专利名称：培哚普利的新盐及含有它的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及培哚普利的新盐以及含有它的药物组合物。培哚普利，或(2S)-2-[(1S)-乙酯基丁基氨基]-1-氧代-丙基-(2S，3aS，7aS)全氢吲哚-羧酸，一种血管紧张素I转换酶抑制剂(CEI)，是一种已知的特别是用于治疗动脉高血压和心力衰竭的化合物。
专利说明书EP0049658中早已述及培哚普利。在该欧洲专利中，与通常所提及的一样，提及本发明的化合物可以与可药用的无机或有机碱或酸形成的加成盐的形式存在。在该专利中描述的化合物为非盐形式，当以举例的方式提及与可药用碱或酸形成的加成盐时，主要给出的是钠盐或马来酸盐。
但在该产品的开发过程中已证明很难找到一种不仅具有良好的生物利用度，而且具有适合制备和贮存药物组合物的足够稳定性的可药用盐。
在最初对该产品进行的研究中，证明培哚普利的叔丁基胺盐具备满足产品开发要求的性质，而且目前市售的正是这种培哚普利的叔丁基胺盐。
已研究了培哚普利的非盐形式，并研究了其马来酸盐和钠盐。在温度和湿度的稳定性研究过程中发现钠盐由于与大气接触后立即转化为油而不利于处理；至于其非盐形式和马来酸盐，在这些条件下迅速降解(50℃时，产物在8天内降解约25-30％)。
因此与所研究的其它形式的培哚普利相比，唯有其叔丁基胺盐显示最佳的稳定性。但由于培哚普利固有的脆性，其叔丁基胺盐并不能够提供产品对热和湿度的稳定性问题的完全解决方案。的确，培哚普利叔丁基胺盐的片剂在一些国家销售时必须用额外的包装措施保护。而且，即使在温带气候国家，其不稳定性已使得其片剂不可能获得超过两年的贮存期限。最后，对片剂的销售而言，不得不印上“贮存温度在30℃或30℃以下”。
这些限制尤其在组织和费用方面当然麻烦，看来为减少叔丁基胺盐的限制条件，尝试开发一种新的培哚普利的盐尤其有用。
研究了众多盐类，如上文中所示，证明不能使用药学领域通常使用的盐。
另一方面，令人惊奇的是，已发现培哚普利的精氨酸盐，除了是新的外，较所有其它已研究的盐，尤其是较培哚普利的叔丁基胺盐，还具备完全意想不到的优点。
本发明因此涉及培哚普利的精氨酸盐、其水合物以及包含它的药物组合物。
培哚普利的精氨酸盐优选地为其天然精氨酸(L-精氨酸)的盐。
本发明的药物组合物因而包含培哚普利的精氨酸盐以及一种或多种无毒的、可药用的适当赋形剂。
在本发明的药物组合物当中，尤其可提及那些适于经口施用、肠胃外施用或经鼻施用的片剂或糖衣丸、舌下片、胶囊、糖锭、栓剂、霜剂、软膏剂、皮肤凝胶等。
本发明的药物组合物优选地为速释片。
有效剂量依病人的年龄和体重、疾病的性质和严重程度、以及施用途径(可为经口、鼻、直肠或肠胃外施用)而变化。
本发明的药物组合物中含有的精氨酸盐的量为0.2至10mg，优选1至10mg。这些药物组合物用于高血压和心力衰竭的治疗。
这种盐的基本特性为与叔丁基胺盐相比，这种盐对热和湿度有非常好的稳定性。
在非常精确的温度和湿度条件下进行的长期稳定性研究得出如下表所示的结果。
在那项研究中，用反相高压液相色谱法，以含有庚磺酸钠且pH为2的水相和乙腈(67/33)为洗脱液测定培哚普利。用紫外法于215nm波长处进行产品的检测。
用含有2.4mg培哚普利精氨酸盐或2.0mg培哚普利叔丁基胺盐的速释片(两种片剂各自含有1.7mg培哚普利)进行研究，在开始贮存于不同温度和不同相对湿度(％R.H.)下六个月后对片剂进行分析。这项研究中所用的精氨酸盐为L-精氨酸盐。它是按照有机化学的成盐的传统方法制备而得。
上表所示结果非常清楚地显示出精氨酸盐相比叔丁基胺盐而言，前者具有非常好的稳定性。的确，六个月后，精氨酸盐几乎没有发生降解而叔丁基胺盐的降解率接近33％。
这些结果完全意想不到，而且不可能由有关本品的文献介绍推断或由它们暗示而得。
这些结果允许我们在有关药物组合物的包装方面较少考虑那些麻烦的限制条件，而且也能为我们的药物组合物获得至少三年的贮存期限。
权利要求
1.培哚普利的精氨酸盐及其水合物。
2.药物组合物，其包含作为活性成分的培哚普利精氨酸盐及其水合物，并包含一种或多种可药用赋形剂。
3.根据权利要求2的药物组合物，其特征在于它以速释片的形式存在。
4.根据权利要求2或权利要求3的药物组合物，其特征在于它含有0.2至10mg的培哚普利精氨酸盐。
5.根据权利要求2至4中任意一项所述的药物组合物，其用于制备治疗高血压和心力衰竭的药物。
全文摘要
本发明涉及培哚普利的一种新盐和含有它的药物组合物。药物。
文档编号A61K31/404GK1451656SQ03107148
公开日2003年10月29日 申请日期2003年3月7日 优先权日2002年4月18日
发明者G·达米安, F·勒富隆, B·马尔尚 申请人:瑟维尔实验室