专利名称：含抗菌药物的兽用混悬注射剂或乳剂的制作方法
技术领域：
本发明是一种含抗菌药物的混悬注射剂或乳剂，它适用于动物细菌性感染疾病的防治，可皮下注射，也可肌肉注射，还可采用局部灌注法(如乳房灌注或子宫输注法)给药。
背景技术：
1、本发明提供一种将青霉素类药物或头孢菌素类药物制备成液体混悬剂的方法。尤其是将以往仅制备成固体粉针剂的青霉素G钾(或钠)盐和一些仅制备成固体粉针剂的头孢菌素类抗生素，制备成可注射的液体制剂，这样不但使应用更方便，而且显著的降低了生产过程中的劳动成本、包装成本、能耗以及生产设备投入等成本。
2、将微水溶性的抗菌药物制备成混悬剂可使药剂药效持续时间延长，即具有缓释效果，因此，使用混悬注射剂，在一定程度上可减少用药次数，做为动物使用，无疑给使用者带来方便，如将氟苯尼考或强力霉素等药物制备成混悬剂，一次注射，药效持续时间可达48-72小时或更长。
3、本发明所述的混悬注射剂，所含的活性成份都是在临床上已广泛应用的抗菌药物，具体地讲，如青霉素G钾或钠盐、普鲁卡因青霉素、苄星青霉素等青霉素类抗生素；氨苄青霉素、羟胺苄青霉素、氟氯西林等半合成耐酶青霉素及广谱青霉素类；头孢菌素类、碳青霉烯类、β-内酰胺酶抑制剂类、氨基糖苷类、大环内酯类抗生素、四环素类、氟化氯霉素、可林霉素、多糖菌素等，在大环内酯类抗生素中还包括兽医专用的泰乐菌素及其衍生物(如替米考星等)。
4、本发明用于分散抗菌药物的分散介质主要为甘油三乙酸酯(Triacetin)、植物油、油酸乙酯、合成的或从植物中提取的中等链长的脂肪酸酯类(如三甘油辛-癸酸酯)。需要时，分散介质中还可加入助悬剂，优选的助悬剂如硬脂酸铝或氢化蓖麻油。上述分散介质或助悬剂都是本专业所熟知的或已市售的商品。
植物油作为某些抗菌药物的分散介质已有报导，并有商品市售。但是以甘油三乙酸酯或三甘油辛-癸酸酯或苯甲酸苄酯为介质的含抗菌药物的缓释注射剂，尚无商品市售。因此，本发明选择甘油三乙酸酯、三甘油辛-癸酸酯、三甘油辛-癸酸酯与甘油三乙酸酯或苯甲酸苄酯组成的混合物、植物油与苯甲酸苄酯组成的混合物作为制剂的分散介质。
本发明特别选择甘油三乙酸酯为制剂的分散介质。甘油三乙酸酯是一种生物相容性好的溶剂，已广泛用于医药制剂的制备。由于甘油三乙酸酯具有较大的比重(1.152-1.158)，较好的稳定性，和疏水性，因此，适于做为制备混悬注射剂的分散介质。以甘油三乙酸酯为分散介质制备含抗菌药物的注射液时，制剂中可不加或少加助悬剂；制剂缓释效果好；对于一些在水中不稳定的药物，如青霉素G钾或钠盐、头孢菌素等十分适用。如青霉素G钾或钠盐在水及大多溶剂中不稳定，至今市售的青霉素G钾或钠盐均为粉针剂，用时用生理盐水或其它溶媒溶解，及时使用，不易存放，否则会很快分解而失去其抗菌活性。本实验观察到，青霉素G钾或钠盐在甘油三乙酸酯和苯甲酸苄酯中的溶解度小于0.05％，微粉状的青霉素G钾或钠盐可很好的分散于甘油三乙酸酯或苯甲酸苄酯中，可制备成40％左右的高浓度制剂，制剂稳定。因此，本发明将青霉素G钾或钠盐分散于甘油三乙酸酯中制备成了兽用液体注射剂。一般而言，用青霉素G钾或钠盐控制细菌感染，每4-6小时需注射一次，一个疗程需注射8-18次或更多。由于青霉素G钾或钠盐的不稳定性，因此医用或兽用的青霉素粉针剂必需一个包装，一次用完。一个疗程注射8-18次就需8-18瓶，其生产和包装费用远远超过了青霉素G钾或钠盐本身的价值。本发明的青霉素G钾或钠盐液体注射剂可将一个疗程所需的药剂制成一个包装，显著的减少了制剂的加工成本和包装成本，并且制剂生产过程易控制、装量准确、无粉尘。本发明的液体青霉素G钾或钠盐注射剂适于兽用，具有很好的市场前景和社会效益。
