专利名称：芳烷基－四氢－吡啶,其制备方法及含有它们的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的芳烷基四氢吡啶、含有它们的药物组合物、其制备方法及所述方法中的合成中间体。
背景技术：
EP 0458697叙述了具有调节肠动力活性的萘烷基四氢吡啶衍生物。
Bourrié等人(Proc.Natl.Acad.Sci.1999，96(22)12855-12859)叙述了命名为SR 57746(1-(2-萘-2-基乙基)-4-(3-三氟甲基)-1，2，3，6-四氢吡啶)的化合物在实验性自身免疫脑脊髓炎(EAE)模型与调节TNF-α(肿瘤坏死因子)中的活性。
业已发现，一些被部分饱和的芳烷基取代的四氢吡啶对TNF-α的调节具有很强的活性。
TNF-α是一种细胞因子，近年其作为免疫性、炎性、细胞增殖和纤维变性等的介导剂引起了人们的兴趣。这种介导剂广泛存在于炎性滑膜组织中，在自身免疫发病机理中发挥重要作用(Annu.Rep.Med.Chem.，1997，32241-250)。
发明内容
所以，本发明的一方面内容涉及以通式(I)表示的芳烷基四氢吡啶及其盐或溶剂化物以及其N-氧化物， 式中，X表示N或CH；R1表示氢原子或卤素原子或CF3基团；n是1至5的整数；A表示以通式(a)至(d)表示的基团，
式中，m是1或2。
本说明书中，术语“卤素原子”指选自氯、溴、碘和氟的原子；优选的化合物是式中n等于1的那些化合物。
其他优选化合物是式中R1是CF3基团的那些化合物。
其他优选化合物是式中X是CH，R1位于苯的3位上的那些化合物。
其他优选化合物是式中X是CH，R1是CF3基团的那些化合物。
其他优选化合物是式中X是N，吡啶在2，6位置上被取代的那些化合物。
本发明通式(I)化合物的盐包括药学上可接受的无机酸或有机酸加成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸二氢盐、柠檬酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、富马酸酸、葡糖酸盐、甲烷磺酸盐、2-萘磺酸盐等，以及可作适当分离或结晶的通式(I)化合物的加成盐，例如苦味酸盐或草酸盐，或者光学活性酸如樟脑磺酸和扁桃酸或取代的扁桃酸加成盐。
本发明以通式(I)表示的化合物可以以N-氧化物衍生物存在，特别是它们可以在四氢吡啶上带有N-氧化物基团。
以通式(I)表示的化合物可用以下方法合成(a)使通式(II)化合物与以通式(III)表示的酸或它的其中一种功能性衍生物反应， 式(II)中，R1如上所限定，式(III)中，n和A如上所限定。
(b)还原所得到的通式(IV)化合物的羰基， (c)使得到的通式(V)中间体哌啶醇进行脱水反应， (d)分离所得到的通式(I)化合物，任选地可将它转化为其中一种盐或其溶剂化物或N-氧化物衍生物。
步骤(a)的反应可在-10℃与反应混合物的回流温度之间的温度下，在有机溶剂中适当地进行。
当反应是放热反应时，最好使反应在冷却温度下进行，因为这样氯化物可用作通式(III)酸的功能性衍生物。
以通式(III)表示的化合物可以采用游离酸，任选地是活化酸(例如用BOP(三(二甲基氨基)苯并三唑-1-基氧代六氟磷酸膦)活化)，或者它的其中一种功能性衍生物，如酸酐、混合酸酐、活化酯或酰卤，最好是溴化物。活化酯中对硝基苯酯是特别优选的，但甲氧基苯酯、三苯甲酯和二苯甲酯等也是适合的。
优选采用的反应溶剂是卤化溶剂，例如氯甲烷、二氯乙烷、1，1，1-三氯乙烷、氯仿等，但也可采用与所用试剂相容的其他有机溶剂，例如二恶唍、四氢呋喃或己烷等碳氢化合物。
反应可在碱金属碳酸盐等质子受体或三乙胺等叔胺存在下适当地进行。
步骤(b)的还原反应可按照常规技术在惰性有机溶剂中用合适的还原剂进行，还原剂可以是例如硼烷-二甲基硫([CH3]2S-BH3)等硼烷复合物、氢化铝或氢化锂铝复合物，反应温度在0℃与反应混合物的回流温度之间。
术语“惰性有机溶剂”是指不会影响反应的溶剂。例如，这样一些溶剂是诸如二乙醚等醚、四氢呋喃(THF)、二恶唍或1，2-二甲氧基乙烷。
根据本发明的优选操作模式，反应步骤在回流温度，任选地惰性气氛下与硼烷-二甲基硫进行，所用的硼烷-二甲基硫相对于起始化合物(II)过量。正常情况下还原反应在数小时后完成。
步骤(c)的脱水反应很容易进行，例如，采用乙酸/硫酸混合物，温度在室温与所用溶剂的回流温度之间。
根据本发明的一个优选方法，步骤(c)的反应采用乙酸/硫酸3∶1(体积)混合物，在约80-100℃加热1至3小时。
