酯)纯化，得到130毫克(62％)N’-[3-[(2E)-3-(二甲基氨基)-2-丙烯酰基]-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基]-N，N-二甲基亚氨基甲酰胺的泡沫。
1H NMR(CDCl3)δ9.28(d，1H)，8.53(s，1H)，7.76(q，2H)，7.62(d，1H)，7.13(t，2H)，6.87(m，2H)，5.12(d，1H)，2.4-3.3(m，12H)；MS m/z 380(M+1)。
e)N-环戊基胍盐酸盐。
(由改进的Bannard，R.A.B.；Casselman，A.A.；Cockburn，W.F.；和Brown，G.M.Can.J.Chem.1958，36，1541-1549的方法制备)。向2-甲基-2-硫基假尿素硫酸盐(13.9克，50.0mmol)的水(40毫升)溶液中加入环戊胺(14.8毫升，150mmol)。将得到的混合物加热到55℃加热20分钟，而后回流2.5小时。使混合物冷却到室温，真空浓缩并与甲醇共沸。加入水(～100毫升)，然后加入Amberlite IRA400(Cl-)树脂。将混合物搅拌1小时，而后过滤除去树脂。真空浓缩溶液并与甲醇共沸。将残余物用甲醇-丙酮重结晶，得到N-环戊基胍盐酸盐(7.0克，86％)的细小的白色固体。
1H NMR(D2O)δ3.62(m，1H)，1.75(m，2H)，1.52-1.32(m，6H)；13C NMR(D2O)δ15 6.23，53.11，32.15，23.13；MS m/z 128(M+1)。
f)N’-[3-[2-(环戊基氨基)-4-嘧啶基]-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基]-N，N-二甲基亚氨基甲酰胺向N’-[3-[(2E)-3-(二甲基氨基)-2-丙烯酰基]-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基]-N，N-二甲基亚氨基甲酰胺(130毫克，0.34mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入N-环戊基胍盐酸盐(168毫克，1.02mmol)，而后加入无水碳酸钾(140毫克，1.02mmol)。将得到的溶液在100℃下加热16小时。冷却到室温后立即加入乙酸乙酯和水。分离各相，将有机物用盐水洗涤。将水层用乙酸乙酯提取。将合并的有机物用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。将残余物用硅胶色谱法(乙酸乙酯)纯化，得到N’-[3-[2-(环戊基氨基)-4-嘧啶基]-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基]-N，N-二甲基亚氨基甲酰胺(80毫克，53％)的固体。
1H NMR(CDCl3)δ9.09(宽s，1H)，8.60(s，1H)，8.04(d，1H)，7.63(q，2H)，7.04(t，2H)，6.78(m，2H)，6.36(d，1H)，5.14(d，1H)，4.31(m，1H)，3.10(s，3H)，3.05(s，3H)，2.0-2.1(m，2H)，1.4-1.9(m，6H)；MS m/z 444(M+1)。
g)3-[2-(环戊基氨基)-4-嘧啶基]-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺将N’-[3-[2-(环戊基氨基)-4-嘧啶基]-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基]-N，N-二甲基亚氨基甲酰胺(70毫克，0.16mmol)溶于甲醇中。向溶液中加入1N氢氧化钠水溶液，并将得到的混合物加热回流6小时。将得到的混合物真空浓缩，而后加入乙酸乙酯和水。分离各相，将乙酸乙酯相(用硫酸镁)干燥，过滤并浓缩。将得到的固体用硅胶色谱法(乙酸乙酯)纯化，得到55毫克(88％)3-[2-(环戊基氨基)-4-嘧啶基]-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺的固体。
1H NMR(CDCl3)δ8.97(d，1H)，8.12(d，1H)，7.68(q，2H)，7.15(t，2H)，6.78(t，1H)，6.54(d，1H)，6.41(d，1H)，5.24(d，1H)，4.60(s，2H)，4.40(m，1H)，2.0-2.1(m，2H)，1.4-1.9(m，6H)；19F NMR(CDCl3)δ-113.7；MS m/z 389(M+1)。
实施例24-[8-氯-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-N-环戊基-2-嘧啶胺 a)2-氨基-3-氯吡啶在钢制反应釜中加入2，3-二氯吡啶(20克，0.14摩尔)。向其中加入浓氢氧化铵(300毫升)，将反应釜密封并在190℃下加热48小时。将容器冷却到室温后打开。加入乙酸乙酯和水。分离各相，将乙酸乙酯相用水洗涤，(用硫酸镁)干燥，过滤并浓缩，得到固体。用少量体积的乙酸乙酯结晶固体，得到12.6克(70％)2-氨基-3-氯吡啶的白色固体。
1H NMR(CDCl3)δ7.95(dd，1H)，7.46(dd，1H)，6.58(q，1H)，5.0(宽s，2H)；MS m/z 129(M+H)。
b)8-氯-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶向2-氨基-3-氯吡啶(6.51克，51mmol)和2-溴-4’-氟苯乙酮(13.0克，60mmol)的乙醇(100毫升)溶液中加入碳酸氢钠(4.91克，60mmol)，并将反应混合物加热回流6小时。将得到的混合物在真空中浓缩成为固体。将残余物溶于乙酸乙酯，并将有机相用水和氯化钠水溶液洗涤。将有机相干燥(硫酸镁)，并通过硅胶垫过滤，浓缩得到固体。将固体用乙腈重结晶，得到10.1克(80％)8-氯-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶的固体。
1H NMR(CDCl3)δ8.06(d，1H)，7.96(q，2H)，7.86(s，1H)，7.25(d，1H)，7.13(t，2H)，6.73(t，1H)；19F NMR(CDCl3)δ-114.0；MS m/z 247(M+1)。
c)8-氯-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲醛将N，N-二甲基甲酰胺(10毫升)冷却到0℃，用氯氧化磷(1.0毫升，11mmol)处理。加入完成后，将混合物温热至室温，并搅拌10分钟。向其中加入8-氯-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶(1.15克，4.7mmol)，并将得到的溶液搅拌过夜。在反应物中加入水。用氢氧化铵将混合物中和到pH7。将水相用二氯甲烷(3×50ml)提取。将合并的有机物用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将残余物用乙腈重结晶，得到8-氯-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲醛(1.1克，85％)的白色固体。
1H NMR(CDCl3)δ10.05(s，1H)，9.60(d，1H)，7.86(q，2H)，7.65(d，1H)，7.23(t，2H)，7.08(t，1H)；19F NMR(CDCl3)δ-110.8；MS m/z 275(M+1)。
d)1-[8-氯-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-2-丙炔-1-酮向冷(-78℃)的8-氯-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲醛(0.94克，3.42mmol)在四氢呋喃(20毫升)中的悬浮液中滴加乙炔基溴化镁(15毫升，0.5M在四氢呋喃，7.5mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌1小时，然后在0℃下搅拌2小时。将得到的溶液倒入水中，然后用乙酸乙酯提取。将有机层用水和盐水洗涤，并将合并的有机物用硫酸镁干燥。过滤并浓缩，得到白色固体。将固体溶于二氯甲烷(60毫升)，向溶液中加入二氧化锰(10克，115mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。通过硅藻土垫过滤悬浮液，将滤液浓缩并用硅胶色谱法(1∶1己烷∶乙酸乙酯)纯化，得到1-[8-氯-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-2-丙炔-1-酮(0.56克，55％)的白色固体。1HNMR(CDCl3)δ9.67(d，1H)，7.68(m，3H)，7.12(m，3H)，2.89(s，1H)；19F NMR(CDCl3)δ-111.6；MS m/z 299(M+1)。
e)4-[8-氯-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-N-环戊基-2-嘧啶胺向1-[8-氯-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-2-丙炔-1-酮(740毫克，2.5mmol)的乙醇(20毫升)溶液中加入环戊基胍盐酸盐(600毫克，3.7mmol)，而后加入固体碳酸钾(510毫克，3.7mmol)。将得到的溶液在80℃下加热12小时。浓缩反应混合物，得到一种固体。加入水和二氯甲烷。分离各相，将有机物用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。将得到的固体用乙腈结晶，得到4-[8-氯-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-N-环戊基-2-嘧啶胺(600毫克，59％)的白色固体。
1H NMR(CDCl3)δ9.48(d，1H)，8.11(d，1H)，7.68(q，2H)，7.42(d，1H)，7.11(t，2H)，6.86(t，1H)，6.40(d，1H)，5.28(d，1H)，4.35(m，1H)，2.0-2.1(m，2H)，1.4-1.9(m，6H)；19F NMR(CDCl3)δ-113.0；MS m/z 408(M+1)。
实施例3N-环戊基-3-[2-(环戊基氨基)-4-嘧啶基]-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺 向4-[8-氯-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-N-环戊基-2-嘧啶胺(200毫克，0.49mmol)的环戊胺(10毫升)溶液中，依次加入外消旋的-2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘(91毫克，0.15mmol)，碳酸铯(0.24克，0.7mmol)和乙酸钯(II)(22毫克，0.1mmol)。将得到的混合物在密封管中于100℃下加热18小时，加热过程中，通过薄层色谱法判断反应已经完全。将溶液冷却到室温，加入乙酸乙酯和水。分离各相，将有机层用水和盐水洗涤。将合并的有机物(用硫酸镁)干燥，过滤并浓缩，得到固体。用硅胶色谱法(1∶1己烷∶乙酸乙酯)纯化固体，得到N-环戊基-3-[2-(环戊基氨基)-4-嘧啶基]-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺(120毫克，55％)固体。
1H NMR(CDCl3)δ8.80(d，1H)，8.06(d，1H)，7.62(q，2H)，7.10(t，2H)，6.76(t，1H)，6.34(d，1H)，6.27(d，1H)，5.22(d，2H)，4.34(m，1H)，3.93(m，1H)，2.0-2.1(m，4H)，1.4-1.9(m，12H)；19F NMR(CDCl3)δ-113.9；MS m/z 457(M+1)。
实施例4N-环戊基-4-[2-(4-氟苯基)-8-(1-吡咯烷基)咪唑并[1，2a]吡啶-3-基]-2-嘧啶胺 按类似于实施例3中描述的方式，由4-[8-氯-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-N-环戊基-2-嘧啶胺，(150毫克，0.37mmol)和吡咯烷(5毫升)得到N-环戊基-4-[2-(4-氟苯基)-8-(1-吡咯烷基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-2-嘧啶胺(70毫克，43％)的固体。
1H NMR(CDCl3)δ8.77(d，1H)，8.10(d，1H)，7.66(q，2H)，7.07(t，2H)，6.72(t，1H)，6.41(d，1H)，6.17(d，1H)，5.22(d，1H)，4.36(m，1H)，3.81(m，4H)，2.0-2.1(m，6H)，1.4-1.9(m，6H)；19F NMR(CDCl3)δ-114.5；MS m/z 443(M+1)。
实施例5N-丁基-3-[2-(环戊基氨基)-4-嘧啶基]-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺
按类似于实施例3中描述的方式，由4-[8-氯-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-N-环戊基-2-嘧啶胺(150毫克，0.37mmol)和正丁胺(10毫升)，得到N-丁基-3-[2-(环戊基氨基)-4-嘧啶基]-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺(90毫克，55％)的固体。1H NMR(CDCl3)δ8.81(d，1H)，8.07(d，1H)，7.62(q，2H)，7.07(t，2H)，6.76(t，1H)，6.35(d，1H)，6.24(d，1H)，5.24(m，2H)，4.35(m，1H)，3.27(q，2H)，2.0-2.1(m，2H)，1.4-1.9(m，10H)，0.98(t，3H)；19F NMR(CDCl3)δ-113.9；MS m/z 445(M+1)。
实施例63-[2-(环戊基氨基)-4-嘧啶基]-2-(4-氟苯基)-N-(2-甲氧基乙基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺 按类似于实施例3中描述的方式，由4-[8-氯-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-N-环戊基-2-嘧啶胺(150毫克，0.37mmol)和甲氧基乙基胺(5毫升)，得到3-[2-(环戊基氨基)-4-嘧啶基]-2-(4-氟苯基)-N-(2-甲氧基乙基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺(70毫克，42％)的固体。
1H NMR(CDCl3)δ8.83(d，1H)，8.07(d，1H)，7.65(q，2H)，7.10(t，2H)，6.77(t，1H)，6.36(d，1H)，6.28(d，1H)，5.48(t，1H)，5.22(d，1H)，4.35(m，1H)，3.69(q，2H)，3.48(m，2H)，3.41(s，3H)，2.0-2.1(m，2H)，1.4-1.9(m，6H)；19F NMR(CDCl3)δ-113.9；MS m/z 447(M+1)。
实施例74-[8-氯-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-N-甲基-2-嘧啶胺 按类似于实施例2中描述的方式，由1-[8-氯-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-3-丙炔-1-酮(300毫克，1.0mmol)，1-甲胍盐酸盐(164毫克，1.5mmol)和碳酸钾(210毫克，1.5mmol)，得到4-[8-氯-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-N-甲基-2-嘧啶胺(270毫克，76％)的固体。
1H NMR(CDCl3)δ9.47(s，1H)，8.13(d，1H)，7.65(q，2H)，7.40(d，1H)，7.10(t，2H)，6.84(t，1H)，6.41(d，1H)，5.33(s，1H)，3.08(d，3H)；19F NMR(CDCl3)δ-113.0；MS m/z 354(M+1)。
实施例8N-环戊基-2-(4-氟苯基)-3-[2-(甲基氨基)-4-嘧啶基]咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺 按类似于实施例3中描述的方式，由4-[8-氯-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-N-甲基-2-嘧啶胺(126毫克，0.36mmol)和环戊胺(5毫升)，得到N-环戊基-2-(4-氟苯基)3-[2-(甲基氨基)-4-嘧啶基]咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺(70毫克，48％)的固体。
1H NMR(CDCl3)δ8.80(d，1H)，8.09(d，1H)，7.63(q，2H)，7.10(t，2H)，6.77(t，1H)，6.37(d，1H)，6.28(d，1H)，5.24(m，2H)，3.95(m，1H)，3.09(d，3H)，2.0-2.1(m，2H)，1.41.9(m，6H)；19F NMR(CDCl3)δ-113.9；MS m/z 403(M+1)。
实施例94-[8-氯-2-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-N-环戊基-2-嘧啶胺 a)8-氯-2-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶按类似于实施例2中描述的方式，由2-氨基-3-氯吡啶(6.0克，47mmol)，2-溴-4’-甲氧基苯乙酮(11.8克，52mmol)和碳酸氢钠(4.34克，52mmol)在乙醇(80毫升)中获得，用乙酸乙酯重结晶后，得到8-氯-2-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶(8.9克，73％)的固体。