用甘油三乙酸酯为介质制备含青霉素G钾或钠盐和普鲁卡因青霉素的复方注射液，具有速效和长效作用，做为兽用同样优于已市售的粉针剂。
特别选择的是以甘油三乙酸酯或辛-癸酸三甘油酯为介质，以氢化蓖麻油为助悬剂制备的含头孢噻夫微粉的混悬注射剂，该制剂用于猪、牛、羊等细菌性感染所致的呼吸系统疾病，一次皮下注射，持效期可达5天或更长。
以甘油三乙酸酯为介质可制备出许多含抗菌药物的新制剂，如含庆大霉素/TMP的混悬剂，含蒽氟沙星/庆大霉素/TMP的混悬剂，含TMP/羟胺苄青霉素的混悬剂，含硫酸多粘菌素或硫酸多粘菌素/TMP的混悬剂，含TMP/氟化氯霉素/多粘菌素的复方混悬剂(口服或注射)，或含头孢菌素类的混悬注射液，以及含青霉素类药物或头孢类药物与β-内酰胺酶抑制剂的复方注射剂。
5、甲醛缩甘油或丙三醇与甘油三乙酸酯一样，是一种生物相容性好的有机溶剂，已广泛用于溶液型注射液的制备，与甘油三乙酸酯不同之处是甲醛缩甘油或丙三醇为亲水性溶剂。本发明之所以用甲醛缩甘油或丙三醇为主要介质制备混悬剂，是因为它们的比重较大(1.24-1.26)，其比重比很多抗菌药物大，如用水(比重1)或1，2-丙二醇(比重1.034)或二甲基乙酰胺(比重0.94)进行调整，可将分散介质比重调至与药物微粒的比重相同或相近，因此，可少加助悬剂，仍可保证混悬剂的稳定性。
影响混悬剂分层或发生药物沉淀的两个关键因素是(1)、药物颗粒应小于30μm，越小越稳定。(2)、液体介质的比重尽量与药物微粒相近。否则药物微粒会下沉或上浮，因此，在制备混悬剂时往往加入较多的助悬剂以克服这一问题。加入较多的助悬剂的弊端是制剂粘稠，造成药剂粘壁而浪费药物，不易注射，不易制备高浓度制剂。因此，以甲醛缩甘油或丙三醇或山梨醇等为主要介质和稳定剂，来调节制剂分散介质的比重与药物微粒的比重相近，这是本发明的特点。
以甘油三乙酸酯或苯甲酸苄酯或三甘油辛-癸酸酯为主要介质制备含青霉素G钾或钠盐或含头孢菌素或含其它抗菌药物的液体注射剂是本发明的突出特征。
发明内容
本发明的含β-内酰胺类抗生素的兽用混悬注射剂，其特征在于制剂组成为a、青霉素G钾或钠盐5-50％(W/V)；
b、合成的或从植物中提取的脂肪酸酯类、合成的或从植物中提取的由丙二醇或丙三醇形成的酯类至100％(V/V)；c、制剂中可加入其它助剂，如局部疼痛减轻剂、抗氧化剂、非离子表面活性剂、助悬剂；d、制剂中也可加入β-内酰胺酶抑制剂或非甾体抗炎药组成复方制剂。
在上述制剂中还可加入普鲁卡因青霉素制备成速效并长效的缓释注射剂。制剂组成为a、青霉素G钠或钾盐1-15％(W/V)；b、普鲁卡因青霉素或苄星青霉素或联合使用10-35％(W/V)；c、合成的或从植物中提取的脂肪酸酯类、合成的或从植物中提取的由丙二醇或丙三醇形成的酯类至100％(V/V)；d、可加入β-内酰胺酶抑制剂或非甾体抗炎药物。