按照常规技术将所希望的化合物以游离碱或它的其中一种盐形式分离出来。在有机溶剂中通过简单的成盐反应可使游离碱转化为其中一种盐，有机溶剂可以是例如醇，优选乙醇或2-丙醇，酯，如1，2-二甲氧基乙烷、乙酸乙酯，丙酮或己烷等碳氢化合物。
所得到的通式(I)化合物任选地转化为它的其中一种N-氧化物衍生物。
在四氢吡啶的氮原子上带有N-氧化物基团的通式(I)化合物可通过使相应的通式(I)化合物进行氧化反应而制得。就此而言，按照常规方法使通式(I)化合物进行氧化反应，例如，与间氯过苯甲酸在合适的溶剂中进行反应，并按照本领域技术人员公知的常规技术进行分离。
通式(I)化合物也可以从通式(VI)表示的四氢吡啶与通式(VII)表示的化合物经缩合反应而制成， 式(VI)中，X和R1如上所限定，式(VII)中，n和A如上所限定，L是离去基团，分离出所得的通式(I)化合物，任选地使其转化为它的其中一种盐或溶剂化物。
离去基团“L”例如可以采用卤素基团或适合与通式(VI)化合物进行缩合反应的任何其他基团。
按常规方法，把起始化合物(VI)和(VII)在有机溶剂，例如甲醇或丁醇等醇溶剂中以及碱金属碳酸盐等碱存在下进行缩合反应，温度为室温与选定溶剂的回流温度之间。
通式(II)的起始化合物是已知的，或者它们可参照已知化合物的方法制备。
以通式(III°)表示的化合物及其盐或溶剂化物是新的化合物，构成本发明的另一部分内容， 式中，A°如上文通式(a)、(c)或(d)所限定，n是1至5的整数，m是1或2。
当A是基团(a)时，这些新化合物以通式(III’)表示， 式中，n和m如上所限定，可用以下方法合成(i)使下式化合物(VIII)与二烷基碳酸盐在诸如碱金属氢化物等强碱存在下反应， 式中，m是1或2，(ii)使所得的通式(IX)化合物与Hal-(CH2)n-COOAlk衍生物(其中n如上所限定，Alk是烷基，Hal是卤素原子)在诸如碱金属氢化物等强碱存在下反应， (iii)在诸如氢氧化钠等碱存在下加热所得的化合物(X)，进行水解和脱羧基反应， (iv)使所得的通式(XI)表示的酮进行还原反应，
(v)高温下使所得的通式(XII)表示的化合物例如与Pd/C在溶剂如萘烷中进行氧化反应而芳香化， 生成通式(III’)化合物，再按常规方法使其分离出来，任选地可转化为它的其中一种盐。
当A是基团(c)时，这些新化合物可以通式(III”)表示， 式中，n和m如上所限定。
当n是0，这些化合物可按以下方法合成(vi)使通式(XIII)化合物与多聚磷酸(PPA)反应，还原所得的9-氧芴衍生物，得到通式(III”)化合物， 式中，n是0；当n是1时，(vii)使所得的芴羧酸(XIV)进行酯化和还原反应，例如在盐酸存在下与甲醇反应，再用氢化锂铝还原， (viii)将所得的通式(XV)表示的醇转化为氰基衍生物，例如通过制备相应的氯化物，并与氰化钾反应；
(ix)使以通式(XVI)表示的该氰基衍生物例如在酸介质中进行水解反应，生成通式(III”)化合物， 式中n是1，再按常规方法使其分离出来，任选地可转化为它的其中一种盐。
如果希望制备通式(III”)化合物，式中n＞1，重复步骤(vii)-(ix)是足够的，虽然也可用其他已知的合成方法来延长烷基链。
当A是基团(d)时，这些新化合物可以通式(III)表示， 式中，n和m如上所限定。
按照以下方法可合成通式(III)化合物，式中，n是0或1，(x)使通式(XVII)化合物与膦酸(1-氰基-3，3-二乙氧基丙基)二乙酯反应， (xi)例如在氯化锡存在下使所得的通式(XVIII)化合物进行环化反应，以及 (xii)或者使以通式(XIX)表示的氰基衍生物进行水解反应，得到通式(III)化合物，式中，n是0，
(xiii)或者，当n是1时，例如通过与甲基碘化镁进行Grignard反应将通式(XIX)衍生物转化为通式(XX)表示的酮；以及 (xiv)将酮(XX)转化为相应的通式(III)表示的酸，式中，n是1。
如果希望制备通式(III)化合物，式中n＞1，以步骤(xiv)得到的通式(III)表示的酸为起始化合物，重复上述步骤(vii)-(ix)是足够的，或者用其他已知的合成方法来延长烷基链。
当以β-醛为起始化合物进行步骤(xi)的环化反应时，可以得到通式(XIX)的两种衍生物，这是因为相邻两个位置之一都可进行环化反应，形成芳香环。因此，要分离所形成的异构体，例如通过硅胶柱层析法，用所希望的异构体进行。
上述所有反应一般来说已为本领域技术人员所公知。在实施例部分将对这些方法的具体操作进行详细说明。
本发明的化合物对TNF-α的抑制能力是强的。
利用测定这些分子对大肠杆菌脂多糖(LPS)在Balb/c小鼠中诱导合成TNF-α的影响的试验来证明这些能力(055B5，Sigma，St.Louis，Mo)。