1H NMR(CDCl3)δ8.04(d，1H)，7.92(d，2H)，7.82(s，1H)，7.23(t，1H)，6.96(d，2H)，6.69(t，1H)，3.85(s，3H)；MS m/z259(M+1)。
b)8-氯-2-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲醛按类似于实施例2中描述的方式，由8-氯-2-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶(5克，19.4mmol)和磷氯氧化物(2.72毫升，29.1mmol)在N，N-二甲基甲酰胺中获得，用乙腈重结晶后，得到8-氯-2-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲醛(4.8克，86％)的白色固体。
1H NMR(CDCl3)δ10.06(s，1H)9.59(d，1H)，7.81(d，2H)，7.62(d，1H)，7.03(m，3H)，3.89(s，3H)；MS m/z 287(M+1)。
c)1-[8-氯-2-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-2-丙炔-1-酮按类似于实施例2中描述的方式，由8-氯-2-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲醛(4克，14mmol)，获得1-[8-氯-2-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-2-丙炔-1-酮(2.2克，51％对于2步骤)的白色固体。
1H NMR(CDCl3)δ9.67(d，1H)，7.68(m，3H)，7.08(t，1H)，6.97(d，2H)，3.88(s，3H)，2.90(s，1H)；MS m/z 311(M+1)。
d)4-[8-氯-2-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-N-环戊基-2-嘧啶胺按类似于实施例2中描述的方式，由1-[8-氯-2-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-2-丙炔-1-酮(1.6克，5.2mmol)，环戊基胍盐酸盐(1.26克，7.7mmol)和碳酸钾(1.26克，7.7mmol)，获得4-[8-氯-2-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-N-环戊基-2-嘧啶胺(1.1克，50％)的白色固体。
1H NMR(CDCl3)δ9.52(d，1H)，8.10(d，1H)，7.62(d，2H)，7.39(d，1H)，6.95(d，2H)，6.83(t，1H)，6.47(d，1H)，5.24(d，1)，4.35(m，1H)，3.86(s，3H)，2.0-2.1(m，2H)，1.4-1.9(m，6H)；MS m/z 420(M+1)。
实施例10N-环戊基-3-[2-(环戊基氨基)-4-嘧啶基]-2-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺 按类似于实施例3中描述的方式，由4-[8-氯-2-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-N-环戊基-2-嘧啶胺(670毫克，1.6mmol)和环戊胺(10毫升)，获得N-环戊基-3-[2-(环戊基氨基)-4-嘧啶基]-2-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺(397毫克，53％)的固体。
1H NMR(CDCl3)δ8.86(d，1H)，8.04(d，1H)，7.57(d，2H)，6.94(d，2H)，6.76(t，1H)，6.40(d，1H)，6.28(d，1H)，5.27(d，1H)，5.17(d，1H)，4.36(m，1H)，3.91(m，1H)，3.86(s，3H)，2.0-2.1(m，4H)，1.4-1.9(m，12H)；MS m/z 469(M+1)。
实施例114-{8-(环戊基氨基)-3-[2-(环戊基氨基)-4-嘧啶基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基}苯酚
在-78℃下向N-环戊基-3-[2-(环戊基氨基)-4-嘧啶基]-2-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺(0.4克，0.9mmol)的二氯甲烷(10毫升)溶液中滴加加入三溴化硼(2.6毫升，1.0M的二氯甲烷溶液，2.6mmol)。将得到的溶液温热至室温。
在室温下搅拌15小时后，将混合物冷却到0℃，通过加入水和碳酸氢钠水溶液猝灭。将混合物用乙酸乙酯提取。干燥(硫酸镁)有机相，过滤并浓缩，得到固体残余物，将其用硅胶色谱法纯化(95∶5氯仿-甲醇)，得到4-{8-(环戊基氨基)-3-[2-(环戊基氨基)-4-嘧啶基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基}苯酚的固体(280毫克，70％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.63(s，1H)，8.86(宽s，1H)，8.07(d，1H)，7.37(d，2H)，7.30(d，1H)，6.80(m，3H)，6.30(m，2H)，5.60(d，1H)，4.19(m，1H)，3.89(m，1H)，1.9-2.1(m，4H)，1.4-1.9(m，12H)；MS m/z 455(M+1)。
实施例128-氯-2-(4-氟苯基)-3-(2-氟-4-吡啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶 a)8-氯-2-(4-氟苯基)-3-碘代咪唑并[1，2-a]吡啶将8-氯-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶(2克，8.1mmol)溶于二氯甲烷(30毫升)。向此溶液中加入N-碘代琥珀酰亚胺(2.7克，12.1mmol)，将得到的混合物在室温下搅拌过夜。向反应混合物中再加入二氯甲烷，将此溶液用1M氢氧化钠(2×60毫升)和水萃取，干燥(硫酸镁)，过滤并浓缩成固体。用乙腈重结晶，得到8-氯-2-(4-氟苯基)-3-碘代咪唑并[1，2-a]吡啶的白色固体1H NMR(CDCl3)δ8.22(d，1H)，8.11(q，2H)，7.41(d，1H)，7.20(t，2H)，6.94(t，1H)；19F NMR(CDCl3)δ-113.2；MS m/z373(M+1)。
b)2-氟吡啶-4-基硼酸在-78℃下，向搅拌的正丁基锂(3.2毫升，2.5M，8.0mmol)在干燥乙醚(20毫升)的溶液中加入2-氟-4-碘代吡啶(1.5克，6.7mmol)的干乙醚(10毫升)溶液，将反应混合物在-78℃下搅拌10分钟。加入硼酸三丁酯(2.4毫升，2.01克，8.7mmol)，使反应混合物于2小时内升温至室温。加入水(5毫升)，而后加入2N氢氧化钠水溶液(10毫升)以溶解固体。分离有机相。用6N盐酸将水相酸化至pH3，将得到的白色固体通过过滤收集，真空干燥，得到标题化合物，0.74克(78％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.65(brs，2H)，8.21(d，1H)，7.59(t，1H)，7.37(d，1H)。
c)8-氯-2-(4-氟苯基)-3-(2-氟-4-吡啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶将8-氯-2-(4-氟苯基)-3-碘代咪唑并[1，2-a]吡啶(0.15克，0.4mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5毫升)。向此溶液中加入2-氟-4-吡啶基硼酸(120毫克，0.8mmol)，二氯双(三苯基膦)钯(II)(60毫克，0.08mmol)和碳酸钠水溶液(170毫克，1.6mmol)。将得到的溶液在100℃下加热过夜。向反应混合物中加入水，并用乙酸乙酯提取混合物。将有机相(用硫酸镁)干燥，过滤并浓缩，得到固体。通过硅胶色谱法(1∶1乙酸乙酯∶己烷)纯化，得到8-氯-2-(4-氟苯基)-3-(2-氟吡啶-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶(110毫克，81％)的白色固体。
1H NMR(CDCl3)δ8.41(d，1H)，8.09(d，1H)，7.62(q，2H)，7.42(d，1H)，7.29(d，1H)，7.07(m，3H)，6.87(t，1H)；19F NMR(CDCl3)δ-65.46和-112.94；MS m/z 342(M+1)。
实施例134-[8-氯-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-N-环戊基-2-嘧啶胺
将8-氯-2-(4-氟苯基)-3-(2-氟-4-吡啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶(0.10克，0.29mmol)溶于环戊胺(5毫升)。将溶液在玻璃管中于150℃加热72小时。向反应混合物中加入乙酸乙酯和水，并分离各相。将有机相用水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并浓缩成固体。用硅胶色谱法(1∶1乙酸乙酯∶己烷)纯化固体，得到4-[8-氯-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-N-环戊基-2-嘧啶胺(90毫克，76％)的白色泡沫。
1H NMR(CDCl3)δ8.26(d，1H)，8.06(d，1H)，7.73(q，2H)，7.34(d，1H)，7.05(t，2H)，6.77(t，1H)，6.65(dd，1H)，6.4(s，1H)，4.85(d，1H)，3.92(m，1H)，2.0-1.4(m，8H)；19F NMR(CDCl3)δ-114.07；MS m/z 407(M+1)。
实施例14N-环戊基-3-[2-(环戊基氨基)-4-吡啶基]-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺 按类似于实施例3中描述的方式，由4-[8-氯-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-N-环戊基-2-嘧啶胺(80毫克，0.2mmol)和环戊胺获得，用硅胶色谱法(1∶1乙酸乙酯∶己烷)纯化后，得到N-环戊基-3-[2-(环戊基氨基)-4-吡啶基]-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺(25毫克，27％)的固体。
1H NMR(CDCl3)δ8.21(d，1H)，7.67(q，2H)，7.52(d，1H)，7.05(t，2H)，6.69(d，1H)，6.65(d，1H)，6.41(s，1H)，6.19(d，1H)，5.34(d，1H)，4.72(d，1H)，4.00-3.8(m，2H)，1.3-2.2(m，16H)；19F NMR(CDCl3)δ-115.10；MS m/z 457(M+1)。
实施例154-[8-氯-2-(3-甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-N-环戊基-2-嘧啶胺 a)8-氯-2-(3-甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶按类似于实施例2中描述的方式，由3-氯-2-嘧啶胺(4.8克，37.4mmol)和2-溴-1-(3-甲氧基苯基)乙酮(8.56克，37.4mmol)，获得8-氯-2-(3-甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶(6.7克，70％)的黄褐色粉末。1H NMR(CDCl3)δ8.03(d，1H)，7.89(s，1H)，7.57-7.52(m，2H)，7.33(t，1H)，7.23(d，1H)，6.89(dd，1H)，6.71(t，1H)，3.89(s，3H)；13C NMR(CDCl3)δ159.94，146.31，142.96，134.61，129.65，124.30，123.58，123.26，118.81，114.33，112.02，111.44，109.91，55.39；MS m/z 259(M+1)；C14H11ClN2O的理论值C，64.93；H，4.29；N，10.83。实测值C，64.58；H，4.51；N，10.52.
b)8-氯-2-(3-甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲醛按类似于实施例2中描述的方式，由8-氯-2-(3-甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶(2.0克，7.75mmol)和磷氯氧化物(1.08毫升，11.62mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(30毫升)中，形成8-氯-2-(3-甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲醛(2.2克，99％)的白色固体。
1H NMR(CDCl3)δ10.09(s，1H)，9.60(d，1H)，7.64(d，1H)，7.45-7.37(m，3H)，7.09-7.05(m，2H)，3.90(s，3H)；MS m/z287(M+1)；C15H11ClN2O2的理论值C，62.84；H，3.87；N，9.77。实测值C，62.79；H，3.92；N，9.64.
c)1-[8-氯-2-(3-甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-2-丙炔-1-醇按类似于实施例2中所描述的方式，由8-氯-2-(3-甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲醛(1.06g，3.70mmol)和乙炔基溴化镁(18.53ml，0.5M的四氢呋喃溶液，9.26mmol)，形成1-[8-氯-2-(3-甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-2-丙炔-1-醇(910mg，79％)的白色固体。
1H NMR(CDCl3)δ8.61(d，1H)，7.33-7.26(m，2H)，7.16-7.11(m，2H)，6.88(m，1H)，6.79(m，1H)，6.14(m，1H)，3.85(s，3H)，3.27(宽，1H)，2.64(d，1H)；13C NMR(CDCl3)δ159.64，144.46，134.12，129.56，124.99，124.51，123.03，121.37，119.43，114.54，114.13，111.81，111.27，79.96，75.03，55.88，55.38；MS m/z313(M+1)；C17H13ClN2O2的理论值C，65.29；H，4.19；N，8.96。实测值C，65.23；H，4.34；N，8.81.
d)1-[8-氯-2-(3-甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-2-丙炔-1-酮按类似于实施例2中描述的方式，由1-[8-氯-2-(3-甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-2-丙炔-1-醇(870毫克，2.78mmol)，形成1-[8-氯-2-(3-甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-2-丙炔-1-酮(680毫克，78％)的金黄色泡沫。
1H NMR(CDCl3)δ9.66(d，1H)，7.65(d，1H)，7.34(t，1H)，7.28-7.22(m，2H)，7.10(t，1H)，7.02(m，1H)，3.86(s，3H)，2.86(s，1H)；MS m/z 311(M+1)。
e)4-[8-氯-2-(3-甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-N-环戊基-2-嘧啶胺按类似于实施例2中描述的方式，由1-[8-氯-2-(3-甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-2-丙炔-1-酮(530毫克，1.70mmol)，N-环戊基胍盐酸盐(557毫克，3.41mmol)和碳酸钾在乙醇中形成4-[8-氯-2-(3-甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-N-环戊基-2-嘧啶胺(390毫克，55％)的白色固体。
1H NMR(CDCl3)δ9.53(宽，1H)，8.10(d，1H)，7.40(d，1H)，7.31(t，1H)，7.26-7.21(m，2H)，6.94(m，1H)，6.85(t，1H)，6.44(d，1H)，5.18(d，1H)，4.33(m，1H)，3.82(s，3H)，2.14-2.07(m，2H)，1.82-1.74(m，2H)，1.72-1.64(m，2H)，1.63-1.54(m，2H)；13CNMR(CDCl3)δ1161.79，159.68，157.90，157.70，148.82，143.61，135.54，129.61，126.08，125.30，123.18，122.21，114.93，114.61，112.43，111.27，110.04，55.39，53.06，33.54，23.81；MS m/z420(M+1)；C23H22ClN5O的理论值C，65.79；H，5.28；N，16.68。实测值C，65.78；H，5.09；N，16.70.
