专利名称：用于5－羟色胺－6配体的1－杂环基烷基－3－磺酰基氮杂吲哚或－氮杂吲唑衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及用作5-羟色胺-6配体的1-杂环基烷基-3-磺酰基氮杂吲哚或-氮杂吲唑衍生物、它们的制备方法、使用它们的治疗方法和含有它们的药物组合物。
血清素(5-羟色胺)(5-HT)受体在人和动物的许多生理学和动作功能中起关键作用，这些功能经分布于身体的各种5-HT受体传递。目前大约有15种不同的人体5-HT受体亚型被克隆，许多在人体中有已知的作用。最近确定的5-HT受体亚型之一是5-HT6受体，首先由大鼠组织在1993年克隆(Monsma，F.J.；Shen，Y.；Ward，R.P.；Hamblin，M.W.Molecular Pharmacology 1993，43，320-327)，随后由人体组织克隆(Kohen，R.；Metcalf，M.A.；Khan，N.；Druck，T.；Huebner，K.；Sibley，D.R.Journal of Neurochemistry 1996，66，47-56)。受体是G-蛋白质偶联受体(GPCR)，正偶联于腺苷酸环化酶(Ruat，M.；Traiffort，E.；Arrang，J-M.；Tardivel-Lacombe，L.；Diaz，L.；Leurs，R.；Schwartz，J-C.Biochemical BiophysicalResearch Communications 1993，193，268-276)。受体被几乎专有地在大鼠和人体的中枢神经系统(CNS)区域中发现。在大鼠脑中使用mRNA进行的5-HT6受体的就地杂交研究显示在5-HT投射区域中的主要定位，包括纹状体、核accumbens、嗅觉结节和海马形成(Ward，R.P.；Hamblin，M.W.；Lachowicz，J.E.；Hoffman，B.J.；Sibley，D.R.；Dorsa，D.M.Neuroscience 1995，64，1105-1111)。
根据直接效果和由各种科学研究显示，5-HT6配体在人体中具有许多有效治疗用途，这些研究包括受体的定位、具有已知体内活性的配体的亲和力和至今进行的各种动物研究。
5-HT6受体功能调节剂的一种有效治疗用途是在人体疾病，例如早老性痴呆提高认知和记忆。在前脑的重要结构，包括尾状核、海马、核accumbens和皮层中发现的高含量受体暗示了受体在记忆和认知中的作用，因为这些区域已知在记忆中起至关重要的作用(Gerard，C.；Martres，M.-P.；Lefevre，K.；Miquel，M.C.；Verge，D.；Lanfumey，R.；Doucet，E.；Hamon，M.；EI Mestikawy，S.BrainResearch，1997，746，207-219)。已知的5-HT6受体配体提高类胆碱传送的能力还支持有效的认识用途(Bentley，J.C.；Boursson，A.；Boess，F.G.；Kone，F.C.；Marsden，C.A.；Petit，N.；Sleight，A.J.British Joumal of Pharmacology，1999，126(7)，1537-1542)。研究发现已知的5-HT6选择拮抗剂明显增加前额皮层中谷氨酸和天冬氨酸含量，没有提高支甲肾上腺素、多巴胺或5-HT的含量。这种已知包含在记忆和认识中的神经化学物质的选择提高强有力地提示5-HT6配体在认识中的作用(Dawson，L.A.；Nguyen，H.Q.；Li，P.British Journal of Pharmacology，2000，130(1)，23-26)。用已知的选择性5-HT6拮抗剂进行的动物记忆和学习研究发现某些肯定效果(Rogers，D.C.；Hatcher，P.D.；Ha gan，J.J.Society ofNeuroscience，Abstracts 2000，26，680)。
5-HT6配体的相关有效治疗用途是治疗儿童和成人的注意力缺乏疾病(ADD，也称为注意力缺乏过度活跃疾病或ADHD)。由于5-HT6拮抗剂显示提高黑质纹状体多巴胺途径的活性和由于ADHD与尾状核中的异常相关联(Ernst，M；Zametkin，A.J.；Matochik，J.H.；Jons，P.A.；Cohen，R.M.Joumal of Neuroscience 1998，18(15)，5901-5907)，因此，5-HT6拮抗剂可减缓注意力缺乏疾病。
检查各种具有已知治疗效用的CNS配体或强结构类同于已知药物的亲和力的早期研究暗示了5-HT6配体在治疗精神分裂症和压抑中的作用。例如，氯氮平(有效的临床安定药)对5-HT6受体亚型具有高受体亲和力，同样，若干临床抗抑郁剂本身对受体具有高亲和力，在此用作拮抗剂(Branchek，T.A.；Blackburn，T.P.Annual Reviewsin Pharmacology and Toxicology 2000，40，319-334)。
此外，近来大鼠的体内研究显示5-HT6调节剂可用于治疗运动疾病，包括癫痫(Stean，T.；Routledge，C.；Upton，N.British Joumalof Pharmacology 1999，127Proc.Supplement 131P and Routledge，C.；Bromidge，S.M.；Moss，S.F.；Price，G.W.；Hirst，W.；Newman，H.；Riley，G.；Gager，T.；Stean，T.；Upton，N.；Clarke，S.E.；Brown，A.M.British Journal of Pharmacology 2000，130(7)，1606-1612)。