将测试产物口服给予有5只7至8周龄Balb/c小鼠的组(Charles River，France)。1小时后，静脉给予LPS(每只小鼠10微克)。给予LPS后1.5小时为每只动物抽取血液。标本离心，回收血浆，-80℃冷冻。用市售试剂盒(R and D，Abingdon，UK)测定TNF-α。
在该试验中，发现本发明的代表性化合物有很高的活性，即使剂量很低也能抑制TNF-α的合成。
由于有这样一种活性及毒性低，通式(I)化合物及其盐或溶剂化物可用来治疗免疫和炎症性疾病相关的疾病，或者用作止痛剂。具体地说，通式(I)化合物可用来治疗动脉粥样硬化、自身免疫疾病、伴有神经元脱髓鞘的疾病(如多发性硬化症)、哮喘、类风湿性关节炎、纤维性疾病、特发性肺纤维化、囊肿纤维化、肾小球性肾炎、类风湿性脊椎炎、骨关节炎、痛风症、骨胳和软骨萎缩、骨质疏松症、佩季氏病(Paget’s disease)、多发性骨髓瘤、葡萄膜视网膜炎、败血性休克、败血症、内毒性休克、移植物抗宿主反应、移植排斥、成人呼吸窘迫综合征、硅肺病、石棉沉滞症、肺类肉瘤病、克罗因病(Crohn’s disease)、溃疡性结肠炎、肌萎缩性侧索硬化症、阿尔茨海默氏症、帕金森氏症、播散性红斑狼疮、血液动力学休克、缺血性病理(心肌梗塞、心肌缺血、冠状动脉痉挛、心绞痛、心功能不全、心脏病发)、缺血后再输注病发、疟疾、分枝杆菌感染、脑膜炎、麻疯病、病毒性感染(HIV、细胞巨化病毒、疱疹病毒)、AIDS相关的机会性感染、肺结核、牛皮癣、异位性皮炎和接触性皮炎、糖尿病、恶病质、癌症以及辐射介导的损伤。
通式(I)化合物及其药学上可接受的盐或溶剂化物优选以口服给予。
在本发明口服给予的药物组合物中，活性成分与常规药物载体混合，可以单位给药形式给予需要接受治疗的上述疾病动物与患者。适宜的单位给药形式包括例如可撕开的片剂、凝胶胶囊、粉末、粒剂和口服液或悬浮液。
当制备片剂形式的固体组合物时，将主要活性成分与药用赋形剂混合，例如，明胶、淀粉、乳糖、硬脂酸镁、滑石、阿拉伯胶等。片剂也可以用蔗糖或其他合适的物质作包衣，或者，对它们作一定处理以便它们具有缓释或延迟的活性，以及它们可以连续地释放出预定量的活性成分。
将活性成分与稀释剂混合，并把所得的混合物倒入软胶囊或硬胶囊中，可制成胶囊形式的制剂。
糖浆或酏剂形式的制剂可含有活性成分与甜味剂，优选不含卡路里的甜味剂，对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯等防腐剂以及香味剂和适当的着色剂。
水分散性粉末或粒剂可含有活性成分与分散或润湿剂或聚乙烯吡咯烷酮等悬浮剂以及甜味剂或香味剂组成的混合物。
此外，活性成分可任选地与一或多种支持物或添加剂配制成微胶囊形式。
在本发明的药物组合物中，活性成分还可以制成环糊精或其醚或酯包含物形式。
活性化合物的给予量一般取决于疾病的进展程度与患者的年龄和体重。不过，单位剂量通常含有0.001毫克至100毫克，优选0.01毫克至50毫克，更好地是0.1毫克至20毫克的活性成分，最好含有0.5毫克至10毫克活性成分。
本发明还涉及一种含有通式(I)化合物或其药学上可接受的其中一种盐或溶剂化物与至少一种化合物的组合物，所述化合物选自免疫抑制剂，如干扰素β-1b；促肾上腺皮质激素；诸如强的松、甲泼尼龙等糖皮质激素；白介素-1抑制剂。
更具体地说，本发明涉及一种含有通式(I)化合物，或其药学上可接受的其中一种盐或溶剂化物与至少一种化合物的组合物，所述化合物选自roquinimex(1，2二氢-4-羟基-N，1-二甲基-2-氧-3-喹啉羧酰苯胺)、myloran(一种含有牛髓磷脂伴有自身免疫的产品)、antegren(Elan/Athena Neurosciences公司的单克隆人抗体)以及重组干扰素β-1b。
其他可能的组合由通式(I)化合物，或其药学上可接受的其中一种盐或溶剂化物与钾通道阻断剂如fampridine(4-甲基吡啶)组成。
本发明还涉及一种治疗方法，用于治疗与免疫和炎症性疾病相关的疾病以及治疗痛症，特别是动脉粥样硬化、自身免疫疾病、伴有神经元脱髓鞘的疾病(如多发性硬化症)、哮喘、类风湿性关节炎、纤维性疾病、特发性肺纤维化、囊肿纤维化、肾小球性肾炎、类风湿性脊椎炎、骨关节炎、痛风症、骨胳和软骨萎缩、骨质疏松症、佩季氏病、多发性骨髓瘤、葡萄膜视网膜炎、败血性休克、败血症、内毒性休克、移植物抗宿主反应、移植排斥、成人呼吸窘迫综合征、硅肺病、石棉沉滞症、肺类肉瘤病、克罗因病、溃疡性结肠炎、肌萎缩性侧索硬化症、阿尔茨海默氏症、帕金森氏症、播散性红斑狼疮、血液动力学休克、缺血性病理(心肌梗塞、心肌缺血、冠状动脉痉挛、心绞痛、心功能不全、心脏病发)、缺血后再输注病发、疟疾、分枝杆菌感染、脑膜炎、麻疯病、病毒性感染(HIV、细胞巨化病毒、疱疹病毒)、AIDS相关的机会性感染、肺结核、牛皮癣、异位性皮炎和接触性皮炎、糖尿病、恶病质、癌症以及辐射介导的损伤，所述方法包括单独给予通式(I)化合物，或其药学上可接受的其中一种盐或溶剂化物，或者与其他活性成分联合给予。