实施例16N-环戊基-3-[2-(环戊基氨基)-4-嘧啶基]-2-(3-甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺 按类似于实施例3中描述的方式，由4-[8-氯-2-(3-甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-N-环戊基-2-嘧啶胺(162毫克，0.39mmol)和环戊胺，形成N-环戊基-3-[2-(环戊基氨基)-4-嘧啶基]-2-(3-甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺(55毫克，31％)的白色固体。
1H NMR(CDCl3)δ8.90(m，1H)，8.08(d，1H)，7.37-7.22(m，2H)，6.96(m，1H)，6.79(t，1H)，6.43(d，1H)，6.30(d，1H)，5.40(d，1H)，5.31(d，1H)，4.37(m，1H)，3.94(m，1H)，3.85(s，3H)，2.14-2.07(m，4H)，1.82-1.56(m，12H)；MS m/z 469(M+1)。
实施例173-{8-(环戊基氨基)-3-[2-(环戊基氨基)-4-嘧啶基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基}苯酚 向N-环戊基-3-[2-(环戊基氨基)-4-嘧啶基]-2-(3-甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺(42毫克，0.09mmol)在二氯甲烷(5毫升)中形成的冷(-78℃)溶液中滴加三溴化硼(0.5毫升，1M二氯甲烷溶液，0.5mmol)。然后使溶液于4小时内升温至室温，再搅拌16小时。通过加入甲醇而后加入饱和碳酸氢钠水溶液将反应猝灭。加入乙醚并分离各层。将有机层用盐水洗涤。将水层用乙醚提取，并将合并的有机物用硫酸镁干燥。过滤并浓缩，而后闪式层析(1∶1己烷∶乙酸乙酯)，提供3-{8-(环戊基氨基)-3-[2-(环戊基氨基)-4-嘧啶基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基}苯酚(30毫克，73％)的黄色固体。
1H NMR(CDCl3)88.90(宽，1H)，7.96(d，1H)，7.31(s，1H)，7.17(t，1H)，7.01(d，1H)，6.81-6.75(m，2H)，6.38(d，1H)，6.27(d，1H)，5.53(d，1H)，5.28(d，1H)，4.30(m，1H)，3.88(m，1H)，2.10-1.93(m，4H)，1.78-1.48(m，12H)；MS m/z 455(M+1)。
实施例182-[3-(烯丙氧基)苯基]-N-环戊基-3-[2-(环戊基氨基)-4-嘧啶基]咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺 向3-{8-(环戊基氨基)-3-[2-(环戊基氨基)-4-嘧啶基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基}苯酚(12毫克，0.03mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入碳酸铯(11毫克，0.04mmol)，而后加入烯丙基溴(0.1毫升，1.15mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌5小时。加入乙醚而后加入水。将有机层用盐水洗涤。将水层用乙醚提取，并将合并的有机物用硫酸镁干燥。过滤并浓缩，而后闪式层析(2∶1己烷∶乙酸乙酯)，提供2-[3-(烯丙氧基)苯基]-N-环戊基-3-[2-(环戊基氨基)-4-嘧啶基]咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺(10毫克，77％)的油。
1H NMR(CDCl3)δ8.87(宽，1H)，8.01(d，1H)，7.30(t，1H)，7.20-7.17(m，2H)，6.95(m，1H)，6.78(t，1H)，6.38(d，1H)，6.28(d，1H)，6.03(m，1H)，5.43-5.24(m，4H)，4.54(d，2H)，4.34(m，1H)，3.91(m，1H)，2.12-2.04(m，4H)，1.82-1.55(m，12H)；MS m/z495(M+1)。
将该物质用无水氢氯酸的乙醚液处理，形成相应的盐酸盐黄色固体。
实施例194-[8-氯-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-N-环戊基-2-嘧啶胺 a)8-氯-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶按类似于实施例2中描述的方式，由2-溴-1-(4-甲基苯基)乙酮(3.5克，16.4mmol)和3-氯-2-嘧啶胺(2.1克，16.4mmol)形成8-氯-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶(4克，99％)的白色固体。
1H NMR(CDCl3)δ8.06(d，1H)，7.90(d，2H)，7.89(s，1H)，7.26(d，2H)，7.24(d，1H)，6.72(t，1H)，2.40(s，3H)；MS m/z243(M+1)。
b)8-氯-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲醛按类似于实施例2中描述的方式，由8-氯-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶(4克，16.4mmol)和氯氧化磷(2.29毫升，24.6mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(50毫升)中形成8-氯-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲醛(1.7克，38％)的白色固体。
1H NMR(CDCl3)δ10.09(s，1H)，9.61(d，1H)，7.77(d，2H)，7.64(d，1H)，7.35(d，2H)，7.06(t，1H)，2.46(s，3H)；13C NMR(CDCl3)δ180.07，158.51，145.16，140.34，129.93，129.62，129.15，129.01，127.26，123.40，121.69，114.81，21.42；MS m/z 271(M+1)。
c)1-[8-氯-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-2-丙炔-1-醇按类似于实施例2中描述的方式，由8-氯-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲醛(1.04克，3.85mmol)和乙炔基溴化镁(19.25毫升，0.5M的四氢呋喃溶液，9.62mmol)，形成1[8-氯-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-2-丙炔-1-醇(1.1克，99％)的白色固体。
1H NMR(CDCl3)δ8.57(d，1H)，7.37(d，2H)，7.26(m，1H)，7.10(d，2H)，6.75(t，1H)，6.10(d，1H)，3.71(宽，1H)，2.62(d，1H)，2.33(s，3H)；MS m/z 297(M+1)。
d)1-[8-氯-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-2-丙炔-1-酮按类似于实施例2中描述的方式，由1-[8-氯-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-2-丙炔-1-醇(1.10克，3.71mmol)形成1-[8-氯-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-2-丙炔-1-酮(943毫克，87％)的褐色固体。
1H NMR(CDCl3)δ9.68(d，1H)，7.67-7.61(m，3H)，7.27-7.07(m，3H)，2.86(s，1H)，2.44(s，3H)；MS m/z 295(M+1)。
e)4-[8-氯-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-N-环戊基-2-嘧啶胺按类似于实施例2中描述的方式，由1-[8-氯-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-2-丙炔-1-酮(743毫克，2.52mmol)，N-环戊基胍盐酸盐(618毫克，3.79mmol)和碳酸钾在乙醇中，形成4-[8-氯-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-N-环戊基-2-嘧啶胺(513毫克，51％)的黄色固体。
1H NMR(CDCl3)δ9.51(宽，1H)，8.08(d，1H)，7.56(d，2H)，7.38(d，1H)，7.21(d，2H)，6.83(t，1H)，6.45(d，1H)，5.19(d，1H)，4.33(m，1H)，2.40(s，3H)，2.14-2.07(m，2H)，1.82-1.74(m，2H)，1.72-1.65(m，2H)，1.64-1.53(m，2H)；13C NMR(CDCl3)δ161.81，157.91，157.85，149.12，143.64，138.64，131.25，129.52，129.25，125.97，125.16，123.08，119.52，112.26，110.02，53.06，33.53，23.80，21.39；MS m/z 404(M+1)。
实施例20N-环戊基-3-[2-(环戊基氨基)-4-嘧啶基]-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺
按类似于实施例3中描述的方式，由4-[8-氯-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-N-环戊基-2-嘧啶胺(130毫克，0.32mmol)和环戊胺，形成N-环戊基-3-[2-(环戊基氨基)-4-嘧啶基]-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺(110毫克，76％)的黄色固体。
1H NMR(CDCl3)δ8.86(宽，1H)，8.02(d，1H)，7.52(d，2H)，7.20(d，2H)，6.74(t，1H)，6.38(d，1H)，6.25(d，1H)，5.28-5.26(m，2H)，4.34(m，1H)，3.90(m，1H)，2.39(s，3H)，2.12-2.04(m，4H)，1.80-1.53(m，12H)；13C NMR(CDCl3)δ161.79，158.57，157.17，146.77，139.94，138.08，136.70，132.14，129.29，129.24，119.10，115.25，114.18，109.70，99.69，54.22，52.98，33.48，33.17，24.16，23.77，21.32；MS m/z 453(M+1)。
实施例213-[2-(环戊基氨基)-4-嘧啶基]-N-(2-甲氧基乙基)-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺 按类似于实施例3中描述的方式，由4-[8-氯-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-N-环戊基-2-嘧啶胺(128毫克，0.32mmol)和2-甲氧基乙基胺形成3-[2-(环戊基氨基)-4-嘧啶基]-N-(2-甲氧基乙基)-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺(37毫克，30％)的黄色固体。
1H NMR(CDCl3)δ8.88(宽，1H)，8.03(d，1H)，7.52(d，2H)，7.20(d，2H)，6.75(t，1H)，6.40(d，1H)，6.26(d，1H)，5.48(m，1H)，5.21(d，1H)，4.34(m，1H)，3.68(m，2H)，3.45(m，2H)，3.40(s，3H)，2.39(s，3H)，2.14-2.06(m，2H)，1.80-1.54(m，6H)；MS m/z443(M+1)。
实施例22N-环戊基-4-[2-(4-甲基苯基)-8-(4-吗啉基)咪唑并[1，2a]吡啶-3-基]-2-嘧啶胺 按类似于实施例3中描述的方式，由4-[8-氯-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-N-环戊基-2-嘧啶胺(120毫克，0.30mmol)和吗啉，形成N-环戊基-4-[2-(4-甲基苯基)-8-(4-吗啉基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-2-嘧啶胺(89毫克，66％)的黄色固体。
1H NMR(CDCl3)δ9.11(宽，1H)，8.07(d，1H)，7.57(d，2H)，7.19(d，2H)，6.77(t，1H)，6.56(d，1H)，6.45(d，1H)，5.26(宽，1H)，4.34(m，1H)，3.97(m，4H)，3.56(m，4H)，2.38(s，3H)，2.13-2.06(m，2H)，1.80-1.51(m，6H)；MS m/z 455(M+1)。
实施例234-[8-氯-2-(2-萘基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-N-环丙基-2-嘧啶胺 a)8-氯-2-(2-萘基)-咪唑并[1，2-a]吡啶按类似于实施例2中描述的方式，由2-溴-1-(2-萘基)乙酮(2.7克，21.0mmol)和3-氯-2-嘧啶胺(5.23克，21.0mmol)，形成8-氯-2-(2-萘基)咪唑并[1，2-a]吡啶(3.18克，54％)的黄褐色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.65(s，1H)，8.55(m，2H)，8.09(dd，1H)，8.03-7.90(m，3H)，7.54-7.44(m，3H)，6.90(t，1H)；13CNMR(DMSO-d6)δ145.34，142.84，133.92，133.45，131.47，129.01，128.89，128.33，127.19，126.93，126.83，124.99，124.84，124.74，121.82，112.86，112.39；MS m/z 279(M+1)；C17H11ClN2的理论值C，73.25；H，3.98；N，10.05。实测值C，72.98；H，3.97；N，9.92.
b)8-氯-2-(2-萘基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲醛按类似于实施例2中描述的方式，由8-氯-2-(2-萘基)咪唑并[1，2-a]吡啶(1.75克，6.3mmol)和氯氧化磷(0.88毫升，9.4mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(15毫升)中形成8-氯-2-(2-萘基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲醛(1.92克，99％)的白色固体。
1H NMR(CDCl3)δ10.18(s，1H)，9.63(d，1H)，8.33(s，1H)，8.02-7.91(m，4H)，7.66(d，1H)，7.59-7.55(m，2H)，7.08(t，1H)；13C NMR(CDCl3)δ180.17，158.30，145.27，133.90，133.10，130.13，129.29，129.24，128.76，128.66，127.82，127.30，126.82，126.80，123.54，122.03，115.00；MS m/z 307(M+1)；C18H11ClN2O·1H2O的理论值C，66.66；H，3.39；N，8.64。实测值C，66.32；H，3.63；N，8.76.
c)1-[8-氯-2-(2-萘基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-2-丙炔-1-醇按类似于实施例2中描述的方式，由8-氯-2-(2-萘基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲醛(1.05克，3.42mmol)和乙炔基溴化镁(17.1毫升，0.5M的四氢呋喃液，8.55mmol)，形成1-[8-氯-2-(2-萘基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-2-丙炔-1-醇(1.1克，99％)的白色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.71(d，1H)，8.23(s，1H)，8.07-8.03(m，2H)，7.97(m，1H)，7.87(dd，1H)，7.61-7.56(m，3H)，7.08(t，1H)，6.59(d，1H)，6.10(dd，1H)，3.67(d，1H)；MS m/z 333(M+1)。
d)1-[8-氯-2-(2-萘基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-2-丙炔-1-酮按类似于实施例2中描述的方式，由1-[8-氯-2-(2-萘基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-2-丙炔-1-醇(1.11克，3.34mmol)形成1-[8-氯-2-(2-萘基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-2-丙炔-1-酮(800毫克，72％)的固体。
1H NMR(CDCl3)δ9.72(d，1H)，8.25(s，1H)，7.94-7.82(m，4H)，7.69(d，1H)，7.55(m，2H)，7.13(t，1H)，2.68(s，1H)；MSm/z 331(M+1)。
e)4-[8-氯-2-(2-萘基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-N-环丙基-2-嘧啶胺按类似于实施例2中描述的方式，由1-[8-氯-2-(2-萘基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-2-丙炔-1-酮(800毫克，2.42mmol)，N-环丙基硫酸胍(711毫克，2.42mmol)和碳酸钾在乙醇中形成4-[8-氯-2-(2-萘基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-N-环丙基-2-嘧啶胺(170毫克，17％)的黄色固体。
1H NMR(CDCl3)δ9.87(宽，1H)，8.29(s，1H)，8.10(d，1H)，7.93-7.88(m，3H)，7.76(m，1H)，7.58-7.52(m，2H)，7.46(d，1H)，6.90(t，1H)，6.52(d，1H)，5.71(宽，1H)，2.90(m，1H)，0.96-0.90(m，2H)，0.73-0.69(m，2H)；MS m/z 412(M+1)。
实施例24N-环丙基-3-[2-(环丙基氨基)-4-嘧啶基]-2-(2-萘基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺 按类似于实施例3中描述的方式，由4-[8-氯-2-(2-萘基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-N-环丙基-2-嘧啶胺(83毫克，0.20mmol)和环丙胺，形成N-环丙基-3-[2-(环丙基氨基)-4-嘧啶基]-2-(2-萘基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺(25毫克，30％)的白色固体。
1H NMR(CDCl3)δ9.19(宽，1H)，8.17(s，1H)，8.01(d，1H)，7.88-7.84(m，3H)，7.70(d，1H)，7.51-7.48(m，2H)，6.82(t，1H)，6.68(d，1H)，6.44(d，1H)，5.64(s，1H)，5.50(s，1H)，2.86(m，1H)，2.58(m，1H)，0.91-0.86(m，2H)，0.83-0.79(m，2H)，0.66(m，4H)；13C NMR(CDCl3)δ163.03，158.41，157.31，147.00，139.99，137.51，133.48，133.20，132.60，128.62，128.37，128.18，127.70，127.25，126.37，126.20，119.40，116.73，114.31，110.34，101.19，24.48，24.08，7.44，7.03；MS m/z 433(M+1)。
实施例254-{8-氯-3-[2-(环戊基氨基)-4-嘧啶基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苄腈 a)4-(8-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苄腈按类似于实施例2中描述的方式，由4-(溴乙酰基)苄腈(3.68克，16.4mmol)和3-氯-2-嘧啶胺(2.1克，16.4mmol)形成4-(8-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苄腈(1.5克，36％)的白色固体。
1H NMR(CDCl3)δ8.09-8.07(m，3H)，7.99(s，1H)，7.69(d，2H)，7.29(d，1H)，6.77(t，1H)；13C NMR(CDCl3)δ144.23，143.38，137.64，132.51，126.65，124.49，124.33，123.64，118.95，112.63，111.42，110.97；MS m/z 254(M+1)；C14H8ClN3·1/3H2O的理论值C，64.61；H，3.07；N，16.15。实测值C，64.34；H，3.02；N，15.93.
