专利名称：一种银杏叶提取物与双嘧达莫复方药物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗冠心病、血栓栓塞性疾病的药物—银杏叶提取物与双嘧达莫复方药物及其制备方法。
背景技术：
银杏叶在我国作为药用已有5000多年的历史，但仅限于中药的方剂或民间单验方中。用现代科学方法对银杏叶进行研究，发现银杏叶最重要的有效成分是银杏内酯与黄酮醇。银杏内酯具有抵抗血小板活化因子作用，可以改善血液循环。黄酮醇则有消除自由基的功能，除了有扩张血管的作用外，亦可防止动脉硬化。还发现银杏叶提取物对人类记忆的基本神经元组有影响，能改善记忆力，治疗眩晕、耳鸣及脑血管疾病，效果十分显著。但迄今为止，因银杏叶提取物有效成分的稳定性欠佳等原因，银杏叶制剂主要为口服剂型。但口服制剂起效缓慢、生物利用度低，经胃肠道吸收会产生生物降解，使某些有效成分遭破坏而影响疗效。而市售临床使用的银杏叶提取物与双嘧达莫复方药物则仅为小水针剂(5毫升和10毫升两种规格)，并存在质量不够稳定等问题，在贮存期间容易变色、出现沉淀及含量降低。而且不能直接用于静脉滴注，需加入葡萄糖输液或生理盐水中才能进行静脉滴注给药。不但使用不便，在打开小水针安瓿时，药液与空气接触，还容易造成二次污染，增加了临床用药的安全隐患。
发明内容
本发明就是针对现有银杏叶提取物与双嘧达莫复方药物仅有小水针剂型，质量不稳定，使用不方便，影响疗效的缺陷，提供一种稳定性好、疗效显著的银杏叶提取物与双嘧达莫复方药物的静脉给药剂型，以提高药品质量，方便临床应用。本发明药物剂型是静脉给药的含银杏叶有效成分与双嘧达莫的输液剂(每个基本包装单位为50毫升至500毫升，含银杏总黄酮4毫克至30毫克，双嘧达莫1.5毫克至15.0毫克)和静脉滴注用粉针剂(每支含银杏总黄酮4毫克至30毫克，双嘧达莫1.5毫克至15.0毫克)。银杏叶提取物中其它有效成份不作限定。
本发明输液剂中可以含有焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、盐酸半胱氨酸、巯基乙酸、蛋氨酸、维生素C等中的一种或几种以及EDTA二钠、EDTA钙钠或二者联合应用作为稳定剂；还可以有一价碱金属的碳酸盐、醋酸盐、磷酸盐或其水溶液以及盐酸、醋酸、硫酸、磷酸及各种氨基酸中的一种或几种以调节输注液的pH值为3.5～7.5；同时可有氯化钠、氯化钾、乳酸钠、木糖醇、山梨醇、麦芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷或甘氨酸等中的一种或几种以作为渗透压调节剂。
本发明粉针剂可含有一价碱金属的磷酸盐、醋酸盐、碳酸盐或其水溶液以及盐酸、醋酸、硫酸、磷酸及各种氨基酸中的一种或几种，使每支成品粉针剂加10毫升注射用水溶解后的pH值为3.5～5.5)以及甘露醇、山梨醇和/或焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、盐酸半胱氨酸、巯基乙酸、蛋氨酸、维生素C中的一种或几种，以起到助溶、分散或稳定等作用。
本发明所用跟双嘧达莫配伍的药物原料银杏叶有效成份可以是银杏叶药材为起始原料的乙醇—水提取液、银杏叶提取物、银杏总黄酮或银杏总黄酮和银杏内酯的混合物。
本发明的输液剂不仅克服了银杏叶提取物与双嘧达莫复方药物小水针作为静脉滴注使用不便的弱点，而且也使药物的稳定性明显增强。而本发明的粉针剂，因其两主要成分均处于均匀分散的固体状态，稳定性的增加更为明显，同时其临床应用时造成二次污染的机会亦低于小水针剂，易于运输和贮存。