以下，结合实施例来对本发明进行说明。
具体实施例方式
制备11，2，3，6，7，8-六氢-5H-环戊[b]萘-5-酮
将61克(0.457mol)无水氯化铝在188毫升二氯甲烷/硝基甲烷8∶1混合物中的悬浮液冷却至-5℃，分批加入22.15克1，2-二氢化茚与22.5克(0.225mol)琥珀酸酐。0℃下静置1小时之后，将中间物倒入水/冰混合物中，加入37％盐酸直至溶液变澄清。所得中间物以乙酸乙酯萃取，用水洗涤，有机相干燥，减压蒸发溶剂。得到白色固体，溶于500毫升二恶烷中。加入4.6毫升98％硫酸在50毫升乙醇中的溶液以及3.6克10％Pd/C。在氢气气氛下静置5小时之后，滤掉催化剂，蒸发溶剂，将残留物溶于水中，中间物以乙酸乙酯萃取。所得产物溶于20毫升甲醇中，加入8毫升1N氢氧化钠水溶液，中间物在室温下搅拌2小时。蒸发溶剂，加入水，调中间物至酸性，萃取，分离白色固体。取38.7克产物在氮气气氛下溶于1000毫升无水氯甲烷中，冷却至0℃，小心加入47克(0.225mol)氯化磷，使中间物在0℃搅拌2小时，缓慢加入121.8克(0.467mol)氯化锡，10分钟后，将中间物加热至室温。室温静置2小时后，将中间物倒入水/冰混合物中，以氯甲烷萃取，分离得到油状物，其再经硅胶柱层析法提纯，洗脱液为环己烷/乙酸乙酯8∶2混合物，得到6.0克标题化合物。
制备22，3-二氢-1H-环戊[b]萘-6-基乙酸 在氮流存在下进行反应步骤，使3克80％氢化钠(0.075mol)与845毫升四氢呋喃混合，取0.7克(0.0375mol)制备1得到的产物，溶于45毫升四氢呋喃中，并加入上述混合物中。回流1小时后，加入9毫升(0.075mol)碳酸二乙酯在45毫升四氢呋喃中的溶液，所得中间物回流搅拌5小时。使混合物冷却，加入氯化铵饱和水溶液与水，直至完全溶解，所得中间物以乙酸乙酯萃取，用水洗涤，有机相干燥，减压蒸发溶剂。将得到的油溶于60毫升四氢呋喃中，室温和氮气气氛下将此溶液加入至80％氢化钠(1.6克，0.41mol)在30毫升四氢呋喃中的悬浮液中。中间物搅拌30分钟，加入8.8毫升溴乙酸乙酯(0.08mol)，室温下搅拌5小时。加入氯化铵，中间物以氯甲烷萃取，用水洗涤，有机相干燥，减压蒸发溶剂。将得到的油溶于600毫升0.5N氢氧化钠醇水溶液(乙醇/水2∶1)中。在约40℃下加热中间物，直至产物完全转化为它的钠盐(碱性产物在薄层层析试验中形成，洗脱液是乙酸乙酯/己烷3∶7混合物)。约8小时后，减压蒸发一半溶剂，用15毫升1N盐酸调中间物至酸性，50℃下加热约45分钟。中间物用乙酸乙酯萃取，有机相干燥，减压蒸发溶剂。将所得产物溶于60毫升乙酸与4.5毫升98％硫酸中，用9毫升乙酸稀释，加入1克10％Pd/C；再使中间物进行加氢反应8小时。蒸发一半溶剂，滤掉催化剂，加入水，中间物用乙酸乙酯萃取，有机相干燥，蒸发掉溶剂。将所得产物溶于100毫升甲醇中，加入200毫克对甲苯磺酸，使中间物回流加热4小时。蒸发部分溶剂，加入50毫升5％碳酸氢钠水溶液，中间物用乙酸二乙酯萃取，用水和盐水洗涤。有机相干燥，减压蒸发掉溶剂。将所得产物溶于萘烷(120毫升)中，加入1.4克10％Pd/C，使中间物在200℃下加热48小时。滤掉催化剂，蒸发掉溶剂，粗反应产物经硅胶柱层析法纯化，洗脱液为环己烷/乙酸乙酯9∶1混合物。取750毫克所得的产物，溶于30毫升乙醇中，加入20毫升1N氢氧化钠，使中间物在50℃下加热4小时。蒸发掉乙醇，用1N盐酸使中间物酸化。得到白色固体。
熔点为185-188℃。
制备35-(2-溴乙基)-1，2-二氢化茚在0℃下使33毫升氯甲烷中的2毫升(0.016mol)1，2-二氢化茚与1.6毫升(0.019mol)溴化溴乙酰混合。缓慢加入2.27克(0.017mol)氯化铝，将中间物冷却至室温，搅拌2小时。将混合物倒入水/冰中，用氯甲烷萃取。有机相干燥，过滤，减压蒸发溶剂。粗产物自己烷中结晶析出。分离出白色固体(熔点为57.8-58.1℃)，对应于乙酰化产物。取1.67克(7mmol)此产物，溶于3.9毫升三乙基硅烷和3.9毫升三氟乙酸中，使中间物在80℃加热2小时。将该中间物倒入冰/氢氧化钠混合物中，用乙酸乙酯萃取。得到标题化合物。
