专利名称：低剂量胆碱酯酶抑制剂在制备治疗胃肠动力障碍引起的消化系统疾病中的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及低剂量胆碱酯酶抑制剂的新的应用，具体地涉及低剂量胆碱酯酶抑制剂在胃肠动力障碍引起的消化系统疾病中的应用。
背景技术：
胃肠正常的蠕动对于完成其食物的机械、化学消化和吸收等具有重要作用。当胃肠动力发生障碍时，就会引起胃肠运动功能失调。临床上的胃动力障碍性疾病有功能性消化不良、胃食管反流病、胃痉挛、假性肠梗阻和肠易激综合征等。临床上治疗这类疾病多采用促动力药物来增强胃肠神经肌肉的张力，从而解除异常症状。目前临床常见的胃肠动力药有西沙必利、吗丁啉(多潘立酮)、胃复安(甲氧氯普胺)、红霉素等。
西沙必利是一种新型的胃肠促动药，也是唯一的全胃肠促动药。西沙必利作用于胆碱能中间神经元及肌间神经丛运动神经元的5-羟色胺受体，引起肌间神经丛的乙酰胆碱释放增加，增强胃肠推动力。因为5-羟色胺分布于全胃肠，所以西沙必利对整个胃肠道都有促动力作用。临床研究证明，西沙必利对绝大多数胃痉挛、胃食管反流病、功能性消化不良有良好疗效，是第一个治疗反流性食管炎的有效药物，同时还被证明是治疗假性肠梗阻唯一有效的促动力药。目前发现其临床不良反应比胃复安、吗丁啉等都少，仅有稀便和腹泻。因此，西沙必利一度成为治疗胃肠动力障碍性疾病的首选药物。但因西沙必利(cisapride，Prepulsid)伴有严重的心脏不良反应，从2000年7月14日在美国停用，加拿大于2000年8月7日停用，2000年7月28日起在英国被吊销执照。欧盟成员国权衡利弊后各自表明态度，法国限定了其适应证，但仍允许在市场上销售。其他成员国则考虑采用其中的一种方式。在日本，其应用也受到严格限制。
吗丁啉是一种较强的多巴胺受体拮抗剂，是目前临床应用较多的促胃动力药。该药通过增加纵行平滑肌收缩频率和振幅，协调幽门和十二指肠的动力活动，改善胃排空机能。临床上主要用于治疗胃痉挛、功能性消化不良及各种原因引起的恶心、呕吐。但对胃食管反流病无效。该药具有锥体外系症状、增加催乳素分泌、溢乳和男性乳房发育等不良反应。因此，其使用也受到一定的限制。
胃复安该药是一种多巴胺受体阻滞剂，增加肠肌丛乙酰胆碱的释放，产生胆碱样作用，加强胃及上部肠段的运动，促进小肠蠕动和排空，松弛幽门窦和十二指肠冠，从而提高食物通过率。临床上用于治疗胃食管反流病，改善突发性胃痉挛的胃排空机能，对功能性消化不良也有一定疗效。胃复安有一定的不良反应，主要表现为帕金森综合征，有焦虑、激动、运动性不安、发音困难、共济失调或嗜睡、倦怠，头晕等症状；还可引起女性乳腺瘤、溢乳，男性患者出现女性化乳房。这些不良反应的存在影响了胃复安在临床上的广泛应用。此外，胃复安不宜与氯丙嗪、奋乃静等吩噻嗪类药物，阿托品、颠茄等抗胆碱药和西咪替丁等药物联用。即使临床需要，在服药时间上至少需要间隔1小时以上。
红霉素是大环内酯类抗生素，多作为抗菌药物使用。该药有恶心、呕吐、腹泻等副作用。近年来研究发现，产生这类副作用的原因在于红霉素是分布于平滑肌细胞的胃动素受体激动剂，对胃及十二指肠有强烈的促动效能，可引起强烈和高振幅的胃窦和十二指肠的不规则收缩。由于它的临床疗效仍需进一步加深了解故目前仅把红霉素用于对其他胃动力药无效的胃痉挛的治疗。
综上所述，现有的胃肠动力药物均存在一定的缺陷，理想的胃肠动力药应能纠正与症状有关的动力异常并恢复正常的运动功能，而不产生系统不良反应。但目前市场上尚缺乏能全面调节所有临床症状的动力药。
发明内容
本发明提供了低剂量的胆碱酯酶抑制剂在胃肠动力障碍引起的消化系统疾病中的应用。