b)4-(8-氯-3-甲酰基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苄腈按类似于实施例2中描述的方式，由4-(8-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苄腈(1.47克，5.81mmol)和氯氧化磷(0.81毫升，8.71mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(15毫升)中形成4-(8-氯-3-甲酰基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苄腈(1.63克，99％)的白色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.09(s，1H)，9.55(d，1H)，8.17(d，2H)，8.06(d，2H)，8.00(d，1H)，7.37(t，1H)，)；13C NMR(DMSO-d6)δ179.83，153.83，144.13，136.27，132.76，130.52，130.13，127.29，122.04，121.88，118.50，116.31，112.28；MS m/z 282(M+1)。
c)4-[8-氯-3-(1-羟基-2-丙炔基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]苄腈按类似于实施例2中描述的方式，由4-(8-氯-3-甲酰基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苄腈(830毫克，2.95mmol)和乙炔基溴化镁(7.08毫升，0.5M的四氢呋喃液，3.54mmol)，形成4-[8-氯-3-(1-羟基-2-丙炔基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]苄腈(910毫克，99％)的白色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.71(d，1H)，7.99(d，2H)，7.93(d，2H)，7.63(d，1H)，7.10(t，1H)，6.62(d，1H)，6.04(m，1H)，3.68(d，1H)；MS m/z 308(M+1)。
d)4-(8-氯-3-丙炔酰咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苄腈按类似于实施例2中描述的方式，由4-[8-氯-3-(1-羟基-2-丙炔基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]苄腈(832毫克，2.71mmol)，形成4(8-氯-3-丙炔酰咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苄腈(800毫克，96％)的褐色固体。
1H NMR(CDCl3)δ9.68(d，1H)，7.86(d，2H)，7.77(d，2H)，7.71(d，1H)，7.17(m，1H)，2.90(m，1H)；MS m/z 306(M+1)。
e)4-{8-氯-3-[2-(环戊基氨基)-4-嘧啶基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基}苄腈按类似于实施例2中描述的方式，由4-(8-氯-3-丙炔酰咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苄腈(690毫克，2.26mmol)，N-环戊基胍盐酸盐(553毫克，3.39mmol)和乙醇钠在乙醇中形成4-8-氯-3-[2-(环戊基氨基)-4-嘧啶基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基}苄腈(300毫克，32％)的白色固体。
1H NMR(CDCl3)δ9.30(宽，1H)，8.17(d，1H)，7.84(d，2H)，7.69(d，2H)，7.43(d，1H)，6.88(t，1H)，6.37(d，1H)，5.25(d，1H)，4.32(m，1H)，2.15-2.06(m，2H)，1.80-1.53(m，6H)；MS m/z415(M+1)。
实施例264-{8-(环戊基氨基)-3-[2-(环戊基氨基)-4-嘧啶基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基}苄腈
按类似于实施例3中描述的方式，由4-{8-氯-3-[2-(环戊基氨基)-4-嘧啶基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基}苄腈(73毫克，0.18mmol)和环戊胺，形成4-{8-(环戊基氨基)-3-[2-(环戊基氨基)-4-嘧啶基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基}苄腈(30毫克，37％)的黄色固体。
1H NMR(CDCl3)δ8.65(d，1H)，8.17(d，1H)，7.86(d，2H)，7.71(d，2H)，6.82(t，1H)，6.39(d，1H)，6.31(d，1H)，5.33(d，1H)，5.25(d，1H)，4.36(m，1H)，3.96(m，1H)2.19-2.08(m，4H)，1.84-1.56(m，12H)；IR(纯)2225(cm-1)；MS m/z 464(M+1)。
实施例274-[3-[2-(环戊基氨基)-4-嘧啶基]-8-(4-吗啉基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]苄腈 按类似于实施例3中描述的方式，由4-{8-氯-3-[2-(环戊基氨基)-4-嘧啶基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基}苄腈(88毫克，0.21mmol)和吗啉，形成4-[3-[2-(环戊基氨基)-4-嘧啶基]-8-(4-吗啉基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]苄腈(30毫克，31％)的黄色固体。
1H NMR(CDCl3)δ8.90(宽，1H)，8.22(m，1H)，7.89(d，2H)，7.70(d，2H)，6.86(t，1H)，6.63(d，1H)，6.45(d，1H)，5.28(宽，1H)，4.37(m，1H)，4.05-4.02(m，4H)，3.63-3.59(m，4H)，2.20-2.08(m，2H)，1.86-1.58(m，6H)；MS m/z 466(M+1)。
实施例284-[3-[2-(环戊基氨基)-4-嘧啶基]-8-(4-吗啉基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]苯甲酰胺
向冷的(0℃)4-[3-[2-(环戊基氨基)-4-嘧啶基]-8-(4-吗啉基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]苄腈(16毫克，0.03mmol)的甲醇(2毫升)和四氢呋喃(2毫升)溶液中加入浓氢氧化铵(1毫升，28％)，而后加入过氧化氢(0.1毫升，3 0％)。除去冷浴，将混合物在室温下搅拌2小时，再加入0.1毫升30％过氧化氢。再进行14小时之后，通过加入饱和硫代硫酸钠水溶液将反应猝灭。加入乙醚并分离各层。将有机层用盐水洗涤。将水层用乙醚提取，并将合并的有机物用硫酸镁干燥。过滤并浓缩，而后闪式层析(3％到10％甲醇的二氯甲烷液)，形成4-[3-[2-(环戊基氨基)-4-嘧啶基]-8-(4-吗啉基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]苯甲酰胺(17毫克，99％)的白色固体。
1H NMR(CDCl3)δ9.03(宽，1H)，8.15(d，1H)，7.89-7.82(m，4H)，6.85(t，1H)，6.64(d，1H)，6.44(d，1H)，6.22-5.94(宽，2H)，5.36(m，1H)，4.37(m，1H)，4.02(m，4H)，3.61(m，4H)，2.20-2.11(m，2H)，1.84-1.57(m，6H)；MS m/z 484(M+1)。
实施例294-{8-(环戊基氨基)-3-[2-(环戊基氨基)-4-嘧啶基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基}苯甲酰胺 按类似于实施例28中描述的方式，由4-{8-(环戊基氨基)-3-[2-(环戊基氨基)-4-嘧啶基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基}苄腈(15毫克，0.03mmol)，氢氧化铵和过氧化氢在四氢呋喃/甲醇中，形成4-{8-(环戊基氨基)-3-[2-(环戊基氨基)-4-嘧啶基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基}苯甲酰胺(8毫克，52％)的黄色固体。
1H NMR(CDCl3)δ8.76(宽，1H)，8.12(d，1H)，7.88(d，2H)，7.81(d，2H)，6.82(t，1H)，6.40(d，1H)，6.31(d，1H)，5.27(m，2H)，4.38(m，1H)，3.97(m，1H)，2.19-2.10(m，4H)，1.84-1.58(m，12H)；MS m/z 482(M+1)。
实施例30N-{4-[8-氯-2-(3-硝基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-2-嘧啶基}-N-环戊胺 a)8-氯-2-(3-硝基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶按类似于实施例2中描述的方式，由2-溴-1-(3-硝基苯基)乙酮(4.27克，17.5mmol)和3-氯-2-嘧啶胺(2.25克，17.5mmol)形成8-氯-2-(3-硝基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶(2.80克，59％)的白色固体。
1H NMR(CDCl3)δ8.76(m，1H)，8.40(d，1H)，8.18(m，1H)，8.11(d，1H)，8.04(s，1H)，7.62(t，1H)，7.30(d，1H)，6.79(t，1H)；13C NMR(CDCl3)δ148.65，144.03，143.35，135.11，132.26，129.72，124.51，124.33，123.66，122.82，120.97，112.64，110.56；MS m/z 274(M+1)；C13H8ClN3O2的理论值C，57.05；H，2.95；N，15.35。实测值C，57.13；H，3.01；N，15.20.
b)8-氯-2-(3-硝基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲醛按类似于实施例2中描述的方式，由8-氯-2-(3-硝基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶(2.40克，8.79mmol)和氯氧化磷(1.23毫升，13.18mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(25毫升)中形成8-氯-2-(3-硝基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲醛(1.7克，38％)的白色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.11(s，1H)，9.54(d，1H)，8.72(s，1H)，8.43-8.40(m，2H)，7.98(d，1H)，7.87(t，1H)，7.36(t，1H)；MSm/z 302(M+1)。
c)1-[8-氯-2-(3-硝基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-2-丙炔-1-醇按类似于实施例2中描述的方式，由8-氯-2-(3-硝基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲醛(2.70克，8.97mmol)和乙炔基溴化镁(54毫升，0.5M的四氢呋喃液，26.9mmol)，形成1-[8-氯-2-(3-硝基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-2-丙炔-1-醇(2.60克，89％)的白色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.73(d，1H)，8.57(m，1H)，8.29(dd，1H)，8.19(d，1H)，7.83(t，1H)，7.64(d，1H)，7.11(t，1H)，6.64(d，1H)，6.09(m，1H)，3.67(d，1H)；MS m/z 328(M+1)。
d)1-[8-氯-2-(3-硝基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-2-丙炔-1-酮按类似于实施例2中描述的方式，由1-[8-氯-2-(3-硝基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-2-丙炔-1-醇(2.5克，7.64mmol)形成1-[8-氯-2-(3-硝基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-2-丙炔-1-酮(2.20克，88％)的棕色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.54(d，1H)，8.57(s，1H)，8.39(d，1H)，8.18(d，1H)，7.98(d，1H)，7.77(t，1H)，7.37(t，1H)，4.46(s，1H)；MS m/z 326(M+1)。
e)N-{4-[8-氯-2-(3-硝基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-2-嘧啶基}-N-环戊胺按类似于实施例2中描述的方式，由1-[8-氯-2-(3-硝基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-2-丙炔-1-酮(1.95克，6.0mmol)和N-环戊基胍盐酸盐(1.46克，9.0mmol)和乙醇钠在乙醇中形成N-{4-[8-氯-2-(3-硝基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-2-嘧啶基}-N-环戊胺(1.0克，38％)的黄色固体。
1H NMR(CDCl3)δ9.38-9.20(宽，1H)，8.49(s，1H)，8.29-8.24(m，2H)，8.10(d，1H)，7.76-7.68(m，2H)，7.52(d，1H)，7.10(t，1H)，6.47(宽，1H)，4.18(宽，1H)，1.98-1.85(m，2H)，1.75-1.53(m，6H)；MS m/z 435(M+1)。
实施例31N-环戊基-4-[8-(4-吗啉基)-2-(3-硝基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-2-嘧啶胺 在厚壁玻璃管中装上N-{4-[8-氯-2-(3-硝基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-2-嘧啶基}-N-环戊胺(44毫克，0.10mmol)和吗啉(4毫升)。将管密封并加热到150℃维持4天。真空浓缩混合物，并通过在硅胶上闪式层析(2∶1到1∶1的己烷∶乙酸乙酯)纯化，形成N-环戊基-4-[8-(4-吗啉基)-2-(3-硝基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-2-嘧啶胺(3毫克，6％)的黄色固体。
1H NMR(CDCl3)δ8.92(m，1H)，8.67(s，1H)，8.21(d，1H)，8.13(m，1H)，8.01(d，1H)，7.53(t，1H)，6.83(t，1H)，6.61(d，1H)，6.40(d，1H)，5.33(m，1H)，4.33(m，1H)，4.00(m，4H)，3.58(m，4H)，2.14-2.06(m，2H)，1.83-1.54(m，6H)；MS m/z 486(M+1)。
实施例324-[2-(3-氨基苯基)-8-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-N-环戊基-2-嘧啶胺 向N-{4-[8-氯-2-(3-硝基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-2-嘧啶基}-N-环戊胺(744毫克，1.71mmol)的乙醇(25毫升)溶液中加入氯化锡(II)二水合物(1.62克，8.57mmol)。将混合物在80℃下加热4小时。将溶液冷却到室温，通过滴加饱和碳酸氢钠水溶液将反应猝灭。加入二氯甲烷，将有机层用盐水洗涤。将水层用二氯甲烷提取，并将合并的有机物用硫酸镁干燥。过滤并浓缩，而后闪式层析(1∶1到1∶2的己烷∶乙酸乙酯)，得到4-[2-(3-氨基苯基)-8-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-N-环戊基-2-嘧啶胺(690毫克，99％)的泡沫。
1H NMR(CDCl3)δ9.54(宽，1H)，8.10(d，1H)，7.39(d，1H)，7.16(t，1H)，7.05(m，1H)，6.97(d，1H)，6.84(t，1H)，6.72(m，1H)，6.51(d，1H)，5.18(d，1H)，4.33(m，1H)，3.72(宽，2H)，2.14-2.06(m，2H)，1.82-1.54(m，6H)；MS m/z 405(M+1)。
实施例332-(3-氨基苯基)-N-环戊基-3-[2-(环戊基氨基)-4-嘧啶基]咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺 按类似于实施例3中描述的方式，由4-[2-(3-氨基苯基)-8-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-N-环戊基-2-嘧啶胺(100毫克，0.25mmol)和环戊胺，形成2-(3-氨基苯基)-N-环戊基-3-[2-(环戊基氨基)-4-嘧啶基]咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺(40毫克，36％)的黄色固体。