综上所述，上述研究强烈地建议是5-HT6受体调节剂，即配体的化合物对治疗是有用的，包括治疗与记忆、认识和学习缺乏有关的疾病，例如早老性痴呆和注意力缺乏疾病、治疗人格疾病，例如精神分裂症、治疗行为疾病，例如焦虑、压抑和强迫观念与行为疾病、治疗运动或动作疾病，例如帕金森病和癫痫症、治疗与神经变性有关的疾病，例如中风和头外伤，或停止对药物的依赖，包括对尼古丁、酒精和其它滥用物质的依赖。
因此，本发明的目的是提供化合物，它用作与5-HT6受体有关或受其影响的各种中枢神经系统疾病的治疗药。
本发明的另一目的是提供治疗方法和药物组合物，它们用于治疗与5-HT6受体有关或受其影响的各种中枢神经系统疾病。
本发明的另一目的是提供化合物，它同样用于进一步研究和说明5-HT6受体。
通过如下说明的详细描述本发明的这些和其它特性将变得更清楚。
发明概述本发明涉及式I的1-杂环基烷基-3-磺酰基氮杂吲哚或-氮杂吲唑化合物 其中W是N或CR2；X是N或CR9；Y是N或CR10；
Z是N或CR11；Q是N或CR12，其前提是，X、Y、Z和Q的至少一个，并不超过2个必须是N；R1是任选取代的C1-C6烷基、C3-C7-环烷基、芳基或杂芳基或任选取代的8-13元双环或三环环系，其在桥头带有N原子，和任选含有1、2或3个选自N、O或S的附加杂原子；R2是H、卤素、或每个任选取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C7环烷基、芳基或杂芳基；R3和R4分别是H或任选取代的C1-C6烷基；R5是H或每个任选取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基；R6是每个任选取代的C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；R7和R8分别是H或每个任选取代的C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；m和n分别0或1、2或3的整数；p是0或1或2的整数；R9、R10、R11和R12分别是H、卤素、CN、OCO2R13、CO2R14、CONR15R16、SOxR17、NR18R9、OR20、COR21或每个任选取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、芳基或杂芳基；R13、R14、R17和R21分别是H或每个任选取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基；R15、R16、R18和R19分别是H或任选取代的C1-C4烷基，或R15和R16或R18和R19可以和与它们相连的原子一起形成5-7元环，它任选含有选自O、NR22或SOq的其它杂原子；R20是每个任选取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基；x和q是0或1或2的整数；和R22是H或每个任选取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基；或它们的立体异构体或可药用的盐。
本发明还涉及用于与5-HT6受体有关或受其影响的中枢神经系统疾病的治疗处理的方法和组合物。
发明详述5-羟色胺-6(5-HT6)受体是由分子克隆确定的最新的受体之一，它结合于各种用于精神病学的治疗化合物的能力，联系它在大脑中的感兴趣的分布刺激了对能够与所述受体相互作用或影响所述受体的新化合物的重大兴趣。重要的努力是理解5-HT6受体在精神病学、认识功能障碍、运动功能和控制、记忆、情绪等中的可能作用。最终，寻找显示5-HT6受体结合亲和力的化合物作为在研究5-HT6受体中的助剂和作为治疗中枢神经系统疾病的有效治疗药物，例如参见C.Reavilland D.C.Rogers，Current Opinion in Investigational Drugs，2001，2(1)104-109，Pharma Press Ltd.。
惊奇的是，我们现在发现式I的1-杂环烷基-3-磺酰基氮杂吲哚和-氮杂吲唑衍生物显示5-HT6亲和力。所述氮杂吲哚和氮杂吲唑衍生物可有利地用作有效治疗药物，用于治疗与5-HT6受体有关或受其影响的中枢神经系统(CNS)疾病。因此，本发明提供式I的1-杂环基烷基-3-磺酰基氮杂吲哚或-氮杂吲唑化合物 其中W是N或CR2；X是N或CR9；Y是N或CR10；Z是N或CR11；Q是N或CR12，其前提是，X、Y、Z和Q的至少一个，并不超过2个必须是N；