本发明提供的低剂量胆碱酯酶抑制剂可以是式I或其盐、式II或其盐、石杉碱甲、他克林(tacrine)、多奈哌齐(donepezil)、利斯的明(rivastigmine)或加兰他敏(galantamine)中的一种； 式I 式II其中，式I中R1、R2、R3可以是烷基、羟基、甲酸酯基或氨甲酸酯基，式I盐可以是与卤素(F、Cl、Br或I)或-CH3SO4所成的盐；式II中R1、R2、R3、R4可以是烷基、羟基、甲酸酯基或氨甲酸酯基，式II盐可以是与卤素(F、Cl、Br或I)或-CH3SO4所成的盐。
本发明所述的低剂量胆碱酯酶抑制剂优选为式I或式II所示的药物，更优选为溴吡斯的明和溴新斯的明，再优选为溴吡斯的明。
乙酰胆碱(Ach)是神经系统的重要递质，与胆碱能受体作用发挥生理效应。小剂量即可明显兴奋M胆碱受体，剂量大时激动N受体。M受体兴奋，消化系统可出现消化腺分泌、胃肠平滑肌收缩及运动增强等。
乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase，AchE，EC3.1.1.7)是一类催化酰基胆碱水解的酶，其生理功能主要是催化水解Ach。
胆碱酯酶抑制剂(抗胆碱酯酶药)抑制AChE对Ach的水解，从而增强了ACh对胆碱受体的作用，实现了治疗目的。
临床上以往使用的胆碱酯酶抑制剂主要用于重症肌无力、手术后腹气胀和尿潴留、去极化肌松药过量引起的肌松、青光眼等的治疗，近年证明其用于老年性痴呆具有很好的效果。胆碱酯酶抑制剂通过抑制AChE对Ach的降解，提高了以上疾病病理状态下降低的胆碱系统功能，从而发挥了较好的治疗作用。但由于胆碱酯酶抑制剂的使用剂量较大，因此使用中存在严重的不良反应，中枢表现为头晕、记忆障碍、恶梦、睡眠质量下降等；外周则主要表现为多汗、流涎、恶心、呕吐、腹疼、腹泻等。最常见的不良反应是消化道反应，即恶心、呕吐、腹疼、腹泻等[上海三维制药有限公司，溴吡斯的明片(沪卫药准字1995第002044号)说明书；军事医学科学院药物所研制，中美竹林安特制药有限公司生产哈伯因(94)卫药准字X-152号，片剂说明书]。
本发明人通过大量的动物试验发现给予动物低于临床治疗重症肌无力、手术后腹气胀和尿潴留、去极化肌松药过量引起的肌松、老年性痴呆使用剂量的胆碱酯酶抑制剂，可明显促进胃排空、小肠及大肠的蠕动，即有较明显的胃肠动力作用。
本发明人经临床研究发现成人给予低剂量的胆碱酯酶抑制剂，如溴吡斯的明(小于60mg)、溴新斯的明(小于15mg)、石杉碱甲(小于50μg)、加兰他敏(galantamine小于10mg)，明显促进胃肠运动，而无明显不良反应。
基于以上发现，将胆碱酯酶抑制剂制备成小规格制剂，如溴吡斯的明小于60mg、溴新斯的明小于15mg、石杉碱甲小于50μg、他克林tacrine小于10mg、多奈哌齐donepezil小于5mg、利斯的明rivastigmine小于2mg、加兰他敏galantamine小于10mg，小剂量给药用于胃肠动力障碍引起的消化系统疾病的治疗，将为病人提供新的治疗药物，与已有胃肠动力药物比较，不良反应将明显减少。
胆碱酯酶抑制剂用于胃肠动力障碍引起的消化系统疾病的治疗时，中枢作用将成为副作用，因此，优选不易进入中枢的胆碱酯酶抑制剂用于胃肠动力障碍引起的消化系统疾病的治疗，其中优选式I或式II所示的药物，更优选为溴吡斯的明和溴新斯的明，再优选为溴吡斯的明。
溴吡斯的明用于胃肠动力障碍引起的消化系统疾病的治疗时的剂量为1-60mg，优选为2-30mg，更优选2-10mg。
溴新斯的明用于胃肠动力障碍引起的消化道系统疾病的治疗时的剂量为0.1-15mg，优选为1-10mg，更优选为1-5mg。
石杉碱甲用于胃肠动力障碍引起的消化道系统疾病的治疗时的剂量为1-50μg，优选1-25μg，更优选5-25μg。
多奈哌齐用于胃肠动力障碍引起的消化道系统疾病的治疗时的剂量为0.1-5mg，优选为0.1-2mg，更优选0.1-1mg。
