专利名称：稀土杂多酸盐(蓝)类抗sars病毒药物及其合成方法
技术领域：
本发明属于化学合成药物及其合成方法，特别涉及到杂多酸盐(蓝)类化学药物及其合成方法。
背景技术：
非典型肺炎被世界卫生组织统称为“严重急性呼吸道综合症”英文简称为SARS(Serious Atypica Respiratory Syndrome)，2003年4月16日世界卫生组织正式确认，引起非典型肺炎的病原体是冠状病毒的一个变种，以前没有在人体发现过。冠状病毒直径为80-160nm，为有包膜的单股RNA病毒。目前对SARS病毒药物的研究(筛选)主要集中在美国陆军传染病医学研究所，是美国筛选“非典”药物的主要机构。该所研究人员计划对数万种药物展开测试，其中包括全球范围内所有已上市的药物及一些制药厂商正在开发的药物。
世界第一个正式获准上市的预防非典的重组人干扰素α-2b喷雾剂，在天津医药集团下属企业天津华立达生物工程有限公司问世。国家食品药品监督管理局日前批准重组干扰素ω鼻喷剂，用于预防非典型肺炎的临床研究。重组干扰素ω鼻喷剂，由中国人民解放军军事医学科学院微生物流行病研究所研制。体外药效学试验显示，对实验细胞预防性给药后防止“非典”病毒的感染具有一定的预防保护作用。
上海生命科学研究院药物研究所，已重点确定了一些中药，正着手进行临床试验。在药物设计方面，拟定了蛋白质结构模建和药物设计方案。已获取1000多个抗病毒药物的结构、活性和靶点的信息，并在建立蛋白质结构数据库，对现有抗病毒药物进行筛选。已有报道多肽类对抗SARS病毒有作用。
由于SARS首次在人类中发生，虽然国内外已经开始多方探讨、研究，但是到目前为止，真正对SARS病毒有完全抑制作用，在临床应用中有特效的治疗SARS的药物尚未有上市，治疗SARS的药物仍处在研究、探索之中。
本发明在国内外出版物中尚未见报导。
发明内容
本发明的目的之一在于提供一种抗SARS病毒活性高、毒性低，价格低廉的抗SARS药物。
本发明的目的之二在于提供一种制备上述药物的方法。
本发明的抗SARS病毒药物是以通式Ax(H2O)x[AyLnz(H2O)2xClqXjM12-mM’mO40]·nOg所表示的，具有Keggin结构的稀土多酸化合物，(A碱金属；氨基酸阳离子，金刚烷氨，病毒唑；X为周期表中IIIA-VA族或d区过渡元素中的一种，M为Mo、W；M’为Ti、V、Co等第一过渡元素；Ln为镧系元素(Pm、Ho、Er、Tm、Yb、Lu除外)；Og为羟胺或肼；通常下x＝1～6，y＝1～5，z＝0-1，q＝1，j＝1，m＝1～3，n＝1～5，M为+6或其中部分+5价)其结构中X为杂原子，通常以四面体(XO4)构型与四个氧原子连接，M是配原子以八面体配位与周围六个氧原子连接，M’是取代原子。结构中共有四组三金属簇(M3O13)它们之间共角连接，如M被还原则呈杂多蓝。
本化合物易溶于水或极性有机溶剂中，本发明的抗SARS药物的水溶液在pH＝2～8时化学性质是稳定的，其水溶液的酸碱稳定性是依据电位滴定法测定的。
稀土杂多酸盐(蓝)类抗SARS病毒药物的制备方法，是将二水合钨酸钠(或钼酸钠)600克(1.82mol)、含IIIA-VA族或d区过渡元素的化合物0.86mol(例如，磷酸二氢钠、硅酸钠等)溶解在2000克的蒸馏水中，滴加四氯化钛61克(0.32mol)后，回馏，过滤，向滤液中加入一定量(8.1mol)碱金属盐或氨基酸盐得白色沉淀物，沉淀物用500克热水重结晶，得到一定质量的固体。AxXjTimM12-mO40·nH2O，其中A为碱金属，氨基酸阳离子，X为周期表中IIIA-VA族或d区过渡元素中的一种，M＝W或Mo，x＝1～6，j＝1，m＝1～3，n＝3～5。一定质量的AxXjTimM12-mO40·nH2O溶于500克水，.加入一定量还原剂搅拌，再加入一定量稀土盐，在40～80℃下搅拌2～8小时，几天后析出固体Ax(H2O)x[AyLnz(H2O)2xClqXjTimM12-mO40]·nOg。