含广谱青霉素或其它半合成青霉素的液体制剂组成为a、广谱青霉素或其它半合成青霉素10-35％(W/V)；b、β-内酰胺酶抑制剂0-20％(W/V)；c、可加入其它助剂，如局部疼痛减轻剂、抗氧化剂、非离子表面活性剂、助悬剂；d、合成的或从植物中提取的脂肪酸酯类、合成的或从植物中提取的由丙二醇或丙三醇形成的酯类如甘油三乙酸酯、油酸乙酯、辛-癸酸三甘油至100％(V/V)；所述的广谱青霉素或半合成青霉素包括氨苄西林、美坦西林、巴氨西林、氨氯西林、海他西林、仑氨西林、酞氨西林、依匹西林、环己西林、阿莫西林、羧苄西林、磺苄西林、森西林、哌拉西林、阿帕西林、替卡西林、美洛西林、阿洛西林、呋苄西林、吡氨西林、阿扑西林、甲氧西林、苯唑西林、奈夫西林、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林。
所述的β-内酰胺酶抑制剂包括克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦，以及由它们形成的盐类化合物。
含头孢菌素类抗生素的兽用混悬注射剂，其特征在于制剂组成为a、头孢菌素类抗生素5-50％(W/V)；
b、β-内酰胺酶抑制剂0-20％(W/V)；c、合成的或从植物中提取的脂肪酸酯类、合成的或从植物中提取的由丙二醇或丙三醇形成的酯类(如甘油三乙酸酯)、油酸乙酯、辛-癸酸三甘油酯或它们与苯甲酸苄酯联合使用至100％(V/V)；d、可加入其它助剂如非离子表面活性剂，助悬剂等；e、也可加入非甾体抗炎药物制备成复方混悬注射剂。
所述的头孢菌素类抗生素包括头孢噻夫晶体游离酸(Ceftiofur)、头孢噻夫盐酸盐、头孢噻吩、头孢噻啶、头孢氨苄、头孢唑林、头孢拉定、头孢乙腈、头孢匹林、头孢硫脒、头孢羟氨苄、头孢沙定、头孢克洛、头孢孟多、头孢西丁、头孢呋辛、头孢美唑、头孢拉宗钠、头孢尼西、头孢雷特、头孢替安、头孢丙烯、头孢替坦、头孢噻肟诺、头孢米诺、头孢克肟、头孢哌酮、头孢他啶、头孢三嗪、头孢唑肟、拉氧头孢、氟氧头孢、头孢地嗪、头孢甲肟、头孢泊肟、头孢磺啶、头孢唑喃钠、头孢咪唑、头孢他美酯、头孢特仑酯、头孢布坦、头孢地尼、头孢匹胺、头孢克定、头孢吡肟、头孢匹罗。
含泰乐菌素类抗生素或氟苯尼考或可林霉素或喹噁啉类或四环素类或大环内酯类抗生素或喹诺酮类抗菌药物的兽用混悬剂或乳剂，其特征在于制剂组成为a、活性成份5-45％(W/V)；b、合成的或从植物中提取的脂肪酸酯类、合成的或从植物中提取的由丙二醇或丙三醇形成的酯类或水/甲醛缩甘油、水/甘油等亲水性液体介质至100％(V/V)；c、可加入其它助剂，如局部疼痛减轻剂、抗氧化剂、非离子表面活性剂、助悬剂。
所述的四环素类抗生素包括四环素、胍哌四环素、土霉素、甲烯土霉素、米诺环素、多西环素、美他环素。
所述的大环内酯类抗生素包括红霉素、琥乙红霉素、罗红霉素、柱晶白霉素、交沙霉素、醋酸麦迪霉素、地红霉素、克拉霉素、氟红霉素、阿奇霉素、罗他霉素。
所述的喹诺酮类抗菌药物包括恩氟沙星、环丙沙星、诺氟沙星、氧氟沙星、氟甲喹、沙拉沙星、达诺沙星、双氟沙星、马波沙星、培氟沙星、洛美沙星、奥啉酸、萘啶酸、吡哌酸、普瑞沙星、司氟沙星、淋沙星、格帕沙星、曲伐沙星、氟罗沙星、吉米沙星、加替沙星、依诺沙星、左氟沙星、妥舒沙星、芦氟沙星。