本发明的创新点还有①银杏总黄酮在低浓度(按银杏总黄酮计，每100ml中低于15mg)水溶液状态的稳定性高于高浓度(按银杏总黄酮计，每100ml中高于15mg)水溶液状态；②银杏叶提取物与双嘧达莫共同溶解，冷冻干燥成为二者均匀分散的固体后，其有效成分银杏总黄酮的稳定性明显高于其单独冻干后固体状态的稳定性。同时为减少活性炭对有效成分的吸附，制备过程不使用活性炭，而采用中孔纤维膜超滤新技术以去除杂质，提高产品质量。
临床早已证明，本发明中银杏叶提取物中的银杏总黄酮具有扩张冠脉血管、脑血管，改善脑缺血产生的症状和记忆功能。双嘧达莫抑制血小板聚集，高浓度(50微克/毫升)可抑制血小板释放。二者结合可用于预防和治疗冠心病、血栓栓塞性疾病。
发明人进一步发现，银杏总黄酮在低浓度(按银杏总黄酮计，每100ml中低于15mg)水溶液状态的稳定性高于高浓度(按银杏总黄酮计，每100ml中高于15mg)水溶液状态；银杏叶提取物与双嘧达莫共同溶解，冷冻干燥成为二者均匀分散的固体后，其有效成分银杏总黄酮的稳定性高于两种冻干粉粉碎后按相同比例混合的混合物稳定性，明显高于银杏叶提取物单独冻干后固体状态的稳定性。
表1是剧烈条件(50℃恒温保存)下同一批银杏叶浸膏在不同浓度时有效成分稳定性对比。据此将本品制成输液剂，不仅可带来使用上的方便，而且可使稳定性大为增强，使药品的有效性及安全性都得以加强。表1.50℃条件下银杏叶浸膏不同浓度时有效成分的变化情况浸膏浓度 放置时间外观 有效成分含量(mg/100ml)(mg/100ml)(月) 银杏总黄酮 银杏内酯0 溶液澄明，无沉淀 111.4(100％)27.8(100％)416.7 3溶液稍混浊，无沉淀 91.3(82.0％)23.2(83.5％)6 溶液混浊，有沉淀 80.9(72.6％)20.8(74.8％)0 溶液澄明，无沉淀 11.1(100％) 2.78(100％)41.67 3 溶液澄明，无沉淀 10.3(92.8％)2.62(94.24％)6 溶液澄明，无沉淀 9.8(88.3％) 2.54(91.37％)0 溶液澄明，无沉淀 2.23(100％) 0.56(100％)8.333 溶液澄明，无沉淀 2.12(95.06％) 0.53(94.64％)6 溶液澄明，无沉淀 2.07(92.83％) 0.51(91.1％)注数值中()内数字为相当于初始时含量的百分数。
表2是剧烈条件(50℃恒温保存)下同一批银杏叶浸膏单独冻干制成粉针剂、与双嘧达莫按共同溶解，冷冻干燥，均匀分散制成粉针剂及两种冻干粉粉碎后按相同比例混合制成粉针剂三种情况的稳定性考察结果。可见，本发明银杏叶提取物与双嘧达莫复方药物粉针剂，因其有效成分与双嘧达莫间呈分子水平的均匀分散状态，而使稳定性大为提高。因此本发明使银杏叶提取物与双嘧达莫复方药物的有效性及安全性都得以加强。
表2.50℃条件下不同方法制备粉针剂有效成分的变化情况制备方法 放置时间 外观 有效成分含量(mg/支)(月) 银杏总黄酮 银杏内酯提取物 0 浅棕黄色粉末10.24(100％) 2.56(100％)单独冷干3 棕黄色粉末9.07(88.57％) 2.43(94.92％)6 棕色粉末7.87(76.86％) 2.25(87.89％)两成分 0 浅棕黄色粉末 10.57(100％) 2.61(100％)粉末混合3 棕黄色粉末9.63(91.11％) 2.45(93.87％)6 棕色粉末8.71(82.40％) 2.28(87.36％)0 浅棕黄色粉末 10.63(100％) 2.64(100％)本发明方法 3 浅棕黄色粉末 10.20(95.95％) 2.51(95.08％)6 浅棕黄色粉末9.85(92.66％) 2.48(93.94％)注数值中()内数字为相当于初始时含量的百分数。