制备42-(2-溴乙基)-5，6，7，8-四氢化萘参照制备3的步骤，以1，2，3，4-四氢化萘代替1，2-二氢化茚，制得标题化合物。
制备55-(3-溴丙基)-1，2-二氢化茚参照制备3的步骤，以溴化溴丙酰代替溴化溴乙酰，制得标题化合物。
制备65-(3-溴丁基)-1，2-二氢化茚参照制备3的步骤，以溴化溴丁酰代替溴化溴乙酰，制得标题化合物。
制备72-(2-溴乙基)芴参照制备3的步骤，以氟代替1，2-二氢化茚，制得标题化合物。
制备82-(2-溴乙基)-9，10-二氢化菲参照制备3的步骤，以9，10-二氢化菲代替1，2-二氢化茚，制得标题化合物。
制备93-芴基乙酸9a)9-氧代芴-3-基羧酸使0.45克(0.00186mol)2，5-联苯基二羧酸与13.9克多聚磷酸的混合物加热至200℃。1小时后，将中间物冷却至100℃，加入冰，直至配成约100毫升体积。中间物经过滤后，向沉淀物加入0.5克氢氧化钠在90毫升水中的溶液，60℃下搅拌1小时。用盐酸使中间物酸化，以乙酸乙酯萃取。有机相干燥，过滤，减压蒸发溶剂。得到0.31克浅褐色固体标题产物。
9b)芴-3-基羧酸取0.27克(0.0012mol)上一步骤中得到的产物，溶于2.5毫升乙二醇中，加入0.1克氢氧化钠和0.25毫升98％肼(d＝1.03)。中间物回流加热1.5小时，再回复至室温，加入70毫升水，用盐酸调中间物至pH6。中间物用乙酸乙酯萃取，有机相干燥，过滤，减压蒸发溶剂。由此得到0.4克黄色固体标题产物。
9c)芴-3-基羧酸甲酯以甲醇在盐酸中制备上一步骤所得产物的酯。溶液调至碱性pH值，用乙酸乙酯萃取，得到油状标题产物。
9d)3-羟基甲基芴使0.68克氢化锂铝与7毫升无水乙醚的混合物冷却至0℃，在氮气流存在下，逐滴加入3.4克(0.0152mol)上一步骤产物在27毫升无水乙醚中的溶液，中间物搅拌过夜。再加入水/冰混合物，中间物用乙酸乙酯萃取，有机相干燥，过滤，减压蒸发溶剂。得到3克粗产物，所述产物经硅胶柱层析法纯化，洗脱液为环己烷/乙酸乙酯7∶3混合物。得到1.33克白色固体标题产物。
9e)3-氯甲基芴使35毫克(0.178mmol)上一步骤产物在0.5毫升氯甲烷冷却至0℃，逐滴加入0.13毫升亚硫酰氯(1.178mmol)。该混合物室温搅拌3小时，加入水与碳酸氢钠混合物至pH8。中间物用氯甲烷萃取，有机相干燥，过滤，减压蒸发溶剂。得到20毫克黄色油状标题产物。
9f)3-氰基甲基芴取1.3克(0.00605克)上一步骤产物，溶于32毫升二甲基亚砜(DMSO)中，加入0.44克(0.00666mol)氰化钾。使中间物在80℃加热3小时，加入水/冰混合物，中间物用乙酸乙酯萃取。有机相干燥，过滤，减压蒸发溶剂。粗产物经闪点层析法纯化，洗脱液为环己烷/乙酸乙酯8∶2混合物。得到250毫克标题产物。
9g)3-芴基乙酸在回流加热的条件下，用6N盐酸使上一步骤的氰基衍生物进行水解反应。加入水/冰混合物，中间物用乙酸乙酯萃取。有机相干燥，过滤，减压蒸发溶剂。得到0.22克固体标题产物。
制备102，3-二氢-1H-环戊[a]萘-8-基乙酸10a)4，4-二乙氧基-2-1，2-二氢化茚-4-基亚甲基丁腈在0℃和氮气流存在下，使0.23克(0.0092mol)60％氢化钠在20毫升无水四氢呋喃中冷却，加入2.26克(0.0085mol)(1-氰基-3，3-二乙氧基丙基)磷酸二乙酯在16毫升四氢呋喃中的溶液。30分钟后，混合物变得澄清，再逐滴加入1.1克(0.0075mol)2，3-二氢-1H-茚-8基苯甲醛在16毫升四氢呋喃中的溶液。使中间物在0℃搅拌1小时，加入水/冰混合物。中间物以氯甲烷萃取，有机相用氢氧化钠/水溶液洗涤，干燥，过滤，减压蒸发溶剂。得到2.49克橙色油状粗产物，所述粗产物经闪点层析法纯化，洗脱液为环己烷/乙酸乙酯95∶5混合物。得到标题产物。
10b)8-氰基-2，3-二氢-1H-环戊[a]萘使0.56克(0.0021mol)上一步骤产物与14毫升氯甲烷混合物冷却至0℃，逐滴加入152毫升(0.0013mol)氯化锡(d＝2.226)。使中间物室温搅拌4小时，再加入10％碳酸氢钠，中间物以氯甲烷萃取。有机相干燥，过滤，减压蒸发溶剂。得到0.43克浅黄色固体标题产物。
10c)8-甲基羰基-2，3-二氢-1H-环戊[a]萘取0.5克(0.0025mol)上一步骤得到的产物，溶于20毫升无水甲苯中，在氮气流下逐滴加入1.6毫升(0.005mol)3M甲基碘化镁。使中间物室温搅拌过夜，再加入水和盐酸。中间物再搅拌15分钟，用5M氢氧化钠溶液调至碱性pH值，以乙酸乙酯萃取。有机相洗涤，干燥，过滤，减压蒸发溶剂。得到0.69克粗产物，所述粗产物经闪点层析法纯化，洗脱液为己烷/二乙醚95∶5混合物。得到0.35克标题产物。