所述的泰乐菌素类抗生素包括泰乐菌素及同系物，优选泰乐菌素、替米可星和乙酰基异戊酰基泰乐菌素。
所述的喹噁啉类抗菌药物包括喹乙醇、卡巴多、乙酰甲喹、噻多克司、喹烯酮、喹烯醇、喹赛多等。
所述的合成的或从植物中提取的脂肪酸酯类物质为8-18个碳的脂肪酸与一元醇或多元醇形成的酯类物质。本发明特别选择三甘油辛-癸酸酯、甘油三乙酸酯和中性植物油用于混悬剂的制备。
所述的局部疼痛减轻剂包括普鲁卡因、利多卡因、丁卡因、苯甲醇、三氯叔丁醇。
所述的抗氧剂为油溶性抗氧化剂。
所述的助悬剂包括氢化蓖麻油、45℃以下为固体状态或半固体状态的脂肪酸甘油酯类、硬脂酸铝，聚乙烯吡咯烷酮、分子量大于1000的聚乙二醇、羧甲基纤维素(钠)、黄原胶。
所述的非离子表面活性剂包括甘油脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯、蔗糖酯、去水山梨醇高级脂肪酸酯Span、聚氧乙烯去水山梨醇高级脂肪酸酯缩合物Tween、聚氧乙烯高级脂肪酸的缩合物Myrjs、聚氧乙烯与高级脂肪醇的缩合物Brijs、平平加Paregal、乳化剂OP、聚氧乙烯蓖麻油缩合物、聚氧乙烯氢化蓖麻油缩合物、普流罗尼Pluronic。
以甘油三乙酸酯或苯甲酸苄酯或三甘油辛-癸酸酯为主要介质制备含抗菌药物的缓释注射剂时，所用的抗菌药物均为市售商品，包括β-内酰胺类抗生素、氨基糖苷类抗生素、大环内酯类抗生素、氯霉素类抗生素(如氟苯尼考)、四环素类抗生素、林可霉素类抗生素、肽类抗生素、磷酸抗生素、磺胺药与甲氧苄啶、硝基呋喃类、喹诺酮类、喹噁啉类、其它抗感染药物(如泰妙菌素等)。它们可以微粒状态分散于以甘油三乙酸酯为主体的介质中，也可以部分溶解状态、部分微粒状态分散于甘油三乙酸酯介质中。
具体实施例方式
实例1、含40％青霉素G钾的液体制剂取40g青霉素G钾盐，加入40ml三甘油辛-癸酸酯，过胶体磨，之后加入含0.3g抗氧剂的三甘油辛-癸酸酯至100ml，即得。本剂可皮下或肌肉注射，用于牛乳房炎防治也可经乳房输注。
实例2、含6％青霉素G钾/30％普鲁卡因青霉素的液体制剂取30g普鲁卡因青霉素和6g青霉素G钾，加入精制的玉米油40ml，过胶体磨，均质化后，加入剩余玉米油至终体积。
实例3、含30％羟胺苄青霉素/6％克拉维酸钾的液体制剂取30g羟胺苄青霉素和6g克拉维酸钾，加入40ml三甘油辛-癸酸酯，分散后过胶体磨，均质化，加入剩余的三甘油辛-癸酸酯至终体积。
实例4、含20％氨苄青霉素/10％舒巴坦的液体制剂取20g氨苄青霉素和10g舒巴坦，加入40ml油酸乙酯，分散后过胶体磨，均质化，加入剩余的油酸乙酯至终体积。
实例5、含20％头孢哌酮钠/20％舒巴坦钠的液体制剂取20g头孢哌酮钠和20g舒巴坦钠，加入40ml玉米油，过胶体磨，均质化，加入20ml玉米油至100ml。
实例6、含40％氟苯尼考的液体制剂取40g氟苯尼考，加入含2.4％硬脂酸铝的大豆油30ml，过胶体磨，均质化，加入苯甲酸苄酯至终体积。
实例7、含20％盐酸蒽诺沙星的液体制剂取20g盐酸蒽诺沙星，加入含2.4％硬脂酸铝的玉米油30ml，过胶体磨，均质化后，加入含1％的硬脂酸铝的苯甲酸苄酯至终体积。