表3是市售银杏叶提取物与双嘧达莫小水针与本发明银杏叶提取物与双嘧达莫复方输液剂与粉针剂在剧烈条件下稳定性考察结果。表明，双嘧达莫及银杏叶提取物中的有效成分银杏总黄酮及银杏内酯在小水针、输液及粉针剂中的稳定性是递增的。说明本发明可明显降低有效成分的降解。而有效成分的降解不仅降低其有效性，降解物本身还可能产生一定的毒副作用，因此，本发明增加了本药的安全性及有效性。
表3.50℃条件下不同状况粉针剂有效成分的变化情况剂型 放置时间 外观 有效成分含量(毫克/支)(月) 银杏总黄酮银杏内酯 双嘧达莫小水针 0 黄色至棕黄色澄明液体，无沉淀 9.28(100％) 2.17(100％) 3.92(100％)3 棕黄色澄明液体，无沉淀 8.08(87.07％)1.86(85.71％) 3.45(88.01％)6 棕黄色混浊液体，无沉淀 7.45(80.28％)1.73(79.72％) 3.26(83.16％)9 棕色混浊液体，有沉淀6.50(70.04％)1.52(70.05％) 2.98(76.02％)输液 0 黄色澄明液体，无沉淀 10.16(100％) 2.54(100％) 4.06(100％)3 黄色澄明液体，无沉淀9.65(94.98％)2.39(94.09％) 3.91(96.31)6 黄色至棕黄色澄明液体，无沉淀9.25(91.04％) 2.33(91.73％) 3.82(94.09％)9 棕黄色澄明液体，无沉淀8.74(86.02％) 2.20(86.6％) 3.69(90.89％)粉针 0 浅棕黄色粉末 10.63(100％) 2.64(100％) 4.03(100％)3 浅棕黄色粉末10.20(95.95％) 2.51(95.08％)3.91(97.02％)6 浅棕黄色粉末 9.85(92.66％) 2.48(93.94％)3.83(95.04％)9 棕黄色粉末 9.46(88.99％) 2.37(89.77％)3.67(91.07％)注数值中()内数字为相当于初始时含量的百分数。
据此提出的本发明银杏叶提取物与双嘧达莫的输液剂和粉针剂剂型的制备方法是将市场购得的银杏叶提取物，加5～15倍注射用水溶解，离心沉淀，上清液依次用滤纸、薄膜过滤后，用中空纤维超滤膜(孔径不超过10万)超滤，得纯净提取液①按输液剂的生产流程，向纯净提取液中加入双嘧达莫(银杏总黄酮量的40％)、等渗调节剂(调渗透压与人体液相等)、酸碱度调节剂(使终产品pH值为3.5～7.5)等，并进行超滤、稀释、灌装、充氮、热压灭菌等操作，制备输液剂。②纯净提取液加入双嘧达莫(银杏总黄酮量的40％)、酸碱度调节剂(使每支成品粉针加10毫升注射用水溶解后的pH值为3.5～5.5)及其它附加剂使溶解后，滤膜除菌、灌装、冷冻干燥，得冻干粉针剂。
本发明制备输液剂时，加入的等渗调节剂可以是氯化钠、氯化钾、乳酸钠、木糖醇、山梨醇、麦芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷或甘氨酸等。加入的附加剂可以是药剂学上的稳定剂如抗氧剂、金属离子络合剂、酸碱度调节剂，抗氧剂可以是焦亚硫酸钠(0.1％～0.2％)、亚硫酸氢钠(0.1％～0.2％)、硫代硫酸钠(0.1％)、盐酸半胱氨酸(0.00015％～0.05％)、巯基乙酸(0.005％)、蛋氨酸(0.05％～0.1％)、维生素C(0.2％)中的一种或几种联合使用；金属离子络合剂可以是EDTA二钠、EDTA钙钠或二者联合应用；酸碱度调节剂可以是一价碱金属的碳酸盐、醋酸盐、磷酸盐或其水溶液以及盐酸、醋酸、硫酸、磷酸及各种氨基酸中的一种或几种混合使用，以调节输液的pH值为3.5～7.5。