1H NMR(CDCl3)δ8.89(宽，1H)，8.03(s，1H)，7.16(m，1H)，6.97-6.95(m，2H)，6.76-6.68(m，2H)，6.43(d，1H)，6.25(d，1H)，5.28(宽，2H)，4.33(m，1H)，3.91(m，1H)，3.72(宽，2H)，2.09-2.03(m，4H)，1.82-1.54(m，12H)；MS m/z 454(M+1)。
实施例34N-环戊基-3-[2-(环戊基氨基)-4-嘧啶基]-2-{3-[(环丙基甲基)氨基]苯基}咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺和实施例352-{3-[双(环丙基甲基)氨基]苯基}-N-环戊基-3-[2-(环戊基氨基)-4-嘧啶基]咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺
向2-(3-氨基苯基)-N-环戊基-3-[2-(环戊基氨基)-4-嘧啶基]咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺(26毫克，0.06mmol)的1，2-二氯乙烷(3毫升)溶液中，加入环丙烷甲醛(5.3μl，0.08mmol)，乙酸(2滴)和三乙酰氧基硼氢化钠(25毫克，0.11mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时，而后通过加入饱和碳酸氢钠水将反应猝灭。加入乙醚并分离各层。将有机层用盐水洗涤。将水层用乙醚提取，并将合并的有机物用硫酸镁干燥。过滤并浓缩，而后闪式层析(3∶1到2∶1己烷∶乙酸乙酯)，首先洗脱出2-{3-[双(环丙基甲基)氨基]苯基}-N-环戊基-3-[2-(环戊基氨基)-4-嘧啶基]咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺(3.5毫克，10％)(实施例35)的油，而后洗脱出N-环戊基-3-[2-(环戊基氨基)-4-嘧啶基]-2-{3-[(环丙基甲基)氨基]苯基}咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺(11.5毫克，40％)(实施例34)的黄色固体。对于实施例341H NMR(CDCl3)δ8.96(d，1H)，8.06(d，1H)，7.23(t，1H)，6.95-6.92(m，2H)，6.80(t，1H)，6.67(d，1H)，6.30(d，1H)，5.32(m，1H)，5.21(m，1H)，4.39(m，1H)，3.95(m，1H)，3.00(d，2H)，2.17-2.09(m，4H)，1.82-1.59(m，12H)，1.12(m，1H)，0.57(m，2H)，0.26(m，2H)；MS m/z 508(M+1)。
对于实施例351H NMR(CDCl3)δ8.91(宽，1H)，8.00(d，1H)，7.23(m，1H)，7.00(s，1H)，6.90(d，1H)，6.84(dd，1H)，6.76(t，1H)，6.46(d，1H)，6.26(d，1H)，5.28(d，1H)，5.14(m，1H)，4.34(m，1H)，3.91(m，1H)，3.23(d，4H)，2.14-2.04(m，4H)，1.82-1.53(m，12H)，0.99(m，2H)，0.45(m，4H)，0.17(m，4H)；MS m/z 562(M+1)。
对于实施例35，将该物质用无水氢氯酸的乙醚液处理，形成相应的盐酸盐的黄色固体。
实施例363-{8-氯-3-[2-(环戊基氨基)-4-嘧啶基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基}苄腈a)3-(8-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苄腈 按类似于实施例2中描述的方式，由3-(溴乙酰基)苄腈(2.45克，10.9mmol)和3-氯-2-嘧啶胺(1.40克，10.9mmol)形成3-(8-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苄腈(1.67克，61％)的黄褐色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.67(s，1H)，8.56(d，1H)，8.39(s，1H)，8.32(d，1H)，7.80(d，1H)，7.67(t，1H)，7.49(d，1H)，6.93(t，1H)；MS m/z 254(M+1)。
b)3-(8-氯-3-甲酰基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苄腈按类似于实施例2中描述的方式，由3-(8-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苄腈(1.65克，6.52mmol)和磷氯氧化物(0.91毫升，9.78mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(20毫升)中形成3-(8-氯-3-甲酰基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苄腈(1.80克，98％)的白色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.07(s，1H)，9.53(d，1H)，8.40(s，1H)，8.28(d，1H)，8.03(d，1H)，7.97(d，1H)，7.78(t，1H)，7.35(t，1H)；MS m/z 282(M+1)。
c)3-[8-氯-3-(1-羟基-2-丙炔基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]苄腈按类似于实施例2中描述的方式由3-(8-氯-3-甲酰基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苄腈(1.79克，6.34mmol)和乙炔基溴化镁(15.23毫升，0.5M的四氢呋喃液，7.62mmol)，形成3-[8-氯-3-(1-羟基-2-丙炔基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]苄腈(1.94克，99％)的白色固体。
1H NMR(CDCl3)δ8.62(d，1H)，8.85(s，1H)，7.80(d，1H)，7.58(d，1H)，7.49(t，1H)，7.35(d，1H)，6.84(t，1H)，6.02(d，1H)，3.72(宽，1H)，2.69(d，1H)；MS m/z 308(M+1)。
d)3-(8-氯-3-丙炔酰咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苄腈按类似于实施例2中描述的方式，由3-[8-氯-3-(1-羟基-2-丙炔基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]苄腈(1.0克，3.25mmol)形成3-(8-氯-3-丙炔酰咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苄腈(950毫克，％)的褐色固体。1H NMR(CDCl3)δ9.72(d，1H)，8.09(s，1H)，8.01(d，1H)，7.83(d，1H)，7.75(d，1H)，7.63(t，1H)，7.20(t，1H)，2.95(s，1H)；MS m/z 306(M+1)。
e)3-{8-氯-3-[2-(环戊基氨基)-4-嘧啶基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基}苄腈按类似于实施例2中描述的方式，由3-(8-氯-3-丙炔酰咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苄腈(950毫克，3.11mmol)和N-环戊基胍盐酸盐(1.01克，6.23mmol)和碳酸钾在乙醇中形成3-{8-氯-3-[2-(环戊基氨基)-4-嘧啶基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基}苄腈(170毫克，13％)的黄色固体。
1H NMR(CDCts)δ9.39(宽，1H)，8.20(d，1H)，8.08(s，1H)，7.96(d，1H)，7.71(d，1H)，7.55(t，1H)，7.47(d，1H)，6.92(t，1H)，6.38(d，1H)，5.39(宽，1H)，4.36(m，1H)，2.22-2.07(m，2H)，1.84-1.58(m，6H)；MS m/z 415(M+1)。
实施例373-{8-(环戊基氨基)-3-[2-(环戊基氨基)-4-嘧啶基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基}苄腈 按类似于实施例3中描述的方式，由3-{8-氯-3-[2-(环戊基氨基)-4-嘧啶基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基}苄腈(125毫克，0.30mmol)和环戊胺形成3-{8-(环戊基氨基)-3-[2-(环戊基氨基)-4-嘧啶基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基}苄腈(60毫克，43％)的黄色固体。
1H NMR(CDCl3)δ8.62(宽，1H)，8.12(d，1H)，8.06(s，1H)，7.88(d，1H)，7.63(d，1H)，7.48(t，1H)，6.78(t，1H)，6.33(d，1H)，6.27(d，1H)，5.26(d，1H)，5.20(d，1H)，4.32(m，1H)，3.92(m，1H)，2.14-2.06(m，4H)，1.80-1.51(m，12H)；MS m/z 464(M+1)。
实施例38N-环戊基-4-[6，8-二氯-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-2-嘧啶胺 a)2-氨基-3，5-二氯吡啶在钢制反应釜中装入2，3，5-三氯吡啶(20克，0.11摩尔)，用氢氧化铵(300毫升)在190℃下处理，以与实施例2中描述的类似的方式，得到2-氨基-3，5-二氯吡啶(15克)的白色固体。
1H NMR(CDCl3)δ7.92(d，1H)，7.48(d，1H)，5.1(宽s，2H)；MS m/z 163(M+H)。
b)6，8-二氯-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶按类似于实施例2中描述的方式由2-氨基-3，5-二氯吡啶(7.0克，43mmol)，2-溴-4’-氟苯乙酮(9.6克，44mmol)和碳酸氢钠(4.0克，44mmol)，用甲醇重结晶后，获得6，8-二氯-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶(8克，67％)的固体。
1H NMR(CDCl3)δ8.10(s，1H)，7.94(q，2H)，7.81(s，1H)，7.26(s，1H)，7.12(t，2H)；19F NMR(CDCl3)δ-113.4；MS m/z282(M+1)。
c)6，8-二氯-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲醛按类似于实施例2中描述的方式，将6，8-二氯-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶(6克，0.021摩尔)用氯氧化磷(3.0毫升，33mmol)的N，N-二甲基甲酰胺液处理，得到6，8-二氯-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲醛(4.9克，75％)的白色固体。
1H NMR(CDCl3)δ10.05(s，1H)，9.69(d，1H)，7.86(q，2H)，7.65(d，1H)，7.25(t，2H)；19F NMR(CDCl3)δ-110.3；MS m/z309(M+1)。
d)1-[6，8-二氯-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-2-丙炔-1-酮按类似于实施例2中描述的方式，由6，8-二氯-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲醛(6克，0.019mmol)获得1-[6，8-二氯-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-2-丙炔-1-酮(1.6克，25％)的黄色固体。
1H NMR(CDCl3)δ9.74(d，1H)，7.7(m，3H)，7.15(t，2H)，2.92(s，1H)；19F NMR(CDCl3)δ-111.1；MS m/z 333(M+1)。
e)N-环戊基-4-[6，8-二氯-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-2-嘧啶胺由1-[6，8-二氯-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-2-丙炔-1-酮(700毫克，2.1mmol)，环戊基胍盐酸盐(514毫克，3.2mmol)和碳酸钾(440毫克，3.2mmol)在乙醇中获得N-环戊基-4[6，8-二氯-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-2-嘧啶胺(720毫克，78％)的固体。
1H NMR(CDCl3)δ9.77(宽s，1H)，8.10(d，1H)，7.64(q，2H)，7.44(d，1H)，7.12(t，2H)，6.39(d，1H)，5.4(m，1H)，4.34(m，1H)，2.0-2.1(m，2H)，1.4-1.9(m，6H)；19F NMR(CDCl3)δ-112.5；MS m/z 442(M+1)。
实施例39N-{4-[6-氯-8-(环戊基氨基)-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-2-嘧啶基}-N-环戊胺
按类似于实施例3中描述的方式，由N-环戊基-4-[6，8-二氯-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-2-嘧啶胺(250毫克，0.57mmol)和环戊胺获得N-{4-[6-氯-8-(环戊基氨基)-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-2-嘧啶基}-N-环戊胺(140毫克，50％)的固体。
1H NMR(CDCl3)δ9.03(宽s，1H)，8.06(d，1H)，7.61(q，2H)，7.11(t，2H)，6.33(d，1H)，6.24(d，1H)，5.34(d，1H)，5.26(d，1H)，4.36(m，1H)，3.91(m，1H)，2.0-2.1(m，4H)，1.4-1.9(m，12H)；19F NMR(CDCl3)δ-113.4；MS m/z 491(M+1)。
实施例40N-环戊基-4-[6，8-二溴-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-2-嘧啶胺 a)6，8-二溴-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶按类似于实施例2中描述的方式，由2-氨基-3，5-二溴吡啶(15.0克，60mmol)，2-溴-4’-氟苯乙酮(13克，60mmol)和无水碳酸钾(8.22克，60mmol)，用乙醇重结晶后，获得6，8-二溴-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶(18克，82％)的固体。
1H NMR(CDCl3)δ8.28(s，1H)，7.98(q，2H)，7.88(s，1H)，7.58(s，1H)，7.16(t，2H)；19F NMR(CDCl3)δ-113.4；MS m/z369(M+1)。
b)1-[6，8-二溴-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]乙酮按类似于实施例1中描述的方式，由6，8-二溴-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶(3克，8.0mmol)，乙酸酐(30毫升)和催化量的硫酸，获得1-[6，8-二溴-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]乙酮的黄色固体。
1H NMR(CDCl3)δ9.97(d，1H)，7.92(d，1H)，7.61(q，2H)，7.24(t，2H)，2.22(s，3H)；19F NMR(CDCl3)δ-111.5；MS m/z411(M+1)。
c)N-环戊基-4-[6，8-二溴-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-2-嘧啶胺按类似于实施例1中描述的方式，用N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(30毫升)处理1-[6，8-二溴-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]乙酮(850毫克，2.1mmol)，而后将得到的(2E)-1-[6，8-二溴-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-3-(二甲基氨基)-2-丙烯-1-酮与环戊基胍缩合，得到N-环戊基-4-[6，8-二溴-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-2-嘧啶胺(600毫克，两个步骤总收率54％)的黄色固体。1H NMR(CDCl3)δ9.98(宽s，1H)，8.13(d，1H)，7.71(d，1H)，7.68(q，2H)，7.14(t，2H)，6.40(d，1H)，5.61(d，1H)，4.36(m，1H)，2.0-2.2(m，2H)，1.4-2.0(m，6H)；19F NMR(CDCl3)δ-112.5；MS m/z 530(M+1)。
U17656-53实施例41N-{4-[6-溴-8-(环戊基氨基)-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-2-嘧啶基}-N-环戊胺 按类似于实施例3中描述的方式，由N-环戊基-4-[6，8-二溴-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-2-嘧啶胺(100毫克，0.19mmol)和环戊胺，获得N-{4-[6-溴-8-(环戊基氨基)-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-2-嘧啶基}-N-环戊胺(70毫克，69％)的浅黄色固体。