实例8、含40％氟苯尼考/4％双氯芬酸的液体制剂取40g氟苯尼考、4g双氯芬酸钠，加入含1％氢化蓖麻油的三甘油辛-癸酸酯40ml，过胶体磨，均质化，之后加入苯甲酸苄酯至100ml，即得。
实例9、含克拉维酸和氨苄青霉素钠的混悬剂取克拉维酸钾做粉4g、氨苄青霉素钠20g，混匀，加入到含1.2％硬脂酸铝的注射用植物油中，均质化，分装，每管装量为4.5g。
使用方法乳房灌注(输)注，干乳期每一乳头，4.5g，隔10-21天再输注一次；用于泌乳期奶牛，每一乳头输注1.5-3.5g，每隔36-48小时用一次，适用数天。
实例10、含舒巴坦钠/哌拉西林钠的混悬剂取舒巴坦钠10g、哌拉西林钠20g，加入含0.5g氢化蓖麻油的玉米油至100ml，均质化，分装，每管装量为5g。采用乳房灌注法，用于牛乳房炎治疗。
实例11、阿莫西林/克拉维酸混悬液将10g克拉维酸钾微粉与50g阿莫西林微粉，混匀，加入含1g氢化蓖麻油的精制玉米油至200ml，均质化，分装，每管装4.5g，使用方法同实例9，也可皮下或肌肉注射本剂。
实例12、阿莫西林/舒巴坦钠混悬液取10g舒巴坦钠、20g阿莫西林，加入甘油三乙酸酯至100ml，均质化，分装，每管装量为5g。使用方法同实例9，也可皮下或肌肉注射本剂。
实例13、替卡西林/克拉维酸钾混悬液取舒巴坦钠30g、克拉维酸钾2g，加入含0.5g氢化蓖麻油的甘油三乙酸酯至100ml，分装，每管装量为5g。使用方法用于乳房炎防治，可皮下注射或肌肉注射或乳房输注。
实例14、含氟甲砜霉素40％的混合液取40g氟甲砜霉素微粉，加入含0.25g氢化蓖麻油的甘油三乙酸酯至100ml，本剂用于乳房防治，可皮下或肌肉注射，也可采用乳房灌注法给药，皮下或肌肉注射，使用剂量为15-20mg氟甲砜霉素/公斤体重，乳房输注法给药，每一乳头，灌入量为2-3g氟化氯霉素。
实例15、乳酸蒽氟沙星/TMP混悬液取20g蒽氟沙星，加入适量甘油三乙酸酯分散，加入4-6ml乳酸，反应10分钟左右，加入15gTMP微粉，再加入含0.25g氢化蓖麻油甘油三乙酸酯的至100ml，均质化，即得。本剂用于乳房炎的防治，可注射也可采用乳房灌注法给药，皮下或肌肉注射给药，20公斤体重注射本剂1ml，用乳房输注法给药，每一乳头灌注5ml。每隔12小时给药一次，连续数次。
实例16、泰妙菌素/氟甲砜霉素/盐酸罗红霉素混悬液将泰妙菌素、氟甲砜霉素和盐酸罗红霉素按1∶1∶1混合，微粉化，分散于甘油三乙酸酯中，制备成含量为50％的混悬剂。用于乳房炎防治，每一乳头灌注本剂5-7ml。每隔24小时灌注一次。
实例17、头孢哌酮钠/舒巴坦钠混悬液取20g头孢哌酮钠、20g舒巴坦钠，加入含0.5g氢化蓖麻油的甘油三乙酸酯液至100ml，即得。用于乳房炎防治，本剂可注射给药，也可用乳房灌入法给药。
实例18、含10％TMP/20％强力霉素的混悬液取10g TMP微粉、20g强力霉素微粉，加入精制玉米油至100ml，即得。本剂用于牛乳房炎防治，使用方法，可采用乳房输注法，每一乳头输注本剂5-8ml。
实例19、含30％青霉素G钾盐的液体注射剂青霉素G钾盐 30％(W/V)三氯叔丁醇 0.5％(V/V)甘油三乙酸酯加至100％(V/V)用于防治动物细菌感染30-100公斤体重皮下注射本剂2-3ml，每隔6小时注射一次。