本发明制备粉针剂时，滤膜除菌前，如向药液中加入分散剂(如甘露醇、山梨醇等，冻干粉针常用量)、抗氧剂(如焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、盐酸半胱氨酸、巯基乙酸、蛋氨酸、维生素C等中的一种或几种联合使用，用量同输液剂)和pH调节剂(一价碱金属的磷酸盐、醋酸盐、碳酸盐或其水溶液以及盐酸、醋酸、硫酸、磷酸及各种氨基酸中的一种或几种混合使用，使每支成品粉针加10毫升注射用水溶解后的pH值为3.5～5.5)等药剂学上的附加剂以起到助溶、稳定或分散等作用时，效果更佳。工艺流程也可以是在无菌条件下，在滤膜除菌后，先用大盘冷冻干燥，经粉碎后分装于西林瓶中。
本发明亦可使用银杏叶作原料，提取方案为取银杏叶，用其重量为银杏叶的5～20倍的乙醇—水(比例为1∶1～5)溶液浸泡过夜，回流提取两次，提取液合并后，过滤，树脂床(强酸阴离子树脂与强碱阳离子树脂平均混合)去杂质，浓缩至无醇味后，加入硅藻土及环糊精以去掉鞣质、蛋白质等，过滤，滤液用中空纤维超滤膜(孔径不超过10万)超滤，得纯净提取液，再按上述方案制备输液或粉针剂。
本发明还可使用市售的银杏黄酮纯品或银杏黄酮纯品与银杏内酯纯品的混合物为原料，用10～30倍(重量)注射用水溶解，精滤后，用中空纤维超滤膜超滤，得纯净提取液，再按上述工艺制备输液剂或粉针剂。
本发明提供的银杏叶提取物与双嘧达莫复方药物的静脉给药剂型，制备工艺先进，适于大规模生产，采用中空纤维膜超滤，免去活性炭吸附工艺，减少了有效成分银杏黄酮等的损失，提高了产品质量，且稳定性增强，临床使用方便，易于运输和贮存。本发明中的有效成分银杏总黄酮具有扩张冠脉血管、脑血管，改善脑缺血产生的症状和记忆功能；双嘧达莫抑制血小板聚集，高浓度(50微克/毫升)可抑制血小板释放。二者结合，相辅相成，可用于治疗冠心病、血栓栓塞性疾病。较现有剂型药物临床使用方便，疗效好。
具体实施例方式
实施例1取银杏叶提取物1kg，加15kg注射用水溶解，离心沉淀，上清液依次用滤纸、薄膜(孔径≤0.45μm)过滤后，用中空纤维超滤膜(孔径不超过10万)超滤，得纯净提取液，测定该提取液中银杏总黄酮含量，根据测定结果，向纯净提取液中加入双嘧达莫(为银杏总黄酮的40％)、氯化钠(在药液的终浓度为0.9％)、焦亚硫酸钠(在药液的终浓度为0.1％)和EDTA二钠(在药液的终浓度为0.008％)，注射用水稀释至总量(使银杏总黄酮量的含量为10mg/100ml)，调节pH值为4.0，中空纤维超滤膜(孔径不超过10万)超滤，灌装于100毫升输液瓶中，充氮气，121℃热压灭菌20分钟。检验合格后贴签，包装。
实施例2取银杏叶提取物2.5kg，加25kg注射用水溶解。离心沉淀，上清液用板框压滤后，用中空纤维超滤膜(孔径不超过10万)超滤，得纯净提取液，测定该提取液中银杏总黄酮含量，根据测定结果，向纯净提取液中加入处方量的双嘧达莫(为银杏总黄酮的40％)、氯化钠(在药液的终浓度为0.9％)、硫代硫酸钠(在药液的终浓度为0.1％)和EDTA钙钠(在药液的终浓度为0.01％)，注射用水稀释至全量(使银杏总黄酮量的含量为25mg/500ml)，调节pH值为4.0，中空纤维超滤膜(孔径不超过10万)超滤，灌装于500毫升输液瓶中，充氮气，115℃热压灭菌30分钟。检验合格后贴签，包装。
实施例3