R1是任选取代的C1-C6烷基、C3-C7-环烷基、芳基或杂芳基或任选取代的8-13元双环或三环环系，其在桥头带有N原子，和任选含有1、2或3个选自N、O或S的附加杂原子；R2是H、卤素、或每个任选取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C7环烷基、芳基或杂芳基；R3和R4分别是H或任选取代的C1-C6烷基；R5是H或每个任选取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基；R6是每个任选取代的C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；R7和R8分别是H或每个任选取代的C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；m和n分别0或1、2或3的整数；p是0或1或2的整数；R9、R10、R11和R12分别是H、卤素、CN、OCO2R13、CO2R14、CONR15R16、SOxR17、NR18R19、OR20、COR21或每个任选取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、芳基或杂芳基；R13、R14、R17和R21分别是H或每个任选取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基；R15、R16、R18和R19分别是H或任选取代的C1-C4烷基，或R15和R16或R18和R19可以和与它们相连的原子一起形成5-7元环，它任选含有选自O、NR22或SOq的其它杂原子；R20是每个任选取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基；x和q是0或1或2的整数；和R22是H或每个任选取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基；或它们的立体异构体或可药用的盐。
用于说明书和权利要求书，术语卤素表示氟、氯、溴或碘，术语环杂烷基表示5-7元环烷基环系，其含有1或2个相同或不同的选自N、O或S的杂原子，并任选含有一个双键。包括在本文所表示的术语中的环杂烷基环系的实例是如下环，其中X是NR、O或S，R是H或如下所述的任选取代基 同样，用于说明书和权利要求书中，术语杂芳基表示5-7元芳香环系，其含有1、2或3个相同或不同的选自N、O或S的杂原子。该杂芳基环系包括吡咯基、吡咯基(azolyl)、噁唑基、噻唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并异噁唑基等。术语芳基表示碳环芳香环系，例如6-14个碳原子，例如苯基、萘基、蒽基等。用于本文的术语卤代烷基表示带有1-2n+1个相同或不同的卤素原子的基团Cn2n+1，用于本文的术语卤代烷氧基表示带有1-2n+1个相同或不同的卤素原子的基团OCn2n+1。
包括在本文所表示的术语中，在桥头带有N原子和任选含有1、2或3个选自N、O或S附加杂原子的8-13元双环或三环环系的实例是如下环系，其中W2是NR、O或S，和R是H或如下所述的任选取代基
在说明书和权利要求书中，当术语C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7-环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基或在桥头带有N原子，和任选含有1、2或3个选自N、O或S的附加杂原子的8-13元双环或三环环系表示为任选取代时，任选存在的取代基可以是一个或多个常规用于药物化合物开发或该化合物的改性以影响其结构/活性、持续、吸收、稳定性或其它有益性质的取代基。该取代基的具体实例包括卤素原子、硝基、氰基、硫代氰酰基、氰酰基、羟基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、甲酰基、烷氧基羰基、羧基、烷醇基、烷基硫醇基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、氨基甲酰基、烷基酰氨基、苯基、苯氧基、苄基、苄氧基、杂芳基、环杂烷基或环烷基，优选卤素原子或低级烷基或低级烷氧基。通常，可存在0-3个取代基。当任一上述取代基存在或含有烷基取代基时，例如烷氧基、烷醇基，它可以是直链或支链的，可含有至多12个，优选至多6个，更优选至多4个碳原子。
可药用的盐可以是由式I化合物和可药用的酸，例如磷酸、硫酸、盐酸、氢溴酸、柠檬酸、马来酸、丙二酸、扁桃酸、琥珀酸、富马酸、乙酸、乳酸、硝酸、磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸等形成的任何酸加成盐。
本发明的化合物包括酯、氨基甲酸酯或其它常规前药形式，它们通常是本发明的化合物的官能团衍生物，在体内容易地转化为本发明的活性基团。相应地，本发明的方法包含用式I化合物或用未具体公开的但在给药时在体内转化为式I化合物的化合物治疗如上所述的各种症状。同样包括定义为活性物质在将这些化合物引入生物体系中时产生的本发明的化合物的代谢物。
本发明的化合物可存在一个或多个立体异构体，各种立体异构体包括对映体、非对映体、atropisomers和几何异构体。本领域技术人员将理解一种立体异构体在相对于其它立体异构体更加富集或当由其它立体异构体分离时会更加活性的或可存在有益效果。此外，熟练技术人员知道如何分离、富集或选择性地制备所述立体异构体。因此，本发明包含式I化合物、它们的立体异构体和可药用的盐。本发明的化合物可作为立体异构体的混合物、单个立体异构体或作为旋光或对映体纯形式存在。
在本发明的化合物中举例的n是0或1。
R5可以是例如H或甲基。
R1是例如任选取代的苯基或咪唑并噻唑基。