利斯的明用于胃肠动力障碍引起的消化道系统疾病的治疗时的剂量为0.1-2mg，优选为0.1-1mg，更优选0.1-0.5mg。
加兰他敏用于胃肠动力障碍引起的消化道系统疾病的治疗时的剂量为0.1-10mg，优选为0.1-5mg，更优选为0.5-2.5mg，再优选1-2mg。
胆碱酯酶抑制剂用于胃肠动力障碍引起的消化系统疾病的治疗时的剂型可以是口服制剂，如片剂、胶囊、颗粒剂，口腔含片，也可以是皮肤外用制剂，如凝胶、贴片等，还可以是肛门给药的栓剂等，但并不限于此。
具体实施例方式
1.溴吡斯的明10mg片的制备处方溴吡斯的明 10.0g微晶纤维素 57.0g乳糖 100.0g羧甲基淀粉钠 10.0g3％PVPK30水溶液 适量硬脂酸镁 1.0g共制成 1000片操作称取处方量的溴吡斯的明、乳糖、微晶纤维素和羧甲基淀粉钠充分混合均匀，加入3％PVPK30水溶液适量制软材，28目筛制粒，60℃干燥3小时，26目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀后φ8mm浅凹冲压片，调节片重约180mg。
2.溴吡斯的明10mg栓的制备处方溴吡斯的明 10.0gPEG-4000 250.0gPEG-6000 500.0g甘油 50.0g纯化水 200.0g共制成 1000枚操作称取处方量的PEG-4000、PEG-6000、甘油和纯化水置50℃水浴中加热熔融，加入溴吡斯的明10.0g搅拌使完全溶解，保温50℃，灌模，每枚重约1.0g，冷却，即得。
3.溴新斯的明5mg胶囊的制备处方溴新斯的明 5.0g淀粉138.0g糊精35.0g3％PVPK30的水溶液 适量共制成 1000粒操作称取溴新斯的明5.0g与等量(5.0g)的淀粉，充分混合均匀，再加入10.0g淀粉混匀后加入处方量糊精充分混合均匀，将此混合粉末与剩余量的淀粉混合均匀后加入3％的PVPK30水溶液适量制软材，28目筛制粒，60℃干燥约3小时，26目筛整粒，装1号胶囊，调节装量约180mg，即得。
4.石杉碱甲20μg片的制备处方石杉碱甲 0.02g微晶纤维素67.0g乳糖 100.0g羧甲基淀粉钠 10.0g无水乙醇 10.0ml
3％PVPK30水溶液 适量硬脂酸镁 1.0g共制成 1000片操作称取处方量的石杉碱甲溶解于10.0ml无水乙醇中，将此溶液加入到处方量的微晶纤维素中，拌匀后50℃挥干乙醇得混合粉末，将此混合粉末与处方量的乳糖和羧甲基淀粉钠充分混合均匀，加入3％PVPK30水溶液适量制软材，28目筛制粒，60℃干燥3小时，26目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀后φ8mm浅凹冲压片，调节片重约180mg。
5.多奈哌齐1mg片的制备处方多奈哌齐1.0g预胶化淀粉 167.0g羧甲基淀粉钠10.0g3％PVPK30水溶液适量硬脂酸镁1.0g共制成 1000片操作称取多奈哌齐1.0g，置研钵中，加入等量(1.0g)的预胶化淀粉充分研磨均匀，再加入等量(2.0g)预胶化淀粉研匀并依此分别加入4.0、8.0、16.0g预胶化淀粉研匀得混合粉末。往此混合粉末中加入剩余量的预胶化淀粉和处方量的羧甲基淀粉钠充分混合均匀后加入3％的PVPK30水溶液适量制软材，28目筛制粒，60℃干燥约3小时，26目筛整粒，加入1.0g硬脂酸镁，混合均匀后φ8mm浅凹冲压片，调节片重约180mg。
6.加兰他敏2mg片的制备处方加兰他敏 2.0g预胶化淀粉 166.0g羧甲基淀粉钠 10.0g3％PVPK30水溶液 适量硬脂酸镁 10g共制成 1000片操作称取加兰他敏2.0g，置研钵中，加入等量(2.0g)的预胶化淀粉充分研磨均匀，再加入等量(4.0g)预胶化淀粉研匀并依此分别加入8.0、16.0g预胶化淀粉研匀得混合粉末。往此混合粉末中加入剩余量的预胶化淀粉和处方量的羧甲基淀粉钠充分混合均匀后加入3％的PVPK30水溶液适量制软材，28目筛制粒，60℃干燥约3小时，26目筛整粒，加入1.0g硬脂酸镁，混合均匀后φ8mm浅凹冲压片，调节片重约180mg。