1H NMR(CDCl3)δ9.15(宽s，1H)，8.09(d，1H)，7.64(q，2H)，7.15(t，2H)，6.38(m，2H)，5.36(d，1H)，5.30(d，1H)，4.40(m，1H)，3.93(m，1H)，2.0-2.2(m，4H)，1.5-2.0(m，12H)；19F NMR(CDCl3)δ-113.5；MS m/z 535(M+1)。
实施例426-溴-正丁基-3-[2-(环戊基氨基)-4-嘧啶基]-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺 按类似于实施例3中描述的方式，由N-环戊基-4-[6，8-二溴-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-2-嘧啶胺(100毫克，0.19mmol)和正丁胺，获得6-溴-正丁基-3-[2-(环戊基氨基)-4-嘧啶基]-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺(50毫克，50％)的浅黄色固体。
1H NMR(CDCl3)δ9.20(宽s，1H)，8.10(d，1H)，7.63(q，2H)，7.15(t，2H)，6.37(m，2H)，5.29(m，2H)，4.40(m，1H)，3.31(m，2H)，2.0-2.1(m，2H)，1.4-1.9(m，10H)，1.02(t，3H)；19F NMR(CDCl3)δ-113.4；MS m/z 523(M+1)。
实施例43N-环戊基-4-[2-(4-氟苯基)-6，8-二(4-吗啉基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-2-嘧啶胺 按类似于实施例3中描述的方式，由N-环戊基-4-[6，8-二溴-2(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-2-嘧啶胺(100毫克，0.19mmol)和吗啉在100℃下维持3天，获得N-环戊基-4-[2-(4-氟苯基)-6，8-二(4-吗啉基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-2-嘧啶胺(25毫克，24％)的浅黄色固体。
1H NMR(CDCl3)δ8.66(s，1H)，8.11(d，1H)，7.66(q，2H)，7.10(t，2H)，6.49(d，1H)，6.43(d，1H)，5.24(d，1H)，4.45(m，1H)，4.03(m，4H)，3.94(m，4H)，3.60(m，4H)，3.13(m，4H)，2.0-2.1(m，2H)，1.4-1.9(m，6H)；19F NMR(CDCl3)δ-114.1；MS m/z545(M+1)。
实施例44N-{4-[6-溴-2-(4-氟苯基)-8-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-2-嘧啶基}-N-环戊胺 a)6-溴-2-(4-氟苯基)-8-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶按类似于实施例2中描述的方式，由2-氨基-5-溴-3-甲基吡啶(14.0克，75mmol)，2-溴-4’-氟苯乙酮(19.5克，90mmol)和无水碳酸钾(12.4克，90mmol)，获得6-溴-2-(4-氟苯基)-8-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶(16.2克，71％)的固体。
1H NMR(CDCl3)δ8.16(s，1H)，7.96(q，2H)，7.77(s，1H)，7.16(t，2H)，7.09(s，1H)，2.68(s，3H)；19F NMR(CDCl3)δ-114.3；MS m/z 305(M+1)。
b)6-溴-2-(4-氟苯基)-8-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲醛用氯氧化磷(2.8毫升)的N，N-二甲基甲酰胺液处理6-溴-2-(4-氟苯基)-8-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶(6克，0.021摩尔)，按类似于实施例2中描述的方式，得到6-溴-2-(4-氟苯基)-8-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲醛(5.7克，85％)的白色固体。
1H NMR(CDCl3)δ10.04(s，1H)，9.73(s，1H)，7.86(q，2H)，7.53(s，1H)，7.25(t，2H)，2.75(s，3H)；19F NMR(CDCl3)δ-111.0；MS m/z 334(M+1)。
c)N-{4-[6-溴-2-(4-氟苯基)-8-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-2-嘧啶基}-N-环戊胺按类似于实施例2中描述的方式，由6-溴-2-(4-氟苯基)-8-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲醛(4克，0.012mmol)，获得1-[6-溴-2-(4-氟苯基)-8-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-2-丙炔-1-酮(1.9克，44％)的固体。将此固体如实施例2所述用环戊基胍盐酸盐(1.3克，8mmol)和无水碳酸盐(1.11克，8mmol)在乙醇中处理，硅胶色谱分离(1∶1的乙酸乙酯∶己烷)后，得到N-{4[6-溴-2-(4-氟苯基)-8-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-2-嘧啶基}-N-环戊胺(1.2克，25％)的固体。
1H NMR(CDCl3)δ9.83(宽s，1H)，8.11(d，1H)，7.67(q，2H)，7.28(s，1H)，7.16(t，2H)，6.39(d，1H)，5.27(d，1H)，4.42(m，1H)，2.70(s，3H)，2.0-2.1(m，2H)，1.5-2.0(m，6H)；19F NMR(CECl3)δ-113.8；MS m/z 467(M+1)。
实施例45N-环戊基-3-[2-(环戊基氨基)-4-嘧啶基]-2-(4-氟苯基)-8-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-胺 按类似于实施例3中描述的方式，由N-{4-[6-溴-2-(4-氟苯基)-8-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-2-嘧啶基}-N-环戊胺(100毫克，0.21mmol)和环戊胺，获得N-环戊基-3-[2-(环戊基氨基)-4-嘧啶基]-2-(4-氟苯基)-8-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-胺(40毫克，40％)的浅黄色泡沫。
1H NMR(CDCl3)δ8.73(d，1H)，8.10(d，1H)，7.63(q，2H)，7.12(t，2H)，6.72(m，1H)，6.37(d，1H)，5.17(d，1H)，4.44(m，1H)，3.74(m，1H)，3.4(m，1H)，2.63(s，3H)，2.0-2.1(m，4H)，1.4-1.9(m，12H)；19F NMR(CDCl3)δ-114.4；MS m/z 472(M+1)。
实施例46N-环戊基-4-[2-(4-氟苯基)-8-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-2-嘧啶胺
将N-{4-[6-溴-2-(4-氟苯基)-8-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-2-嘧啶基}-N-环戊胺(120毫克，0.26mmol)溶于乙醇，向此溶液中加入10％钯/活性炭，将反应在氢气氛(1大气压)下室温搅拌3小时。过滤除去催化剂，并将得到的溶液浓缩至固体。将此固体用硅胶色谱法(1∶1乙酸乙酯∶己烷)纯化，得到70毫克(70％)N-环戊基-4-[2-(4-氟苯基)-8-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-2-嘧啶胺的浅黄色泡沫。
1H NMR(CDCl3)δ9.45(d，1H)，8.12(d，1H)，7.67(q，2H)，7.15(m，3H)，6.86(t，1H)，6.39(d，1H)，5.26(d，1H)，4.41(m，1H)，2.71(s，3H)，2.0-2.1(m，2H)，1.4-1.9(m，6H)；19F NMR(CDCl3)δ-113.7；实施例47N-{4-[6-溴-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-2-嘧啶基}-N-环戊胺 a)6-溴-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶按类似于实施例2中描述的方式，由2-氨基-5-溴吡啶(14.0克，81mmol)，2-溴-4’-氟苯乙酮(21.0克，97mmol)和无水碳酸钾(13.4克，97mmol)，在用乙腈重结晶后，获得6-溴-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶(12.5克，53％)的固体。
1H NMR(CDCl3)δ8.30(d，1H)，7.94(q，2H)，7.81(s，1H)，7.55(d，1H)，7.28(dd，1H)，7.17(t，2H)；19F NMR(CDCl3)δ-113.8；MS m/z 291(M+1)。
b)6-溴-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲醛按类似于实施例2中描述的方式，用氯氧化磷(3.4毫升，36mmol)的N，N-二甲基甲酰胺液处理6-溴-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶(7克，0.024摩尔)，用乙腈重结晶后，得到6-溴-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲醛(6.12克，80％)的白色固体。
1H NMR(CDCl3)δ10.08(s，1H)，9.88(s，1H)，7.86(q，2H)，7.72(m，2H)，7.28(t，2H)；19F NMR(CDCl3)δ-110.6；MS m/z320(M+1)。
c)1-[6-溴-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-2-丙炔-1-醇按类似于实施例2中描述的方式，用乙炔基溴化镁(80毫升，0.5M的四氢呋喃溶液)处理6-溴-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲醛(5克，0.016摩尔)，用乙酸乙酯重结晶后，得到1-[6-溴-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-2-丙炔-1-醇(3.3克，60％)的白色固体。1H NMR(CDCl3)δ8.87(s，1H)，7.77(m，2H)，7.54(d，1H)，7.39(t，2H)，6.62(d，1H)，5.99(s，1H)，3.74(d，1H)；19F NMR(CDCl3)δ-114.0；MS m/z 345(M+1)。
d)1-[6-溴-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-2-丙炔-1-酮按类似于实施例2中描述的方式，用氧化锰(VI)处理1-[6-溴-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-2-丙炔-1-醇(2克，5.8毫摩尔)，过滤并用硅胶色谱纯化(2％甲醇的二氯甲烷液)后，得到1-[6-溴-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-2-丙炔-1-酮(1.2克，60％)的固体。1H NMR(CDCl3)δ9.94(s，1H)，7.75(m，4H)，7.22(t，2H)，2.94(s，1H)；19F NMR(CDCl3)δ-111.3.
e)N-{4-[6-溴-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-2-嘧啶基}-N-环戊胺按类似于实施例2中描述的方式，由1-[6-溴-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-2-丙炔-1-酮(1.0克，2.9mmol)，环戊基胍盐酸盐(0.71克，4.4mmol)和无水碳酸盐(0.6克，4.4mmol)，获得N-{4-[6-溴-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-2-嘧啶基}-N-环戊胺(0.8克，61％)的固体。
1H NMR(CDCl3)δ10.0(宽s，1H)，8.13(d，1H)，7.65(m，3H)，7.44(dd，1H)，7.17(t，2H)，6.45(s，1H)，5.30(d，1H)，4.40(m，1H)，2.1(m，2H)，1.4-2.0(m，6H)；19F NMR(CDCl3)δ-112.8；MS m/z452(M+1)。
实施例48N-环戊基-3-[2-(环戊基氨基)-4-嘧啶基]-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-胺和实施例49N-环戊基-4-[2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-2-嘧啶胺 按类似于实施例3中描述的方式，由N-{4-[6-溴-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2-嘧啶基}-N-环戊胺(100毫克，0.22mmol)和环戊胺，获得N-环戊基-3-[2-(环戊基氨基)-4-嘧啶基]-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-胺(43毫克，43％)的浅绿色的泡沫和N-环戊基-4-[2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-2-嘧啶胺(10毫克，12％)的泡沫。
对于N-环戊基-3-[2-(环戊基氨基)-4-嘧啶基]-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-胺1H NMR(CDCl3)δ8.83(d，1H)，8.12(d，1H)，7.64(q，2H)，7.53(d，1H)，7.12(t，2H)，6.90(dd，1H)，6.42(d，1H)，5.18(d，1H)，4.45(m，1H)，3.75(m 1H)，3.5(宽s，1H)，2.0-2.1(m，4H)，1.4-1.9(m，12H)；19F NMR(CDCl3)δ-114.1；MS m/z 457(M+1)。
对于N-环戊基-4-[2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-2-嘧啶胺1H NMR(CDCl3)δ9.58(d，1H)，8.14(d，1H)，7.60(m，3H)，7.37(t，1H)，7.15(t，2H)，6.96(t，1H)，6.46(d，1H)，5.25(d，1H)，4.40(m，1H)，2.1-2.0(m，2H)，1.9-1.4(m，6H)；19F NMR(CDCl3)δ-113.4.
U17656-17.
实施例50N-环戊基-4-[2-(4-氟苯基)-6-(4-吗啉基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2-嘧啶胺 按类似于实施例3中描述的方式，由N-{4-[6-溴-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-2-嘧啶基}-N-环戊胺(100毫克，0.22mmol)和吗啉，获得N-环戊基-4-[2-(4-氟苯基)-6-(4-吗啉基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-2-嘧啶胺(20毫克，20％)的泡沫。1H NMR(CDCl3)δ9.08(s，1H)，8.12(d，1H)，7.65(m，3H)，7.25(dd，1H)，7.13(t，2H)，6.44(d，1H)，5.23(d，1H)，4.45(m，1H)，3.94(m，4H)，3.15(m，4H)，2.0-2.1(m，2H)，1.4-1.9(m，6H)；19F NMR(CDCl3)δ-113.7；MS m/z 459(M+1)。
实施例513-[2-(环戊基氨基)-4-嘧啶基]-N-环丙基-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺 按类似于实施例3中描述的方式，由N-环戊基-4-[6，8-二溴-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-2-嘧啶胺(70毫克，0.13mmol)和环丙胺，获得3-[2-(环戊基氨基)-4-嘧啶基]-N-环丙基-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺(10毫克，18％)的泡沫。
1H NMR(CDCl3)δ8.92(d，1H)，8.11(d，1H)，7.64(q，2H)，7.14(t，2H)，6.85(t，1H)，6.70(d，1H)，6.39(d，1H)，5.60(s，1H)，5.21(d，1H)，4.40(m，1H)，2.62(m，1H)，2.15(m，2H)，0.6-1.9(m，10H)；19F NMR(CDCl3)δ-113.83；MS m/z 430(M+1)。