举例的p是0或1，例如其中哌啶基以哌啶环的3-位连接或吡咯烷基以吡咯烷环的2-位连接。
举例的m是0。
Q可以是例如N。
本发明的优选化合物是其中n是0或1的式I化合物，同样优选其中R5是H或甲基的式I化合物。另一组式I优选化合物是其中R1是任选取代的苯基或咪唑并噻唑基的化合物。
本发明的更优选化合物是其中n是0或1和p是0或1的式I化合物，另一组更优选的化合物是其中n是0或1和m是0的式I化合物。更优选的式I化合物是其中n是0或1；p是0或1；和其中哌啶基以哌啶环的3-位连接或吡咯烷基以吡咯烷环的2-位连接的化合物。
式I的化合物化合物的举例包括3-(苯基磺酰基)-1-[(2R)-吡咯烷-2-基甲基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；3-(苯基磺酰基)-1-[(2S)-吡咯烷-2-基甲基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；3-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；6-溴-3-(苯基磺酰基)-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶；4-氯-3-(苯基磺酰基)-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶；7-甲氧基-3-(苯基磺酰基)-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶；6-羟基-3-(苯基磺酰基)-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；6-氯-3-[(4-氟苯基)磺酰基]-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；6-氟-3-[(3-氟苯基)磺酰基]-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；5-氯-3-[(3-氯苯基)磺酰基]-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶；3-[(2-氯苯基)磺酰基]-6-氟-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶；3-[(2-氟苯基)磺酰基]-6-甲氧基-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；4-氯-3-(苯基磺酰基)-1-(哌啶-3-基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；7-甲氧基-3-(苯基磺酰基)-1-(哌啶-3-基甲基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶；6-羟基-3-(苯基磺酰基)-1-(哌啶-3-基甲基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；6-氯-3-[(4-氟苯基)磺酰基]-1-(哌啶-2-基甲基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶；6-氟-3-[(3-氟苯基)磺酰基]-1-(哌啶-2-基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；5-氯-3-[(3-氯苯基)磺酰基]-1-(哌啶-2-基甲基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶；3-[(2-氯苯基)磺酰基]-6-氟-1-(哌啶-2-基甲基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；3-[(2-氟苯基)磺酰基]-6-甲氧基-1-(哌啶-2-基甲基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶；3-(苯基磺酰基)-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶；3-(苯基磺酰基)-1-(哌啶-3-基甲基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶；3-(苯基磺酰基)-1-(哌啶-2-基甲基)-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶；3-(苯基磺酰基)-1-(吡咯烷-3-基甲基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶；