实例20、含6％青霉素G钾/30％普鲁卡因青霉素的混悬注射液青霉素G钾盐 6％(W/V)普鲁卡因青霉素 30％(W/V)三氯叔丁醇 0.5％(V/V)吐温-80 5％(V/V)甘油三乙酸酯加至100％(V/V)30-100公斤体重的动物，皮下注射本剂2-3ml，药物持效期可达24小时以上。
实例21、含30％普鲁卡因青霉素的混悬注射液普鲁卡因青霉素 30％(W/V)三氯叔丁醇 0.5％(V/V)吐温-80 5％(V/V)
甘油三乙酸酯 加至100％(V/V)实例22、含30％普鲁卡因青霉素的混悬注射液普鲁卡因青霉素 30％(W/V)苯甲酸苄酯 40％(V/V)硬脂酸铝 1.5％(W/V)玉米油 加至100％(W/V)实例23、含7％盐酸蒽氟沙星/7％TMP的液体制剂盐酸蒽氟沙星2.3g，TMP2.3g，加5ml甘油三乙酸酯研磨，之后加5ml甘油三乙酸酯，再加含0.15g氢化蓖麻油的甘油三乙酸酯混匀，加甘油三乙酸32ml。
实例24、含5％硫酸庆大霉素/8％TMP的液体制剂取庆大霉素1.6g，TMP2.4g，加5ml甘油三乙酸酯后研磨，加5ml甘油三乙酸酯稀释后，再加入含0.3g氢化蓖麻油的甘油三乙酸酯5ml，最后加甘油三乙酸酯至终体积(30ml)。
实例25、含10％羟胺苄青霉素/10％TMP混悬剂3g羟胺苄青霉素，3Gtmp，加8ml甘油三乙酸酯研磨，加5ml甘油三乙酸酯稀释，再加5ml含0.15g氢化蓖麻油(HCO)的甘油三乙酸酯，混匀后加入6ml甘油三乙酸酯即可。
实例26、含5％硫酸庆大霉素/8％蒽氟沙星/8％TMP的复方制剂取硫酸庆大霉素1.6g，蒽氟沙星2.4g，TMP2.4g，加6ml甲醛缩甘油研磨，加10ml甘油三乙酸酯稀释，之后加含0.13g氢化蓖麻油(HCO)的甘油三乙酸酯液7ml，OP-10 1ml混匀，即可。
实例27、含8％蒽氟沙星/8％TMP/2％硫酸多粘菌素的复方制剂盐酸蒽氟沙星2g，硫酸多粘菌素0.5g，TMP 2g，加4ml甲醛缩甘油研磨，之后再加甘油三乙酸酯8ml、1，2丙二醇2ml和5ml含0.09g氢化蓖麻油(HCO)的甘油三乙酸酯液和1ml OP-10，混匀，即可。
实例28、含1.6％硫酸多粘菌素/6.6％TMP的液体制剂硫酸多粘菌素0.5g，TMP2g，加甘油三乙酸酯4ml，研磨后加入5ml甘油三乙酸酯稀释，搅拌条件下加入10ml含0.45g氢化蓖麻油(HCO)的甘油三乙酸酯液，再加甘油三乙酸酯8.5ml，即可。
实例29、含20％羟胺苄青霉素/4％克拉维酸钾的液体制剂20g羟胺苄青霉素、4g克拉维酸钾，加40ml甘油三乙酸酯分散成混悬状，过胶体磨，研磨，之后加甘油三乙酸酯至100ml。
实例30、含25％头孢噻夫晶体游离酸的混悬注射液取微粉化的头孢噻夫晶体游离酸25g，加40ml左右的甘油三乙酸酯，均质化，之后加甘油三乙酸酯至100ml。
实例31、含20％头孢噻夫晶体游离酸的混悬注射液取微粉化的头孢噻夫晶体游离酸20g，加入含1.5g氢化蓖麻油的甘油三乙酸酯液体，分散成混悬状，过胶体磨，研磨，之后加甘油三乙酸酯至100ml。
实例32、含20％头孢噻夫晶体游离酸的混悬注射液取微粉化的头孢噻夫晶体游离酸20g，加入含1.2g硬脂酸铝的苯甲酸苄酯/辛-癸酸三甘油酯，混匀，过胶体磨，研磨，之后加入苯甲酸苄酯/辛-癸酸三甘油酯混合介质至100ml。