7.加兰他敏凝胶5g(1％)的制备处方加兰他敏 10.0gCarbopol 940 15.0g丙二醇 80.0g乙醇 40.0gAzone2.0g20％三乙醇胺溶液 适量纯化水 加至1000g共制成 1000g操作(1)取处方量的丙二醇、乙醇混合均匀，加入处方量加兰他敏及Azone搅拌使溶解得药液A；(2)取处方量Carbopol 940加水适量配置成空白基质，将上述药液A加入到空白基质中并搅拌使分散均匀，在搅拌的条件下加入20％三乙醇胺溶液适量，调节PH值约6.5，加水至1000g并搅拌均匀得凝胶B；(3)将上述凝胶B分装于铝管中，每支装量5.0g，即得。
8.试验例对正常小鼠胃排空的影响(1)试验目的给正常小鼠灌服甲基橙，以胃中甲基橙残留率为指标，观察溴吡斯的明在0.3、1mg、3mg/kg的剂量下是否促进胃排空。
(2)试验内容受试药物溴吡斯的明(60mg/粒，上海三维制药有限公司，批号200111C06)；吗丁啉(10mg/粒，西安杨森制药有限公司，批号010214002)；甲基橙(中国医药上海化学试剂站，批号000308)；消旋山莨菪碱(片剂，10mg/粒，青岛黄海制药厂，批号001137)；碳酸氢钠(上海试剂四厂，批号000612)
仪器离心机(DL-4000B冷冻离心机，上海安亭科学仪器厂)；分光光度计(UV-9100北京瑞利科学仪器厂)动物二级昆明种小白鼠，雌雄各半，体重22-24g，山东省天然药物工程技术研究中心实验动物中心提供，动物合格证鲁动(质)字2001003。
取小鼠55只，雌28只，雄27只，禁食12小时，随机分组，分别灌服0.015、0.05mg、0.15mg/ml溴吡斯的明混悬液，1mg/ml吗丁啉混悬液，蒸馏水，分别为溴吡斯的明的高、中、低剂量组、阳性对照组、阴性对照组，给药体积均为为0.4ml/20g，给药后20分钟，灌服0.2ml0.1％甲基橙溶液，给甲基橙后20分钟处死小鼠，剖腹，取胃，将胃置于l0ml西林瓶中，加入8ml 0.1％的碳酸氢钠溶液用小剪刀剪开胃，将胃内容物充分洗于碳酸氢钠溶液中，摇匀，取上清液，置入试管中，200tpm离心10分钟，取上清液于420nm处测定各管吸收值，0.1％的碳酸氢钠溶液调零点，并以0.1％甲基橙溶液0.2ml加入8ml 0.1％的碳酸氢钠溶液摇匀后测吸收度作为基数甲基橙光密度，按下式计算甲基橙胃残留率甲基橙胃残留率(％)＝胃甲基橙光密度/基数甲基橙光密度*100％。
各组甲基橙胃残留率采用组间t检验，进行统计学处理。
(3)试验结果表1 对正常小鼠胃排空的影响组别剂量(mg/kg) 光密度 甲基橙胃残留率(％)空白对照组 0.306±0.08050.9±13.2吗丁啉组20 0.188±0.05631.3±9.4**溴吡斯的明高剂量组 3 0.184±0.04930.7±8.1**溴吡斯的明中剂量组 1 0.210±0.05634.8±9.3**溴吡斯的明低剂量组 0.3 0.231±0.06938.3±13.3*注与空白对照组比P＜0.05，**P＜0.01从上表可以看出。吗丁啉组可显著促进小鼠胃排空(P＜00.01)，溴吡斯的明高剂量组、溴吡斯的明中剂量组、溴吡斯的明低剂量组也可显著促进小鼠胃排空(P＜0.05)。溴吡斯的明人的等效剂量约为2-20mg/次。
9.试验例对正常小鼠小肠蠕动的影响(1)试验目的给正常小鼠灌服活性炭，以活性炭在小肠中的推进率为指标，观察溴吡斯的明在0.3、1mg、3mg/kg的剂量下是否促进小鼠小肠蠕动。