体外实验一、实验材料1.细胞VeroE6细胞(非洲绿猴肾细胞)2.病毒SARS病毒Bj-01株3.培养液含10％胎牛血清的DMEM培养液二、实验条件生物安全三级实验室三、实验步骤1.CPE法测定病毒对VeroE6细胞半数毒性浓度(TCID50)2.CPE法结合MTT法确定药物对细胞的无毒浓度3.药物的最大无毒浓度对SARS病毒的药效测定四、实验结果1.病毒的TCID50为10-72.药物取5个浓度即100、50、10、5和1μg/ml进行细胞毒性测定，每浓度做4个复孔，同时设细胞对照。结果显示最大无毒浓度为100μg/ml。
3.取100μg/ml药液，做4个复孔，观察对SARS病毒的抑制作用。试验设病毒对照和细胞对照。结果显示该浓度药物对SARS病毒有抑制作用。
五、结论在本试验条件下，本化合物对VeroE6细胞的无毒浓度100μg/ml，此浓度对SARS病毒有完全抑制作用。
对本发明经我国军事医学科学院微生物流行病研究所检测、结论为在此试验条件下，样品对VeroE6细胞的无毒浓度100μg/ml，此浓度对SARS病毒有完全抑制作用。
本发明对SARS病毒抑制活性高，毒性低，价格低廉(一个SARS病人，约需100元)。
附图1为稀土杂多酸盐(蓝)类抗SARS病毒药物合成工艺流程图附图2为稀土杂多酸盐(蓝)类抗SARS病毒药物的化学结构图具体实施方式
实施方式1稀土杂多酸盐(蓝)类抗SARS药物的制备方法是将二水合钨酸钠(600克，1.82mol)，磷酸二氢钠(120克，0.86mol)，溶在2000克蒸馏水中，滴加四氯化钛(61克，0.32mol)回馏20分钟，过滤，向滤液中加入600克固体氯化钾得白色沉淀物。沉淀物用500克热水重结晶，得到固体K7PTi2W10O40·5H2O 66克.K7PTi2W10O40·5H2O(66克)溶于500克水，加入11克盐酸羟胺搅拌，再加入11克氯化镧，50～60℃搅拌4～6小时，几天后析出固体K4(H2O)4[K3.5La0.5(H2O)8ClPTi2W10O40]·NH2OH。
实施方式2
稀土杂多酸盐(蓝)类抗SARS药物的制备方法是将二水合钨酸钠(600克，1.82mol)，九水合硅酸钠(244克，0.86mol)，溶在2000克蒸馏水中，滴加四氯化钛(61克，0.32mol)回馏20分钟，过滤，向滤液中加入600克固体氯化钾得白色沉淀物。沉淀物用500克热水重结晶，得到固体K8SiTi2W10O40·5H2O 66克.K8SiTi2W10O40·5H2O 66克溶于500克水，加入9克水合肼搅拌，再加入11克氯化钕，50～60℃搅拌4～6小时，几天后析出固体K4(H2O)4[K4.5Nd0.5(H2O)8ClSiTi2W10O40]·NH2NH2对本发明经我国军事医学科学院微生物流行病研究所检测，结论为在此试验条件下，样品对VeroE6细胞的无毒浓度100μg/ml，此浓度对SARS病毒有完全抑制作用。
权利要求