取银杏叶5kg，用30kg乙醇—水(1∶1)溶液浸泡过夜，回流提取两次，第一次9小时，第二次7小时，提取液合并后，板框压滤，树脂床(强酸阴离子树脂与强碱阳离子树脂平均混合)去杂质，浓缩至无醇味后，加入硅藻土及环糊精以去掉鞣质、蛋白质等，过滤，滤液用中空纤维超滤膜(孔径不超过10万)超滤，得纯净提取液，测定该提取液中银杏总黄酮含量，根据测定结果，向纯净提取液中加入处方量的双嘧达莫(为银杏总黄酮的40％)、葡萄糖(在药液的终浓度为5％)、维生素C(在药液的终浓度为0.2％)和EDTA二钠(在药液的终浓度为0.008％)，注射用水稀释至总量(使银杏总黄酮量的含量为30mg/250ml)，调节pH值为4.0，中空纤维超滤膜(孔径不超过10万)超滤，灌装于250毫升输液瓶中，充氮气，115℃热压灭菌30分钟。检验合格后贴签，包装。
实施例4取银杏叶3kg，用60kg乙醇—水(1∶5)溶液浸泡过夜，回流提取两次，第一次9小时，第二次7小时，提取液合并后，板框压滤，浓缩至无醇味后，用中空纤维超滤膜(孔径不超过10万)超滤，得纯净提取液，测定该提取液中银杏总黄酮含量，根据测定结果，向纯净提取液中加入处方量的双嘧达莫(为银杏总黄酮的40％)、葡萄糖(在药液的终浓度为10％)、维生素C(在药液的终浓度为0.2％)和EDTA钙钠(在药液的终浓度为0.01％)，注射用水(通氮气除过氧)稀释至总量(使银杏总黄酮量的含量为4mg/50ml)，调节pH值为4.5，中空纤维超滤膜(孔径不超过10万)超滤，灌装于50毫升输液瓶中，充氮气，115℃热压灭菌30分钟。检验合格后贴签，包装。
实施例5取银杏叶提取物1kg，加5kg注射用水溶解，离心沉淀，上清液用薄膜过滤后，用中空纤维超滤膜(孔径不超过10万)超滤，得纯净提取液，测定该提取液中银杏总黄酮含量，根据测定结果，向纯净提取液中加入处方量的双嘧达莫(为银杏总黄酮的40％)和维生素C(占总量的0.02％)后，滤膜除菌、灌装(使每支含银杏总黄酮10.0mg，双嘧达莫4.0mg)、冷冻干燥，得冻干粉针剂。
实施例6取银杏叶提取物2kg，加10kg注射用水溶解，离心沉淀，上清液依次用滤纸、薄膜过滤后，用中空纤维超滤膜(孔径不超过10万)超滤，得纯净提取液，测定该提取液中银杏总黄酮含量，根据测定结果，向纯净提取液中加入处方量的双嘧达莫(为银杏总黄酮的40％)、甘露醇和盐酸半胱氨酸(0.006％)后，滤膜除菌、灌装(使每支含银杏总黄酮10.0mg，双嘧达莫4.0mg)、冷冻干燥，得冻干粉针剂。
实施例7取银杏叶50kg，用500kg乙醇—水(1∶1)溶液浸泡，回流提取两次，第一次9小时，第二次7小时，提取液合并后，板框压滤，树脂床(强酸阴离子树脂与强碱阳离子树脂平均混合)去杂质，浓缩至无醇味后，加入硅藻土及环糊精以去掉鞣质、蛋白质等，过滤，滤液用中空纤维超滤膜(孔径不超过10万)超滤，得纯净提取液，测定该提取液中银杏总黄酮含量，根据测定结果，向纯净提取液中加入处方量的双嘧达莫(为银杏总黄酮的40％)、山梨醇和焦亚硫酸钠(0.1％)后，滤膜除菌、大盘冷冻干燥、粉碎、分装(使每支含银杏总黄酮5.0mg，双嘧达莫2.0mg)，得粉针剂。检验合格后贴签，包装。
实施例8取银杏叶15kg，用100kg乙醇—水(1∶5)溶液浸泡过夜，回流提取两次，提取液合并后，板框压滤，浓缩至无醇味后，加入硅藻土及环糊精以去掉鞣质、蛋白质等，过滤，滤液用中空纤维超滤膜(孔径不超过10万)超滤，得纯净提取液，测定该提取液中银杏总黄酮含量，根据测定结果，向纯净提取液中加入处方量的双嘧达莫(为银杏总黄酮的40％)，滤膜除菌、滤膜除菌、灌装(使每支含银杏总黄酮10.0mg，双嘧达莫4.0mg)、冷冻干燥，得冻干粉针剂。检验合格后贴签，包装。