(2)试验内容取小鼠50只，雌雄各半，禁食12小时，随机分组，分别灌服分别灌服0.015、0.05mg、0.15mg/ml溴吡斯的明混悬液与1mg/ml吗丁啉混悬液，蒸馏水，分别为溴吡斯的明的高、中、低剂量组、阳性对照组、阴性对照组，给药体积均为为0.4ml/20g，给药后20分钟灌服5％的活性炭混悬液0.5ml，20分钟后处死小鼠，剖腹取出肠管，测量幽门至活性炭前沿的距离作为“活性炭肠内推进距离”，测量幽门至盲肠的距离作为全肠长度，按下式计算活性炭推进率＝活性炭肠内推进距离(cm)/全肠长度(cm)*100％各组活性炭推进率采用组间t检验，进行统计学处理。
(3)试验结果表2 对正常小鼠小肠蠕动的影响组别 剂量(mg/kg)活性炭推进距离 全肠长度 活性炭推进率)(cm) (cm)空白对照组 27.0±4.241.4±3.764.9±7.1吗丁啉组 20 30.6±4.941.1±3.774.8±11.5*溴吡斯的明高剂量组 3 35.2±5.945.1±3.278.2±12.4**溴吡斯的明中剂量组 1 33.5±5.343.6±3.676.9±11.6*溴吡斯的明低剂量组 0.331.9±4.743.6±3.674.2±10.1*注与空白对照组比P＜0.05，**P＜0.01从上表可以看出。吗丁啉组可显著促进小鼠小肠蠕动(P＜0.05)，溴吡斯的明高剂量组、溴吡斯的明中剂量组、溴吡斯的明低剂量组也可显著促进小鼠小肠蠕动(P＜0.05)。
10.试验例对肠蠕动减慢小鼠小肠蠕动的影响(1)试验目的给小肠蠕动减慢小鼠灌服活性炭，以活性炭在小肠中的推进率为指标，观察溴吡斯的明在0.3、1mg、3mg/kg的剂量下是否促进小鼠小肠蠕动。
(2)试验内容取小鼠60只，雌雄各半，随机分组，分6组，其中5组每只灌服1.5mg/ml消旋山莨菪碱混悬液0.5ml，造肠蠕动减慢模型，另1组为空白对照组，造模组每天给药1次，连续给药3天，于给消旋山莨菪碱混悬液后1小时，灌服溴吡斯的明混悬液与吗丁啉混悬液，溴吡斯的明混悬液浓度为0.015、0.05、0.15mg/ml，分别为溴吡斯的明的高、中、低剂量组；吗丁啉混悬液浓度为1mg/ml，为阳性对照组，模型组与空白对照组灌服蒸馏水，给药体积均为为0.4ml/20g。于第二天给药后禁食(不禁水)，第3天给旋山莨菪碱混悬液后1小时，分别灌服分别灌服0.015、0.05mg、0.15mg/ml溴吡斯的明混悬液与1mg/ml吗丁啉混悬液，蒸馏水，给药体积均为为0.4ml/20g，给药后20分钟灌服5％的活性炭混悬液0.5ml，20分钟后处死小鼠，剖腹取出肠管，测量幽门至活性炭前沿的距离作为“活性炭肠内推进距离”，测量幽门至盲肠的距离作为全肠长度，按下式计算活性炭推进率＝活性炭肠内推进距离(cm)/全肠长度(cm)*100％。各组活性炭推进率采用组间t检验，进行统计学处理。
(3)试验结果表3 对肠蠕动减慢小鼠小肠蠕动的影响组别 剂量(mg/kg) 活性炭推进距 全肠长度活性炭推进率离(cm)(cm)(％)空白对照组27.9±4.4 41.6±4.1 67.0±6.4模型组20.7±4.9 44.0±1.8 47.1±11.3吗丁啉组 20 25.4±2.8 41.1±2.8 62.1±8.1**溴吡斯的明高剂量组 329.6±6.0 43.7±3.4 67.6±11.3**溴吡斯的明中剂量组 126.3±5.4 41.1±3.6 63.9±12.4**溴吡斯的明低剂量组 0.3 28.9±7.6 45.5±3.5 63.7±17.5*注给药组与模型组比P＜0.05，**P＜0.01结果显示(表3)，吗丁啉组、溴吡斯的明高剂量组、溴吡斯的明中剂量组、溴吡斯的明低剂量组可显著促进小鼠小肠蠕动(P＜0.05)。
以溴新斯的明进行试验。结果表明(表4)，较小剂量溴新斯的明对肠蠕动减慢的小鼠小肠蠕动也有明显的促进作用。