10d)8-吗啉硫代羰基-2，3-二氢-1H-环戊[a]萘取0.35克(0.0016mol)上一步骤得到的产物，溶于0.35毫升(0.0016mmol)吗啉(d＝0.999)中，加入0.54克(0.0020mol)硫磺与对甲苯磺酸(PTSA)晶体。中间物回流加热6小时，再加入甲醇。使中间物室温搅拌过夜。减压除去溶剂，得到2.5克粗产物，所述粗产物经闪点层析法纯化，洗脱液为环己烷/乙酸乙酯9∶1混合物。得到0.16克标题产物。
10e)2，3-二氢-1H-环戊[a]萘-基乙酸取0.16克(0.0005mol)上一步骤得到的产物，溶于7.6毫升甲醇/水1∶1溶液中，加入0.02克固体氢化钠。中间物回流加热6小时，减压除去溶剂，将残留物溶于水与乙酸乙酯混合物中，除去有机相，水相酸化，以氯甲烷萃取。有机相干燥，过滤，减压蒸发溶剂。得到20毫克标题产物。
制备11
5，6，7，8-四氢化菲-3-基乙酸参照制备10的步骤，但以5，6，7，8-四氢化萘-1-基苯甲醛代替2，3-二氢-1H-茚-7基苯甲醛，制得标题化合物。
制备125，6，7，8-四氢化蒽烯-2-基乙酸参照制备10的步骤，但以5，6，7，8-四氢化萘-2-基苯甲醛代替2，3-二氢-1H-茚-7基苯甲醛，制得标题化合物。
实施例11-[2-(2，3-二氢-1H-环戊[b]萘-6-基)乙基]-4-[3-三氟甲基苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶及其盐酸盐 1a)1-[4-羟基-4-(3-三氟甲基苯基)-1-哌啶基]-2-(2，3-二氢-1H-环戊[b]萘-6-基)-1-乙酮取400毫克(1.76mol)制备2得到的产物，在氮气气氛下溶于10毫升无水氯甲烷中，加入430毫克(1.76mol)4-羟基-4-(3-三氟甲基苯基)哌啶、0.79克(1.76mol)BOP和0.73毫升三乙胺，使中间物室温搅拌3小时。加入40毫升乙酸乙酯，中间物先后用1N盐酸溶液、1N氢氧化钠溶液和水洗涤。有机相用硫酸钠干燥，蒸发溶剂。得到0.8克油状标题化合物。
1b)1-[2-(2，3-二氢-1H-环戊[b]萘-6-基)乙基]-4-羟基-4-(3-三氟甲基苯基)哌啶将实施例1a制成的产物溶于7毫升无水四氢呋喃中，中间物回流加热，加入0.5毫升硼烷-二甲基硫，使中间物回流加热4小时。将中间物冷却至0-5℃，小心加入7毫升甲醇。5分钟后，使中间物回流加热30分钟，蒸发掉溶剂，将残留物溶于水/氨1∶1混合物中，中间物以乙酸乙酯萃取，分离两相，有机相用水洗涤。中间物用硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂。用2-丙醚提纯粗结晶产物。得到0.37克标题产物。
熔点是154-156℃。
1c)1-[2-(2，3-二氢-1H-环戊[b]萘-6-基)乙基]-(4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶及其盐酸盐取350毫克(0.8mmol)上一步骤的产物，溶于10毫升乙酸中，加入1毫升96％硫酸，使中间物在80℃加热2小时。中间物冷却，加入浓氢氧化铵，中间物以乙酸乙酯萃取，用水洗涤，干燥，减压蒸发溶剂。得到标题产物。用饱和盐酸的2-丙醇溶液制备盐酸盐。
熔点(盐酸盐)是264-266℃。
实施例21-[2-(2，3-二氢-1H-茚-5-基)乙基]-4-[3-三氟甲基苯基]]-1，2，3，6-四氢吡啶及其盐酸盐 将制备3得到的产物溶于17毫升丁醇中。加入0.84克(3.2mol)4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶和0.9克(6.5mmol)碳酸钾，使中间物回流加热5小时。蒸发溶剂，残留物用水洗涤，以氯甲烷萃取，有机相干燥，减压蒸发溶剂。残留物经硅胶柱纯化，洗脱液是环己烷/乙酸乙酯8∶2混合物。得到油状标题化合物。用饱和盐酸的2-丙醇溶液制备盐酸盐。
熔点(盐酸盐)是252-255℃。
实施例31-[2-(5，6，7，8-四氢化萘-2-基)乙基]-4-[3-三氟甲基苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶及其盐酸盐 参照实施例2所述的步骤，但以制备4的产物代替制备3的产物，得到标题化合物。
熔点(盐酸盐)是263-267℃。
实施例4