实施例9取银杏总黄酮200g，加2kg注射用水溶解，溶液经薄膜(孔径≤0.45μm)过滤后，用中空纤维超滤膜(孔径不超过10万)超滤，得纯净提取液，测定该提取液中银杏总黄酮含量，根据测定结果，向纯净提取液中加入处方量的双嘧达莫(为银杏总黄酮的40％)、甘露醇和巯基乙酸(0.005％)后，滤膜除菌、灌装(使每支含银杏总黄酮10mg，双嘧达莫4.0mg)、冷冻干燥，得冻干粉针剂。
实施例10取银杏总黄酮200g与银杏内酯50g，加7.5kg注射用水溶解，溶液经薄膜(孔径≤0.45μm)过滤后，用中空纤维超滤膜(孔径不超过10万)超滤，得纯净提取液，测定该提取液中银杏总黄酮含量，根据测定结果，向纯净提取液中加入处方量的双嘧达莫(为银杏总黄酮的40％)、葡萄糖(在药液的终浓度为10％)、焦亚硫酸钠(在药液的终浓度为0.1％)和EDTA钙钠(在药液的终浓度为0.01％)，注射用水(通氮气除过氧)稀释至总量(使银杏总黄酮量的含量为4mg/50ml)，调节pH值为4.5，中空纤维超滤膜(孔径不超过10万)超滤，灌装于50毫升输液瓶中，充氮气，115℃热压灭菌30分钟。检验合格后贴签，包装。
实施例11取银杏总黄酮100g与银杏内酯25g，加2.5kg注射用水溶解，溶液经薄膜(孔径≤0.45μm)过滤后，用中空纤维超滤膜(孔径不超过10万)超滤，得纯净提取液，测定该提取液中银杏总黄酮含量，根据测定结果，向纯净提取液中加入处方量的双嘧达莫(为银杏总黄酮的40％)、氯化钠(在药液的终浓度为0.9％)、硫代硫酸钠(在药液的终浓度为0.1％)和EDTA钙钠(在药液的终浓度为0.01％)，注射用水稀释至总量(使银杏总黄酮量的含量为30mg/100ml)，调节pH值为5.0，中空纤维超滤膜(孔径不超过10万)超滤，灌装于100毫升输液瓶中，充氮气，115℃热压灭菌30分钟。检验合格后贴签，包装。
实施例12本发明中银杏总黄酮含量是用如下方法测定的照高效液相色谱法(中国药典2000年版二部附录VD)测定。
色谱条件与系统适用性实验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.4％磷酸溶液—甲醇(50∶50)为流动相；流速为1.2ml/min；检测波长360nm。理论板数按槲皮素峰计算应不低于1500，重复进样5次相对标准偏差(RSD)应不大于2.0％。
对照品溶液制备精密称取槲皮素对照品约12mg，置200ml量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀。
供试品溶液制备精密量取本品适量，加入硫酸溶液(5→100)15ml，加甲醇20ml，置水浴上回流4小时，放冷，移入100ml量瓶中，加甲醇冲洗并至刻度，摇匀，经滤膜(孔径不得大于0.45μm)过滤。
测定法精密量取对照品溶液和供试品溶液各20μl，分别注入高效液相色谱仪，记录色谱图，其中最大的三个高峰，按保留时间依次为槲皮素(Q)、山柰酚(K)、异鼠李素(I)，以外标法计算Q、K、I，按下式计算总黄酮的含量Q×2.50+K×2.59+I×2.4权利要求
1.一种银杏叶提取物与双嘧达莫的复方药物，其特征是所说的药剂是静脉给药的含银杏叶有效成分与双嘧达莫的输液剂或静脉滴注用粉针剂。
2.根据权利要求1所述的银杏叶提取物与双嘧达莫复方药物，其特征在于所说的输液剂的每个基本包装单位为50毫升至500毫升，内含银杏总黄酮4毫克至30毫克，双嘧达莫1.5毫克至15.0毫克；所说的粉针剂每支含银杏总黄酮4毫克至30毫克，双嘧达莫1.5毫克至15.0毫克。