实例33、含7％乙酰甲喹的长效注射剂取1.1g痢菌净，0.15g氢化蓖麻油，9ml甘油三乙酸酯，在90℃水浴中，使之溶解(熔化)，之后在搅拌条件下迅速降温，均质化，再加入甘油三乙酸酯至终体积即得。本剂用于防治仔猪下痢，皮下注射，效果优秀。
上述实例中描述的制备方法，对于制备过程中的无菌操作等知识没有说明，这些知识都是行内所熟知的常识性知识。以上实例是对本发明的进一步说明，但实例所描述的内容并不限制本发明权利要求的范围。
权利要求
1.一种含β-内酰胺类抗生素的兽用混悬注射剂，其特征在于制剂组成为a、青霉素G钾或钠盐5-50％(W/V)；b、合成的或从植物中提取的脂肪酸酯类、合成的或从植物中提取的由丙二醇或丙三醇形成的酯类至100％(V/V)；c、可加入其它助剂，如局部疼痛减轻剂、抗氧化剂、非离子表面活性剂、助悬剂；d、也可加入β-内酰胺酶抑制剂或非甾体抗炎药组成复方制剂。
2.按权利要求1的制剂，其特征在于制剂中还可加入普鲁卡因青霉素或苄星青霉素制备成速效并长效的缓释注射剂，制剂组成为a、青霉素G钠或钾盐1-15％(W/V)；b、普鲁卡因青霉素或苄星青霉素或一起使用10-35％(W/V)；c、合成的或从植物中提取的脂肪酸酯类、合成的或从植物中提取的丙二醇或丙三醇形成的酯类至100％(V/V)；d、可加入其它助剂，如局部疼痛减轻剂、抗氧化剂、非离子表面活性剂、助悬剂；e、也可加入β-内酰胺酶抑制剂或非甾体抗炎药物。
3.一种含β-内酰胺类抗生素的兽用混悬注射剂，其特征在于制剂组成为a、普鲁卡因青霉素或苄星青霉素或联合5-40％(W/V)；b、青霉素G钾或钠盐0-15％(W/V)；c、甘油三乙酸酯、苯甲酸苄酯、三甘油辛-癸酸酯或植物油/苯甲酸苄酯复合介质加至100％(V/V)；d、制剂中还可加入助悬剂，如氢化蓖麻油或硬脂酸铝；e、制剂中还可加入非甾体抗炎药物或β-内酰胺酶抑制剂或其它抗菌药物组成复方制剂。
4.一种含β-内酰胺类抗生素的兽用混悬注射剂，其特征在于制剂组成为a、广谱青霉素或其它半合成青霉素10-40％(W/V)；b、β-内酰胺酶抑制剂2-20％(W/V)；c、合成的或从植物中提取的脂肪酸酯类、合成的或从植物中提取的由丙二醇或丙三醇形成的酯类、甘油三乙酸酯或辛-癸酸三甘油酯至100％(V/V)；d、可加入其它助剂，如局部疼痛减轻剂、抗氧化剂、非离子表面活性剂、助悬剂。
5.一种含β-内酰胺类抗生素的兽用混悬注射剂，其特征在于制剂组成为a、头孢菌素类抗生素5-50％(W/V)；b、β-内酰胺酶抑制剂0-20％(W/V)；c、甘油三乙酸酯、合成的或从植物中提取的脂肪酸酯类与苯甲酸苄酯组合的混合介质、辛-癸酸三甘油酯或其与苯甲酸苄酯组合的混合介质至100％(V/V)；d、可加入其它助剂，如非离子表面活性剂、抗氧化剂、局部疼痛减轻剂、助悬剂等；e、也可加入非甾体抗炎药或其它抗菌药物制备成复方混悬注射剂。
6.含泰乐菌素类药物或氟苯尼考或可林霉素或四环素类抗生素或大环内酯类抗生素或喹诺酮类抗菌药物或喹噁啉类抗菌药物的混悬注射剂或乳剂，其特征在于制剂组成为a、活性成份5-45％(W/V)；b、甘油三乙酸酯、合成的或从植物中提取的脂肪酸酯类与苯甲酸苄酯组合的混合介质、辛-癸酸三甘油酯或其与苯甲酸苄酯组合的混合介质至100％(V/V)；c、可加入其它助剂，如非离子表面活性剂、抗氧化剂、局部疼痛减轻剂、助悬剂等；d、也可加入非甾体抗炎药物制备成复方混悬注射剂。