1-[2-(2，3-二氢-1H-环戊[b]萘-6-基)乙基]-4-(6-氯吡啶-2-基)-1，2，3，6-四氢吡啶及其盐酸盐 参照实施例1所述的步骤，但以4-(6-氯吡啶-2-基)-1，2，3，6-四氢吡啶代替4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶，得到标题化合物。
熔点(盐酸盐)是254-258℃。
实施例51-[2-(2，3-二氢-1H-环戊[B]萘-6-基)乙基]-4-(6-三氟甲基吡啶-2-基)-1，2，3，6-四氢吡啶及其盐酸盐 参照实施例1所述的步骤，但以4-(6-三氟甲基吡啶-2-基)-1，2，3，6-四氢吡啶代替4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶，得到标题化合物。
熔点(盐酸盐)是264-267℃。
实施例61-[3-(2，3-二氢-1H-茚-5-基)丙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶及其盐酸盐 参照实施例2所述的步骤，但以制备5的产物代替制备3的产物，得到标题化合物。
熔点(盐酸盐)是192-195℃。
实施例71-[4-(2，3-二氢-1H-茚-5-基)丁基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶及其盐酸盐
参照实施例2所述的步骤，但以制备6的产物代替制备3的产物，得到标题化合物。
熔点(盐酸盐)是198-200℃。
实施例81-[2-(芴-2-基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶及其盐酸盐 参照实施例2所述的步骤，但以制备7的产物代替制备3的产物，得到标题化合物。
熔点(盐酸盐)是285-287℃。
实施例91-[2-(9，10-二氢化菲-2-基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶及其盐酸盐 参照实施例2所述的步骤，但以制备8的产物代替制备3的产物，得到标题化合物。
熔点(盐酸盐)是256-258℃。
实施例101-[2-(2，3-二氢-1H-环戊[b]萘-6-基)乙基]-(4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶1-氧化物
在0-5℃下向0.47克(1.1mmol)1-[2-(2，3-二氢-1H-环戊[b]萘-6-基)乙基]-4-(6-三氟甲基吡啶-2-基)-1，2，3，6-四氢吡啶在40毫升氯甲烷中的溶液加入0.27克间氯过苯甲酸。中间物在0-5℃搅拌2小时，用碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，分离两相。有机相干燥，过滤，减压蒸发溶剂。中间物经层析法纯法，洗脱液为甲醇/乙酸乙酯1∶1混合物，得到标题产物。
熔点是116-117℃。
实施例111-[2-(芴-3-基)乙基]-(4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶及其盐酸盐 参照实施例1所述的步骤，但以制备9的产物代替制备2的产物，得到标题化合物。
熔点(盐酸盐)是238-240℃。
实施例121-[2-(2，3-二氢-1H-环戊[a]萘-8-基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶及其盐酸盐 参照实施例1所述的步骤，但以制备10的产物代替制备2的产物，得到标题化合物。
熔点(盐酸盐)是212-213℃。
实施例13
1-2-(5，6，7，8-四氢化菲-3-基)乙基]-(4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶及其盐酸盐 参照实施例1所述的步骤，但以制备11的产物代替制备2的产物，得到标题化合物。
熔点(盐酸盐)是222-224℃。
实施例141-[2-(5，6，7，8-四氢化蒽-2-基)乙基]-(4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶及其盐酸盐 参照实施例1所述的步骤，但制备12的产物代替制备2的产物，得到标题化合物。
熔点(盐酸盐)是252-253℃。
权利要求
1.一种以通式(I)表示的化合物及其盐或溶剂化物以及其N-氧化物， 式中，X表示N或CH；R1表示氢原子或卤素原子或CF3基团；n是1至5的整数；A表示以通式(a)至(d)表示的基团， 式中，m是1或2。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于n是1。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其特征在于R1是CF3基团。