表4 高低剂量溴新斯的明对肠蠕动减慢小鼠小肠蠕动的影响组别 剂量 活性炭推进距离 全肠长度 活性炭推进率(mg/kg) (cm)(cm) (％)空白对照组27.9±4.4 41.6±4.1 67.0±6.4模型组20.7±4.9 44.0±1.8 47.1±11.3吗丁啉组 20 25.4±2.8 41.1±2.8 62.1±8.1**溴新斯的明高剂量组 1.5 27.3±3.8 42.1±2.9 64.8±9.2**溴新斯的明低剂量组 0.5 26.3±2.7 41.9±2.5 62.8±8.7**
11.试验例胆碱酯酶抑制剂人口服给药对胃排空和肠推动的影响征召志愿者，男性，年龄18-60岁，分为正常对照组、溴吡斯的明组5mg、溴新斯的明组2mg、石杉碱甲组10μg及加兰他敏组2mg，分别将相应药物与消化道检查用钡餐混匀，口服后X检查观察胃排空及肠推进。
结果显示，溴吡斯的明、溴新斯的明、石杉碱甲及加兰他敏，均可加快胃排空及肠内容物的推进，表明给予低于常规治疗剂量(溴吡斯的明60mg、溴新斯的明1mg 5石杉碱甲100μg加兰他敏10mg)的以上药物具有较好的胃肠推进作用。
权利要求
1.低剂量的胆碱酯酶抑制剂在制备治疗胃肠动力障碍引起的消化系统疾病中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征为胆碱酯酶抑制剂可以是式I或其盐、式II或其盐、石杉碱甲、他克林(tacrine)、多奈哌齐(donepezil)、利斯的明(rivastigmine)或加兰他敏(galantamine)中的一种； 式I 式II其中，式I中R1、R2、R3可以是烷基、羟基、甲酸酯基或氨甲酸酯基，式I盐可以是与卤素(F、Cl、Br或I)或-CH3SO4所成的盐；式II中R1、R2、R3、R4可以是烷基、羟基、甲酸酯基或氨甲酸酯基，式II盐可以是与卤素(F、Cl、Br或I)或-CH3SO4所成的盐。
3.根据权利要求1或2所述的应用，胆碱酯酶抑制剂优选为溴吡斯的明或溴新斯的明，其中溴吡斯的明的应用剂量为1-60mg，溴新斯的明的应用剂量为0.1-15mg。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征为溴吡期的明的应用范围优选为2-30mg。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征为溴吡期的明的应用范围更优选为5-15mg。
6.根据权利要求3所述的应用，其特征为溴新斯的明的应用剂量范围优选为1-10mg。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征为溴新斯的明的更优选剂量范围为1-5mg。
8.根据权利要求1或2所述的应用，其特征为胆碱酯酶抑制剂是石杉碱甲时，其剂量范围是1-50μg；是他克林时，其剂量范围是0.1-10mg；是多奈哌齐时，其剂量范围是0.1-5mg；是利斯的明时，其剂量范围是0.1-2mg；是加兰他敏时，其剂量范围是0.1-10mg。
9.根据权利要求1或2所述的应用，其特征为胆碱酯酶抑制剂以口服制剂、气雾剂、皮肤外用制剂或栓剂等形式存在。
全文摘要
本发明涉及低剂量的胆碱酯酶抑制剂在制备治疗胃肠动力障碍引起的消化系统疾病中的应用。本发明涉及的低剂量胆碱酯酶抑制剂优选为溴吡斯的明或溴新斯的明，更优选为溴吡斯的明。本发明提供的低剂量胆碱酯酶抑制剂具有较明显的胃肠动力作用，且无明显的副作用。
文档编号A61P1/00GK1526381SQ03107169
公开日2004年9月8日 申请日期2003年3月6日 优先权日2003年3月6日
发明者傅风华, 蒋王林, 郑胜国, 田京伟, 孙盛茂, 刘珂 申请人:山东绿叶天然药物研究开发有限公司