实施例522-[4-(烯丙氧基)苯基]-N-环戊基-3-[2-(环戊基氨基)-4-嘧啶基]咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺 向4-{8-(环戊基氨基)-3-[2-(环戊基氨基)-4-嘧啶基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基}苯酚(110毫克，0.24mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(5毫升)溶液中加入烯丙基溴(27μl，0.31mmol)和碳酸铯(160毫克，0.48mmol)。将混合物在80℃下加热3小时。使混合物冷却到室温，加入水。将混合物用乙酸乙酯提取。将乙酸乙酯相(用硫酸镁)干燥，过滤并浓缩，得到固体。将残余物用闪式层析(1∶1乙酸乙酯∶己烷)纯化，得到2-[4-(烯丙氧基)苯基]-N-环戊基-3-[2-(环戊基氨基)-4-嘧啶基]咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺(40毫克，34％)的黄色泡沫。
1H NMR(CDCl3)δ8.87(d，1H)，8.04(d，1H)，7.57(d，2H)，6.95(d，2H)，6.75(t，1H)，6.40(d，1H)，6.26(d，1H)，6.1(m，1H)，5.43(d，1H)，5.30(m，3H)，4.58(d，2H)，4.35(m，1H)，3.92(m，1H)，2.10-2.00(m，4H)，1.76-1.45(m，12H)；MS m/z 495(M+1)。
实施例53N-环戊基-3-[2-(环戊基氨基)-4-嘧啶基]-2-[4-(环丙基甲氧基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺
按类似于前述方式，由4-{8-(环戊基氨基)-3-[2-(环戊基氨基)-4-嘧啶基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基}苯酚(65毫克，0.14mmol)和环丙基甲基溴，获得N-环戊基-3-[2(环戊基氨基)-4-嘧啶基]-2-[4-(环丙基甲氧基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺(34毫克，47％)的黄色泡沫。
1H NMR(CDCl3)δ8.87(d，1H)，8.03(d，1H)，7.55(d，2H)，6.94(d，2H)，6.74(t，1H)，6.40(d，1H)，6.25(d，1H)，5.25(m，2H)，4.34(m，1H)，3.92(m，1H)，3.84(d，2H)，2.06(m，4H)，1.77-1.53(m，12H)，0.88(m，1H)，0.67(m，2H)，0.38(m，2H).MSm/z 509(M+1)。
实施例54N-环戊基-3-[2-(环戊基氨基)-4-嘧啶基]-2-(4-氟苯基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺 以如上所述类似的方式，获得N-环戊基-3-[2-(环戊基氨基)-4-嘧啶基]-2-(4-氟苯基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺的黄色固体。Rf0.31(4∶1己烷∶乙酸乙酯)；1H NMR(CDCl3)δ9.32(br，1H)，8.03(d，1H)，7.60(m，2H)，7.09(t，2H)，6.35(d，1H)，6.30(s，1H)，5.41(d，1H)，5.38(d，1H)，4.35(m，1H)，3.95(m，1H)，2.18-2.10(m，4H)，1.81-1.50(m，12H)；MS m/z 525(M+1)。
实施例553-{8-(环戊基氨基)-3-[2-(环戊基氨基)嘧啶-4-基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]苯甲酸 按类似于前述实施例的制备方式，得到标题化合物盐酸盐的橙色固体。
1H NMR(CDCl3)δ9.04(m，1H)，8.31(s，1H)，8.18(d，1H)，7.93(m，1H)，7.74(m，1H)，7.61(m，1H)，7.01(m，1H)，6.54(m，1H)，6.37(m，1H)，4.41(m，1H)，3.93(m，1H)，2.15-1.65(m，16H)；MS m/z 483(M+1)。
实施例562-(3-叠氮基苯基)-N-正丁基-3-[2-(环戊基氨基)嘧啶-4-基]咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺 按类似于前述实施例的方式制备标题化合物，得到黄褐色固体。1HNMR(CDCl3)δ9.49(宽，1H)，8.17(m，1H)，7.48(d，1H)，7.43-7.35(m，3H)，7.06(d，1H)，7.00(t，1H)，6.47(d，1H)，5.29(宽，1H)，4.55(t，2H)，4.35(m，1H)，2.15-2.09(m，2H)，1.79-1.47(m，10H)，1.27(m，2H)，0.86(t，3H)；MS m/z 467(M+1)；IR(膜)2101cm-1实施例574-[8-(苄氧基)-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-N-环戊基嘧啶-2-胺
a)8-(苄氧基)-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶将3-(苄氧基)吡啶-2-胺(2.52克，13mmol)和2-溴-1-(4-氟苯基)乙酮(2.73克，13mmol)在乙醇(30毫升)中在75℃下加热16小时。浓缩混合物，然后硅胶色谱法纯化残余物，用二氯甲烷洗脱，而后用含10％甲醇的二氯甲烷液洗脱，得到1.03克(25％)的8-(苄氧基)-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶。
1H NMR(CDCl3)δ8.01(dd，2H)，7.82(s，1H)，7.78(d，1H)，7.55(d，2H)，7.41(m，3H)，7.14(t，2H)，6.65(t，1H)，6.48(d，1H)，5.44(s，2H)；MS m/z 319(M+1)。
b)8-(苄氧基)-2-(4-氟苯基)-3-碘代咪唑并[1，2-a]吡啶向温度为0℃的8-(苄氧基)-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶(0.25g，0.79mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(8.0毫升)溶液中滴加N-碘代琥珀酰亚胺(0.17克，0.79mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(4毫升)溶液。将反应搅拌2.5小时，而后浓缩至2毫升的体积。将混合物用乙酸乙酯稀释，用1M氢氧化钠水溶液洗涤两次，并浓缩。用硅胶色谱法纯化残余物，用含5％丙酮的二氯甲烷液洗脱，得到0.23(67％)的8-(苄氧基)-2-(4-氟苯基)3-碘代咪唑并[1，2-a]吡啶。
1H NMR(CDCl3)δ8.10(dd，2H)，7.90(d，1H)，7.53(d，2H)，7.40(m，3H)，7.19(t，2H)，6.81(t，1H)，6.61(d，1H)，5.46(s，2H)；MS m/z 445(M+1)。
c)2-(甲基硫烷基)-4-(三丁基甲锡烷基(stannyl))嘧啶。
向4-碘代2-(甲基硫烷基)嘧啶(1.0克，4.0mmol)的四氢呋喃(6毫升)的溶液中加入1，1，1，2，2，2-六丁基二锡烷(4.1ml，8.2mmol)，双(三苯基膦)钯(II)乙酸盐(0.090克，0.12mmol)，和1M氟化四丁铵的四氢呋喃(12毫升，12mmol)液。将混合物在室温下搅拌3小时并浓缩。将残余物用乙酸乙酯中溶解，用水洗涤，并用硫酸镁干燥。浓缩溶液，将残余物用硅胶色谱法纯化，用含10％乙酸乙酯的己烷液洗脱，得到0.34克(37％)2-(甲基硫烷基)-4-(三丁基甲锡烷基)嘧啶。MS m/z 416(M+1)。
d)8-(苄氧基)-2-(4-氟苯基)-3-[2-(甲基硫烷基)嘧啶-4-基]咪唑并[1，2-a]吡啶向8-(苄氧基)-2-(4-氟苯基)-3-碘代咪唑并[1，2-a]吡啶(0.15克，0.35mmol)和二氯双(三苯基膦)钯(II)(30毫克，0.0035mmol)的甲苯(3毫升)混合物中加入2-(甲基硫烷基)-4-(三丁基甲锡烷基)嘧啶(0.19克，0.46mmol)。将混合物在密封管中加热到110℃下维持16小时。使反应冷却，用乙酸乙酯稀释，而后倒入10％氟化钾水溶液。将混合物用乙酸乙酯提取。浓缩有机相，将残余物硅色谱法纯化，先后用二氯甲烷和5％丙酮的二氯甲烷液洗脱，得到60毫克(39％)8-(苄氧基)-2-(4-氟苯基)-3-[2-(甲基硫烷基)嘧啶-4-基]咪唑并[1，2-a]吡啶1H NMR(CDCl3)δ9.18(d，1H)，8.33(d，1H)，7.68(dd，2H)，7.54(2H)，7.41(m，3H)，7.16(t，2H)，6.83(m，2H)，6.70(d，1H)，5.46(s，2H)，2.67(s，3H). MS m/z 443(M+1)。
e)4-[8-(苄氧基)-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-N-环戊基嘧啶-2-胺向0℃的8-(苄氧基)-2-(4-氟苯基)-3-[2-(甲基硫烷基)嘧啶-4-基]咪唑并[1，2-a]吡啶(60毫克，0.14mmol)的二氯甲烷(3毫升)溶液中加入3-氯过苯甲酸(34毫克，0.20mmol)。
将混合物升温至室温，并搅拌2小时。将混合物用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，并浓缩。将残余物溶于环戊胺，在室温下搅拌2.5小时。浓缩混合物，将残余物用硅色谱法纯化，用含5％丙酮的二氯甲烷液洗脱，得到55毫克(84％)4-[8-(苄氧基)-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-N-环戊基嘧啶-2-胺1H NMR(CDCl3)δ9.11(m，1H)，8.13(d，1H)，7.72(dd，2H)，7.54(d，2H)，7.41(m，3H)，7.13(t，2H)，6.76(t，1H)，6.64(d，1H)，6.44(d，1H)，5.46(d，2H)，5.30(m，1H)，4.37(m，1H)，2.13(m，2H)，1.75(m，6H)；MS m/z 480(M+1)。
实施例583-[2-(环戊基氨基)嘧啶-4-基]-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-醇。
向4-[8-(苄氧基)-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-N-环戊基嘧啶-2-胺(30毫克，0.063mmol)的乙醇(2毫升)溶液加入10％钯/碳(4毫克)。将混合物在10psi的氢气压下搅拌3小时。加入另外的10％钯/碳(5毫克)，并将混合物在15psi的氢气压下搅拌1小时。将混合物通过硅藻土来滤除催化剂。浓缩滤液，将残余物用硅色谱法纯化，用10％丙酮的二氯甲烷液洗脱，得到15毫克(60％)3-[2-(环戊基氨基)嘧啶-4-基]-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-醇。
1H NMR(CDCl3)δ9.10(m，1H)，8.13(d，1H)，7.64(dd，2H)，7.15(t，2H)，6.86(m，2H)，6.41(d，1H)，5.27(d，1H)，4.38(m，1H)，2.13(m，2H)，1.73(m，6H)；MS m/z 390(M+1)。
实施例59生物学活性在下面的实施例中，“MEM”是指极限必需培养基；“FBS”是指胎牛血清；“NP40”和“Igepal”是洗涤剂；“MOI”是指多重性感染；“NaOH”是指氢氧化钠；“MgCl2”是指氯化镁；“dATP”是指脱氧腺苷5’三磷酸盐；“dUTP”是指脱氧尿苷5’三磷酸盐；“dCTP”是指脱氧胞苷5’三磷酸盐；“dGTP”是指脱氧鸟苷5’三磷酸盐；“GuSCN”是指硫氰酸胍；“EDTA”是指乙二胺四乙酸；“TE”是指三-乙二胺四乙酸；“SCC”是指氯化钠/柠檬酸钠；“APE”是指乙酸铵，磷酸铵，EDTA溶液；“PBS”是指磷酸盐缓冲盐水；和“HRP”是指辣根过氧化酶。
a)组织培养和HSV感染。
将Vero 76细胞供养在带有Earle’s盐，L-谷氨酰胺，8％FBS(Hyclone，A-1111-L)和100单位/毫升青霉素-100μg/链霉素的MEM中。对于测定条件，将FBS减少到2％。在37℃在HSV-1或HSV-2(MOI＝0.001)的存在下培养45分钟后，在96-孔组织培养平皿中以5×104细胞/孔的密度种入细胞。向各孔中加入待测化合物，并将平皿在37℃下温育40-48小时。细胞溶解产物是如下制备的除去培养基并替换为带有1％Igepal CA630或NP-40的150μl/孔0.2N NaOH。将平皿置于湿润的容器中以防止蒸发，在室温下温育最多至14天。
(b)探测DNA的制备作为检测探针，使用凝胶纯化的洋地黄毒苷标记的，710-bp的HSVμl-15序列的PCR片段。PCR条件包括0.5μM引物，180μM dTTP，20μM dUTP-洋地黄毒苷(Boehringer Mannheim 1558706)，dATP、dCTP和dGTP各200μM，1×PCR缓冲液II(Perkin Elmer)，2.5mMMgCl2，0.025单位/μl的AmpliTaq Gold聚合酶(Perkin Elmer)，和每100μl 5ng凝胶纯化的HSV DNA。延伸条件是在95℃下进行10分钟，而后进行在95℃下1分钟，55℃下30秒，和72℃下2分钟的30次循环。在72℃下温育10分钟完成扩增。选择引物以扩增728碱基对探针，跨越HSV1 UL15的开放阅读框(核苷酸249-977)部分。用Promega M13 Wizard试剂盒纯化单股的转录产物。将最终产物与6MGuSCN，100mM EDTA和200μg/mL鲱鱼精液DNA的混合物1∶1混合，在4℃下储藏。
(c)捕获平皿的制备。
将捕获DNA质粒(位于pUC的HSV UL13区域)通过用XbaI切断而线性化，在95℃变性15分钟，并立即在Reacti-Bind DNA Coating溶液中稀释(Pierce，17250，用TE缓冲液1∶1稀释，pH值8)为1ng/μl。向Corning(#3922或9690)白色96-孔平皿中以75μl/孔加入，在室温下至少培养4小时，而后用0.2XSSC/0.05％吐温-20(SSC/T缓冲液)洗涤两次300μl/孔。然后将平皿在室温下用150μl/孔0.2NNaOH，1％IGEPAL和10μg/毫升鲱鱼精液DNA培养过夜。
(d)杂交。
将27μl细胞溶解产物与45μl杂交液(终浓度3M GuSCN，50mMEDTA，100μg/毫升鲑精DNA，5×Denhardt溶液，0.25×APE，和5ng洋地黄毒苷标记的检测探针)混合。APE是1.5乙酸铵，0.15M磷酸一铵，和调节至pH值6.0的5mM EDTA。加入矿物油(50μl)以防止蒸发。然后将杂交平皿在95℃下培养10分钟使DNA变性，然后在42℃下培养过夜。用SSC/T缓冲液洗涤孔6次，300μl/孔。然后用抗洋地黄毒苷-HRP-辍合的抗体(Boehringer Mannheim 1207733，1∶5000的TE液)75μl/孔在室温下培养30分钟。用PBS/0.05％吐温-20洗涤孔6次，300μl/孔，而后75μl/孔加入SuperSignal LBA底物(Pierce)。将平皿在室温下培养30分钟，用Wallac Victor读书器测定化学发光。
e)结果。
下面是HSV-1的结果。
结果证明，本发明的化合物可用于治疗和预防疱疹病毒感染。
权利要求
1.式(I)的化合物 其中p是0，1，2，3或4；每个R1相同或不同，且独立地选自以下基团卤素，烷基，链烯基，炔基，环烷基，环烯基，Ay，Het，-OR7，-OAy，-OR10Ay，-OHet，-OR10Het，-C(O)R9，-C(O)Ay，-C(O)Het，-CO2R9，-C(O)NR7R8，-C(O)NR7Ay，-C(O)NHR10Ay，-C(O)NHR10Het，-C(S)NR9R11，-C(NH)NR7R8，-C(NH)NR7Ay，-S(O)nR9，-S(O)nAy，-S(O)nHet，-S(O)2NR7R8，-S(O)2NR7Ay，-NR7R8，-NR7Ay，-NHHet，-NHR10Ay，-NHR10Het，-R10环烷基，-R10Ay，-R10Het，-R10O-C(O)R9，-R10O-C(O)Ay，-R10O-C(O)Het，-R10O-S(O)nR9，-R10OR9，-R10C(O)R9，-R10CO2R9，-R10C(O)NR9R11，-R10C(O)NR7Ay，-R10C(O)NHR10Het，-R10C(S)NR9R11，-R10C(NH)NR9R11，-R10SO2R9，-R10SO2NR9R11，-R10SO2NHOR9，-R10NR7R8，-R10NR7Ay，-R10NHC(NH)NR9R11，氰基，硝基和叠氮基；或两个相邻的R1基团与和它们键合的原子一起形成C5-6环烷基或含有1或2个杂原子的5或6-元杂环；每个R7和R8相同或不同，且独立地选自以下基团H，烷基，环烷基，链烯基，环烯基，-OR9，-C(O)R9，-CO2R9，-C(O)NR9R11，-C(S)NR9R11，-C(NH)NR9R11，-SO2R10，-SO2NR9R11，-R10环烷基，-R10OR9，-R10C(O)R9，-R10CO2R9，-R10C(O)NR9R11，-R10C(S)NR9R11，-R10C(NH)NR9R11，-R10SO2R10，-R10SO2NR9R11，-R10SO2NHCOR9，-R10NR9R11，-R10NHCOR9，-R10NHSO2R9和-R10NHC(NH)NR9R11；每个R9和R11相同或不同，且独立地选自以下基团H，烷基，环烷基，-R10环烷基，-R10OH，-R10(OR10)w，其中w是1-10，和-R10NR10R10；每个R10是相同的或不同的，且独立地选自下组基团烷基，链烯基，炔基，环烷基和环烯基；Ay是芳基；Het是5-或6-元杂环基团或杂芳基；R2选自卤素，链烯基，环烷基，环烯基，Ay，Het，-OR7，-OAy，-OHet，-OR10Het，-S(O)nR9，-S(O)nAy，-S(O)nNR7R8，-S(O)nHet，-NR7R8，-NHHet，-NHR10Ay，-NHR10Het，-R10NH7R8和-R10NR7Ay；n为0，1或2；Y是N或CH；R3和R4相同或不同，且各自独立地选自以下基团H，卤素，烷基，链烯基，环烷基，Ay，Het，-OR7，-OAy，-C(O)R7，-C(O)Ay，-CO2R7，-CO2Ay，-SO2NHR9，-NR7R8，-NR7Ay，-NHHet，-NHR10Het，-R10环烷基，-R10OR7，-R10OAy，-R10NR7R8和-R10NR7Ay；q是0，1，2，3，4或5；和每个R5是相同的或不同的，且独立地选自下组基团卤素，烷基，链烯基，炔基，环烷基，环烯基，Ay，Het，-OR7，-OAy，-OHet，-OR10Ay，-OR10Het，-C(O)R9，-C(O)Ay，-C(O)Het，-CO2R9，-C(O)NR7R8，-C(O)NR7Ay，-C(O)NHR10Het，-C(S)NR9R11，-C(NH)NR7R8，-C(NH)NR7Ay，-S(O)nR9，-S(O)2NR7R8，-S(O)2NR7Ay，-NR7R8，-NR7Ay，-NHHet，-NHR10Ay，-NHR10Het，-R10环烷基，-R10Het，-R10OR9，-R10C(O)R9，-R10CO2R9，-R10C(O)NR9R11，-R10C(O)NR7Ay，-R10C(O)NHR10Het，-R10C(S)NR9R11，-R10C(NH)NR9R11，-R10SO2R9，-R10SO2NR9R11，-R10SO2NHCOR9，-R10NR7R8，-R10NR7Ay，-R10NHC(NH)NR9R11，氰基，硝基和叠氮基；或两个相邻的R5基团与和它们键合的原子一起形成C5-6环烷基或芳基；其中当Y是CH时，R3不是-NR7Ay；和它们的药学可接受的盐，溶剂化物和生理学功能化衍生物。