4.如权利要求1至3中任何一项所述的化合物，其特征在于X是CH，R1位于苯的3位上。
5.如权利要求1至3中任何一项所述的化合物，其特征在于X是N，吡啶在2，6位置上被取代。
6.如权利要求1所述的化合物及其盐、溶剂化物以及其N-氧化物，其特征在于所述化合物选自下列化合物1-[2-(2，3-二氢-1H-环戊[b]萘-6-基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶，1-[2-(2，3-二氢-1H-茚-5-基)乙基]-4-[3-三氟甲基苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，1-[2-(5，6，7，8-四氢化萘-2-基)乙基]-4-[3-三氟甲基苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，1-[2-(2，3-二氢-1H-环戊[b]萘-6-基)乙基]-4-(6-氯吡啶-2-基)-1，2，3，6-四氢吡啶，1-[2-(2，3-二氢-1H-环戊[b]萘-6-基)乙基]-4-(6-三氟甲基吡啶-2-基)-1，2，3，6-四氢吡啶，1-[3-(2，3-二氢-1H-茚-5-基)丙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶，1-[4-(2，3-二氢-1H-茚-5-基)丁基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶，1-[2-(芴-2-基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶，1-[2-(9，10-二氢化菲-2-基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶，1-[2-(2，3-二氢-1H-环戊[b]萘-6-基)乙基]-(4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶，1-[2-(芴-3-基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶，1-[2-(2，3-二氢-1H-环戊[a]萘-8-基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶，1-[2-(5，6，7，8-四氢化菲-3-基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶，1-[2-(5，6，7，8-四氢化蒽-2-基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶。
7.一种权利要求1所述的化合物(I)的制备方法，其特征在于所述方法包括以下步骤(a)使通式(II)化合物与以通式(III)表示的酸或它的其中一种功能性衍生物反应， 式(II)中，R1如权利要求1所限定，式(III)中，n和A如权利要求1所限定。(b)还原所得到的通式(IV)化合物的羰基， (c)使得到的通式(V)中间体哌啶醇进行脱水反应， (d)分离所得到的通式(I)化合物，任选地可将它转化为其中一种盐或其溶剂化物或N-氧化物衍生物。
8.一种以通式(III°)表示的化合物及其盐或溶剂化物，其特征在于所述化合物以下式表示， 式中，A°如权利要求1所限定的通式(a)、(c)或(d)基团，n是1至5的整数，m是1或2。
9.一种药物组合物，其特征在于所述药物组合物含有权利要求1至6中任何一项所述的通式(I)化合物或它的其中一种药学上可接受的盐、溶剂化物或N-氧化物作为活性成分。
10.如权利要求9所述的组合物，其特征在于所述组合物含有0.001至100毫克活性成分。
11.如权利要求1至6中任何一项所述的通式(I)化合物或它的其中一种药学上可接受的盐、溶剂化物或N-氧化物在制备止痛剂和/或治疗免疫和炎症性疾病相关的疾病的药物中的应用。
12.一种药物，其特征在于所述药物由权利要求1至6中任何一项所述的通式(I)化合物或其盐、溶剂化物或N-氧化物组成。
全文摘要
本发明涉及通式(I)的化合物，式中X示N或CH；R
文档编号A61P29/00GK1571770SQ02820754
公开日2005年1月26日 申请日期2002年10月14日 优先权日2001年10月18日
发明者M·巴罗尼, B·宝利, R·卡达蒙, P·卡塞拉斯 申请人:法商沙诺费-辛芷拉保公司