7.一种以甘油三乙酸酯或苯甲酸苄酯或辛-癸酸三甘油酯为主要介质制备的含抗菌药物的兽用注射剂，其特征在于制剂组成为a、抗菌药物1-50％(W/V)；b、甘油三乙酸酯、苯甲酸苄酯、辛-癸酸三甘油酯或它们一种以上一起使用至100％(V/V)；c、还可加入脂肪酸酯类物质、1，2-丙二醇、聚乙二醇、非离子表面活性剂、助悬剂、局部止痛剂、抗氧化剂。
8.一种以甲醛缩甘油或甘油为主要介质制备的含抗菌药物的兽用混悬制剂，其特征在于制剂组成为a、抗菌药物1-40％(W/V)；b、甲醛缩甘油或甲醛缩甘油/水或甘油/水加至100％(V/V)；c、还可加入局部疼痛减轻剂或抗氧剂d、制剂中还可加入1，2-丙二醇、聚乙二醇、山梨醇、木糖醇、甘油三乙酸酯、苯甲酸苄酯、非离子表面活性剂或助悬剂。
9.按权利要求1-6所述的制剂，其特征在于所述的合成的或从植物中提取的脂肪酸酯类物质包括8-18个碳的脂肪酸与一元醇或多元醇形成的酯类物质，优选中性植物油、三甘油辛-癸酸酯。选择的由丙二醇或丙三醇形成的酯类物质为甘油三乙酸酯。特别优选三甘油辛-癸酸酯或甘油三乙酸酯用于权利要求1-6中所述的制剂的制备。
10.按权利要求1-8所述的制剂，其特征在于(1)、所述的局部疼痛减轻剂包括普鲁卡因、利多卡因、丁卡因、苯甲醇、三氯叔丁醇。(2)、所述的抗氧剂为油溶性抗氧化剂。(3)、所述的助悬剂包括氢化蓖麻油、45℃以下为固体状态或半固体状态的脂肪酸甘油酯类、硬脂酸铝，聚乙烯吡咯烷酮、分子量大于1000的聚乙二醇、羧甲基纤维素(钠)、黄原胶。(4)、所述的非离子表面活性剂包括甘油脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯、蔗糖酯、去水山梨醇高级脂肪酸酯Span、聚氧乙烯去水山梨醇高级脂肪酸酯缩合物Tween、聚氧乙烯高级脂肪酸的缩合物Myrjs、聚氧乙烯与高级脂肪醇的缩合物Brijs、平平加Paregal、乳化剂OP、聚氧乙烯蓖麻油缩合物、聚氧乙烯氢化蓖麻油缩合物、普流罗尼Pluronic。
11.按权利要求1-8所述的制剂，其特征在于所述的制剂用于动物细菌性感染疾病的治疗，可皮下注射，也可肌肉注射，用于动物乳房炎或子宫炎治疗时，还可采用乳房灌(输)注法或子宫灌(输)注法给药。
全文摘要
本发明是一种含抗菌药物混悬注射剂或乳剂，它适用于动物细菌性感染疾病的防治，可皮下注射，也可肌肉注射，还可采用局部灌注法(如乳房灌注或子宫输注法)给药。本发明所含的抗菌药物包括青霉素G钾或钠盐、普鲁卡因青霉素、苄星青霉素、半合成耐酶青霉素及广谱青霉素、头孢菌素，以及由它们与β－内酰胺酶抑制剂组成的复方注射剂。本发明所含的抗菌药物还包括氟化氯霉素、泰乐菌素类抗菌素、喹诺酮类和喹噁啉类等抗菌药物。本发明制剂优选的分散介质为甘油三乙酸酯、三甘油辛－癸酸酯、油酸乙酯、中性植物油与苯甲酸苄酯组成的复合分散媒。
文档编号A61K47/14GK1517090SQ03138018
公开日2004年8月4日 申请日期2003年5月25日 优先权日2003年1月20日
发明者王玉万, 潘贞德, 戴晓曦 申请人:王玉万