3.根据权利要求1所述的银杏叶提取物与双嘧达莫复方药物，其特征在于所说的跟双嘧达莫配伍的银杏叶有效成份是银杏叶提取物、银杏总黄酮或银杏总黄酮和银杏内酯的混合物。
4.根据权利要求2或3所述的银杏叶提取物与双嘧达莫复方药物，其特征在于所说的输液剂中还含有焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、盐酸半胱氨酸、巯基乙酸、蛋氨酸、维生素C中的一种或几种以及EDTA二钠和/或EDTA钙钠，还可有一价碱金属的碳酸盐、醋酸盐、磷酸盐或其水溶液以及盐酸、醋酸、硫酸、磷酸及氨基酸中的一种或几种，同时有氯化钠、氯化钾、乳酸钠、木糖醇、山梨醇、麦芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷或甘氨酸中的一种或数种。
5.根据权利要求2或3所述的银杏叶提取物与双嘧达莫复方药物，其特征在于所说的粉针剂中还有甘露醇、山梨醇以及焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、盐酸半胱氨酸、巯基乙酸、蛋氨酸、维生素C中的一种或几种和/或一价碱金属的磷酸盐、醋酸盐、碳酸盐或其水溶液以及盐酸、醋酸、硫酸、磷酸及氨基酸中的一种或几种。
6.权利要求4或5所述银杏叶提取物与双嘧达莫复方药物的制备方法，其特征在于将银杏叶提取物用5～15倍(重量)注射用水溶解，离心沉淀，上清液依次初滤、精滤后，用中空纤维超滤膜超滤，得纯净提取液，按输液剂的生产流程，向纯净提取液中加入双嘧达莫、等渗调节剂和/或及其它附加剂，并进行超滤、稀释、灌装、充氮、热压灭菌等操作，制备输液剂；纯净提取液加入双嘧达莫和/或附加剂后，滤膜除菌、灌装、冷冻干燥，得冻干粉针剂。
7.根据权利要求6所述银杏叶提取物与双嘧达莫复方药物的制备方法，其特征在于以银杏叶为起始原料，用5～20倍(重量)的乙醇—水(1∶1～5)溶液浸泡过夜，回流提取两次，提取液合并后，过滤，树脂床(强酸阴离子树脂与强碱阳离子树脂平均混合)去杂质，浓缩至无醇味后，加入硅藻土及环糊精以去掉鞣质、蛋白质等，过滤，滤液用中空纤维超滤膜超滤，得纯净提取液，制备输液剂或粉针剂。
8.根据权利要求6所述银杏叶提取物与双嘧达莫复方药物的制备方法，其特征在于以银杏总黄酮或银杏总黄酮与银杏内酯的混合物为起始原料，用1030倍(重量)注射用水溶解，精滤后，用中空纤维超滤膜超滤，得纯净提取液，制备输液剂或粉针剂。
9.根据权利要求6或7或8所述银杏叶提取物与双嘧达莫复方药物的制备方法，其特征在于制作粉针剂时，药液经滤膜除菌后，经大盘冷冻干燥，粉碎后，再灌装入西林瓶。
全文摘要
本发明银杏叶提取物与双嘧达莫复方药物的静脉给药剂型及其制备方法，是以银杏总黄酮在低浓度水溶液状态的稳定性高于高浓度水溶液状态，以及银杏叶提取物与双嘧达莫共同溶解，冷冻干燥成为二者均匀分散的固体后，其有效成分银杏总黄酮的稳定性明显高于其单独冻干后固体状态稳定性的新发现为基础，分别制备所述复方药物的输液剂及粉针剂。制备过程不使用活性炭，采用中孔纤维膜超滤新技术以去除杂质，提高了产品质量。本发明制备方法简单合理，产品质量高，用于预防和治疗冠心病、血栓栓塞性疾病，较现有小水针剂型药物质量稳定，临床使用安全方便，疗效好。
文档编号A61K31/519GK1454596SQ0313792
公开日2003年11月12日 申请日期2003年5月30日 优先权日2003年5月30日
发明者张哲峰 申请人:张哲峰