1.一种稀土杂多酸盐(蓝)类抗SARS病毒药物，其特征是其通式为Ax(H2O)x[AyLnz(H2O)2xClqXjM12-mM’mO40]·nOg，具有Keggin结构的稀土多酸化合物，(A碱金属；氨基酸阳离子，金刚烷氨，病毒唑；X为周期表中IIIA-VA族或d区过渡元素中的一种，M为Mo、W；M’为Ti、V、Co等第一过渡元素；Ln为镧系元素(Pm、Ho、Er、Tm、Yb、Lu除外)；Og为羟胺或肼；通常下x＝1～6，y＝1～5，z＝0-1，q＝1，j＝1，m＝1～3，n＝1～5，M为+6或其中部分+5价)其结构中X为杂原子，通常以四面体(XO4)构型与四个氧原子连接，M是配原子以八面体配位与周围六个氧原子连接，M’是取代原子。结构中共有四组三金属簇(M3O13)它们之间共角连接，如M被还原则呈杂多蓝。
2.稀土杂多酸盐(蓝)类抗SARS病毒药物的制备方法，其特征是将二水合钨酸钠(或钼酸钠)600克(1.82mol)、含IIIA-VA族或d区过渡元素的化合物0.86mol溶解在2000克的蒸馏水中，滴加四氯化钛61克(0.32mol)后，回馏，过滤，向滤液中加入一定量(8.1mol)碱金属盐或氨基酸盐得白色沉淀物，沉淀物用500克热水重结晶，得到一定质量的固体。AxXjTimM12-mO40·nH2O，其中A为碱金属，氨基酸阳离子，X为周期表中IIIA-VA族或d区过渡元素中的一种，M＝W或Mo，x＝1～6，j＝1，m＝1～3，n＝3～5，一定质量的AxXjTimM12-mO40·nH2O溶于500克水，加入一定量还原剂搅拌，再加入一定量稀土盐，在40～80℃下搅拌2～8小时，几天后析出固体Ax(H2O)x[AyLnz(H2O)2xClqXjTimM12-mO40]·nOg。
3.按照权利要求2所述的稀土杂多酸盐(蓝)类抗SARS药物的制备方法，其特征是将二水合钨酸钠(600克，1.82mol)，磷酸二氢钠(120克，0.86mol)，溶在2000克蒸馏水中，滴加四氯化钛(61克，0.32mol)回馏20分钟，过滤，向滤液中加入600克固体氯化钾得白色沉淀物，沉淀物用500克热水重结晶，得到固体K7PTi2W10O40·5H2O 66克，K7PTi2W10O40·5H2O(66克)溶于500克水，加入11克盐酸羟胺搅拌，再加入11克氯化镧，50～60℃搅拌4～6小时，几天后析出固体K4(H2O)4[K3.5La0.5(H2O)8C1PTi2W10O40]·NH2OH。
4.按照权利要求2所述的稀土杂多酸盐(蓝)类抗SARS药物的制备方法，其特征是将二水合钨酸钠(600克，1.82mol)，九水合硅酸钠(244克，0.86mol)，溶在2000克蒸馏水中，滴加四氯化钛(61克，0.32mol)回馏20分钟，过滤，向滤液中加入600克固体氯化钾得白色沉淀物。沉淀物用500克热水重结晶，得到固体K8SiTi2W10O40·5H2O 66克，K8SiTi2W10O40·5H2O 66克溶于500克水，加入9克水合肼搅拌，再加入11克氯化钕，50-60℃搅拌4～6小时，几天后析出固体K4(H2O)4[K4.5Nd0.5(H2O)8ClSiTi2W10O40]·NH2NH2。
全文摘要
稀土杂多酸盐(蓝)类抗SARS病毒药物及其合成方法。本发明属于化学合成药物及其合成方法。本发明的抗SARS病毒药物的通式是A
文档编号A61P31/12GK1488634SQ0314619
公开日2004年4月14日 申请日期2003年7月29日 优先权日2003年7月29日
发明者王恩波, 李娟 , 安海艳, 韩正波, 许林, 王京燕 申请人:东北师范大学, 中国人民解放军军事医学科学院微生物流行病研究所