2.根据权利要求1的化合物，其中每个R1是相同的或不同的，且独立地选自下组基团卤素，烷基，环烷基，Ay，Het，-OR7，-C(O)R9，-C(O)Het，-CO2R9，-C(O)NR7R8，-C(O)NR7Ay，-C(O)NHR10Het，-S(O)nR9，-S(O)2NR7R8，-S(O)2NR7Ay，-NR7R8，-NR7Ay，-NHHet，-NHR10Ay，-NHR10Het，-R10环烷基，-R10Het，-R10OR9，-R10C(O)NR7Ay，-R10SO2NHCOR9，-R10NR7R8，-R10NR7Ay，氰基，硝基和叠氮基。
3.根据权利要求1的化合物，其中每个R1是相同的或不同的，且独立地选自下组基团卤素，烷基，Het，-NR7R8，-NR7Ay，和-NHHet。
4.根据权利要求1的化合物，其中p是1或2。
5.根据权利要求1的化合物，其中R2选自Het，-OR7，-S(O)nR9，-NR7R8，-NHHet和-NHR10Het。
6.根据权利要求1的化合物，其中R2是-NR7R8。
7.根据权利要求1的化合物，其中Y是N。
8.根据权利要求1的化合物，其中Y是CH。
9.根据权利要求1-8中任一项的化合物，其中R3和R4相同或不同，且各自独立地选自以下基团H，卤素，烷基，Ay，-OR7，-CO2R7，-NR7R8，-R10OR7和-R10NR7R8。
10.根据权利要求1-9中任一项的化合物，其中R3和R4两个都是H。
11.根据权利要求1-10中任一项的化合物，其中q是0，1或2。
12.根据权利要求1-11中任一项的化合物，其中每个R5相同或不同，且独立地选自以下基团卤素，烷基，链烯基，Ay，Het，-OR7，-OAy，-CO2R9，-C(O)NR7R8，-C(O)NR7Ay，-S(O)2NR7R8，-NR7R8，-NR7Ay，-NHR10Ay，氰基，硝基和叠氮基。
13.根据权利要求1-12中任一项的化合物，其中每个R5相同或不同，且独立地选自以下基团卤素，烷基，-OR7，-NR7R8和氰基。
14.一种化合物，其选自3-[2-(环戊基氨基)-4-嘧啶基]-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺；4-[8-氯-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-N-环戊基-2-嘧啶胺；N-环戊基-3-[2-(环戊基氨基)-4-嘧啶基]-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺；N-环戊基-4-[2-(4-氟苯基)-8-(1-吡咯烷基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-2-嘧啶胺；N-丁基-3-[2-(环戊基氨基)-4-嘧啶基]-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺；3-[2-(环戊基氨基)-4-嘧啶基]-2-(4-氟苯基)-N-(2-甲氧基乙基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺；4-[8-氯-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-N-甲基-2-嘧啶胺；N-环戊基-2-(4-氟苯基)-3-[2-(甲基氨基)-4-嘧啶基]咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺；4-[8-氯-2-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-N-环戊基-2-嘧啶胺；N-环戊基-3-[2-(环戊基氨基)-4-嘧啶基]-2-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺；4-{8-(环戊基氨基)-3-[2-(环戊基氨基)-4-嘧啶基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基}苯酚；8-氯-2-(4-氟苯基)-3-(2-氟-4-吡啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶；4-[8-氯-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-N-环戊基-2-吡啶胺；N-环戊基-3-[2-(环戊基氨基)-4-吡啶基]-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺；4-[8-氯-2-(3-甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-N-环戊基-2-嘧啶胺；N-环戊基-3-[2-(环戊基氨基)-4-嘧啶基]-2-(3-甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺；3-{8-(环戊基氨基)-3-[2-(环戊基氨基)-4-嘧啶基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基}苯酚；2-[3-(烯丙氧基)苯基]-N-环戊基-3-[2-(环戊基氨基)-4-嘧啶基]咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺；4-[8-氯-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-N-环戊基-2-嘧啶胺；N-环戊基-3-[2-(环戊基氨基)-4-嘧啶基]-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺；3-[2-(环戊基氨基)-4-嘧啶基]-N-(2-甲氧基乙基)-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺；N-环戊基-4-[2-(4-甲基苯基)-8-(4-吗啉基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-2-嘧啶胺；4-[8-氯-2-(2-萘基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-N-环丙基-2-嘧啶胺；N-环丙基-3-[2-(环丙基氨基)-4-嘧啶基]-2-(2-萘基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺；4-{8-氯-3-[2-(环戊基氨基)-4-嘧啶基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2基}苄腈；4-{8-(环戊基氨基)-3-[2-(环戊基氨基)-4-嘧啶基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基}苄腈；4-[3-[2-(环戊基氨基)-4-嘧啶基]-8-(4-吗啉基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]苄腈；4-[3-(2-(环戊基氨基)-4-嘧啶基]-8-(4-吗啉基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]苯甲酰胺；4-{8-(环戊基氨基)-3-[2-(环戊基氨基)-4-嘧啶基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基}苯甲酰胺；N-{4-[8-氯-2-(3-硝基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-2-嘧啶基}-N-环戊胺；N-环戊基-4-[8-(4-吗啉基)-2-(3-硝基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-2-嘧啶胺；4-[2-(3-氨基苯基)-8-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-N-环戊基-2-嘧啶胺；2-(3-氨基苯基)-N-环戊基-3-[2-(环戊基氨基)-4-嘧啶基]咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺；N-环戊基-3-[2-(环戊基氨基)-4-嘧啶基]-2-{3[(环丙基甲基)氨基]苯基}咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺；2-{3-[双(环丙基甲基)氨基]苯基}-N-环戊基-3-[2-(环戊基氨基)-4-嘧啶基]咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺；3-{8-氯-3-[2-(环戊基氨基)-4-嘧啶基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2基}苄腈；3-{8-(环戊基氨基)-3-[2-(环戊基氨基)-4-嘧啶基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基}苄腈；N-环戊基-4-[6，8-二氯-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-2-嘧啶胺；N-{4-[6-氯-8-(环戊基氨基)(-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-2-嘧啶基}-N-环戊胺；N-环戊基-4-[6，8-二溴-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-2-嘧啶胺；N-{4-[6-溴-8-(环戊基氨基)-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-2-嘧啶基}-N-环戊胺；6-溴-N-丁基-3-[2-(环戊基氨基)-4-嘧啶基]-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺；N-环戊基-4-[2-(4-氟苯基)-6，8-二(4-吗啉基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-2-嘧啶胺；N-{4-[6-溴-2-(4-氟苯基)-8-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-2-嘧啶基}-N-环戊胺；N-环戊基-3-[2-(环戊基氨基)-4-嘧啶基]-2-(4-氟苯基)-8-甲基咪唑并[1，2a]吡啶-6-胺；N-环戊基-4-[2-(4-氟苯基)-8-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-2-嘧啶胺；N-{4-[6-溴-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-2-嘧啶基}-N-环戊胺；N-环戊基-3-[2-(环戊基氨基)-4-嘧啶基]-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-胺；N-环戊基-4-[2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-2-嘧啶胺；N-环戊基-4-[2-(4-氟苯基)-6-(4-吗啉基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-2-嘧啶胺；3-[2-(环戊基氨基)-4-嘧啶基]-N-环丙基-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺；2-[4-(烯丙氧基)苯基]-N-环戊基-3-[2-(环戊基氨基)-4-嘧啶基]咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺；N-环戊基-3-[2-(环戊基氨基)-4-嘧啶基]-2-[4-(环丙基甲氧基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺；N-环戊基-3-[2-(环戊基氨基)-4-嘧啶基]-2-(4-氟苯基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺；3-{8-(环戊基氨基)-3-[2-(环戊基氨基)嘧啶-4-基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基}苯甲酸；2-(3-叠氮基苯基)-N-丁基-3-[2-(环戊基氨基)嘧啶-4-基]咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺；4-[8-(苄氧基)-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-N-环戊基嘧啶-2-胺；和3-[2-(环戊基氨基)嘧啶-4-基]-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-醇，和它们的药学可接受的盐、溶剂化物和生理学功能化衍生物。
15.一种包含权利要求1-14中任一项的化合物的药物组合物。
16.根据权利要求15的药物组合物进一步包括药学可接受的载体或稀释剂。
17.根据权利要求15或16任一项的药物组合物，进一步包括选自阿昔洛韦和伐西洛韦的抗病毒剂。
18.一种预防或治疗动物疱疹病毒感染的方法，所述方法包括给予动物治疗有效量的根据权利要求1-14中任一项的化合物。
19.根据权利要求18的方法，其中所述疱疹病毒感染选自单纯疱疹病毒1，单纯疱疹病毒2，巨细胞病毒，EB病毒，水痘带状疱疹病毒，人类疱疹病毒6型，人类疱疹病毒7型，和人类疱疹病毒8型。
20.一种预防或治疗动物与疱疹病毒感染有关症状或疾病的方法，包括给予动物治疗有效量的根据权利要求1-14任一项的化合物。
21.一种根据权利要求1-14中任一项的化合物的制备方法，其中Y是N；R2选自下组基团链烯基，环烷基，环烯基，Ay，Het，-OR7，-OAy，-OHet，-OR10Het，-S(O)nR9，-S(O)nAy，-S(O)nNR7R8，-S(O)nHet，-NR7R8，-NHHet，-NHR10Ay，-NHR10Het，-R10NR7R8和-R10NR7Ay；且R3和R4两个都是H，所述方法包括使式(VI)的化合物 与式(VII)的化合物反应
22.一种根据权利要求1-14中任一项的化合物的制备方法，其中Y是N；R2选自下组基团链烯基，环烷基，环烯基，Ay，Het，-OR7，-OAy，-OHet，-OR10Het，-S(O)nR9，-S(O)nAy，-S(O)nNR7R8，-S(O)nHet，-NR7R8，-NHHet，-NHR10Ay，-NHR10Het，-R10NR7R8和-R10NR7Ay；R3选自下组基团H，烷基，链烯基，环烷基，Ay，Het，-C(O)R7，-CO2R7，-SO2NHR9，-NR7R8(其中R7和R8不是H)，-R10OR7和-R10NR7R8；且R4是H；所述方法包括使式(XI)的化合物 与式(VII)的化合物反应
23.一种根据权利要求1-14中任一项的化合物的制备方法，其中Y是N，且R2选自下组基团链烯基，环烷基，环烯基，Ay，Het，-OR7，-OAy，-OHet，-OR10Het，-S(O)nR9，-S(O)nAy，-S(O)nNR7R8，-S(O)nHet，-NR7R8，-NHHet，-NHR10Ay，-NHR10Het，-R10NR7R8和-R10NR7Ay，所述方法包括使式(XIV)的化合物 与式(VII)的化合物反应
24.一种根据权利要求1-14中任一项的化合物的制备方法，所述方法包括使式(XV)的化合物 其中X’是卤素；与式(XVI)的化合物反应 其中M2选自-B(OH)2，-B(ORa)2，-B(Ra)2，-Sn(Ra)3，Zn-卤化物，ZnRa和Mg-卤化物，其中Ra是烷基或环烷基，且卤化物是卤素。
25.根据权利要求21-24中任一项的方法，进一步包括将式(I)的化合物转化为它们的药学可接受的盐、溶剂化物或生理学功能化衍生物的步骤。
26.根据权利要求21-25中任一项的方法，进一步包括将式(I)的化合物或它们的药学可接受的盐、溶剂化物或生理学功能化衍生物转化为另一种式(I)的化合物或它们的药学可接受的盐、溶剂化物或生理学功能化衍生物的步骤。
27.根据权利要求1-14中任一项的化合物用于治疗。
28.根据权利要求1-14中任一项的化合物，用于预防或治疗动物疱疹病毒感染。
29.根据权利要求1-14中任一项的化合物，用于预防或治疗动物与疱疹病毒感染有关的症状或疾病。
30.根据权利要求1-14中任一项的化合物在制备预防或治疗动物疱疹病毒感染的药物中的用途。
31.根据权利要求1-14中任一项的化合物在制备预防或治疗动物与疱疹病毒感染有关的症状或疾病的药物中的用途。
32.一种包含根据权利要求1-14中任一项的化合物的药物组合物用于预防或治疗动物疱疹病毒感染。
全文摘要
本发明提供了式(I)化合物(其中所有变量如本文中所定义)、含有这些化合物的药物组合物、其制备方法和它们作为药剂的用途。
文档编号A61K31/5377GK1518550SQ02812449
公开日2004年8月4日 申请日期2002年6月10日 优先权日2001年6月21日
发明者K·古德蒙森, K 古德蒙森, B·A·约翰斯, 约翰斯 申请人:史密丝克莱恩比彻姆公司