3-(苯基磺酰基)-1-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶；6-溴-3-(苯基磺酰基)-1-(吡咯烷-3-基甲基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶；4-氯-2-甲基-3-(苯基磺酰基)-1-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；7-甲氧基-3-(苯基磺酰基)-1-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶；6-羟基-3-(苯基磺酰基)-1-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；1-(哌啶-2-基甲基)-3-(2-吡啶基磺酰基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶；1-(哌啶-3-基甲基)-3-(2-吡啶基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；3-(2-吡啶基磺酰基)-1-(吡咯烷-3-基甲基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶；1-(哌啶-3-基甲基)-3-(2-噻吩基磺酰基)-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶；1-(哌啶-2-基甲基)-3-(2-噻吩基磺酰基)-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶；3-(苯基磺酰基)-1-哌啶-3-基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶；3-[(2-氟苯基)磺酰基]-1-吡咯烷-3-基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶；1-(1-甲基哌啶-4-基)-3-(苯基磺酰基)-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶；1-(1-苯乙基吡咯烷-3-基)-3-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡喧；1-哌啶-4-基-3-(2-吡啶基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶；1-哌啶-3-基-3-(2-噻吩基磺酰基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；1-吡咯烷-3-基-3-(3-噻吩基磺酰基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；1-[(1-苄基吡咯烷-2-基)甲基]-3-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；3-(苯基磺酰基)-1-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；1-[(1-苄基吡咯烷-2-基)甲基]-3-(3-氟苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]-吡啶；3-(3-氟苯基磺酰基)-1-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；1-[(1-苄基吡咯烷-2-基)甲基]-3-(3-氯苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]-吡啶；
3-(3-氯苯基磺酰基)-1-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；3-(3-氯苯基磺酰基)-1-[(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；3-[(6-氯咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基)磺酰基]-1-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；3-[(6-氯咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基)磺酰基]-1-(1-甲基哌啶-3-基))-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；3-[(6-氯咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基)磺酰基]-1-(哌啶-3-基))-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；3-[(6-氯噻吩-2-基)磺酰基]-1-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；或它们的立体异构体或可药用的盐。
本发明还提供制备式(I)化合物的方法，其包括如下之一(a)脱保护式(IA)化合物 其中W、X、Y、Z、Q、R1、R3、R4、R5、R6、R7和R8和m、n和q是如本文定义的，P是保护基团；得到其中R5是H的式I的相应游离胺；或(b) 用下式的烷基化剂烷基化本文定义的其中R5是H的式I化合物R5-L’其中L’是离去基团，R5是如本文所定义的，但不是H；或
(c)使下式的化合物 其中R5是如本文定义的，H除外，和W、X、Y、Z、Q、R3、R4、R6、R7和R8和m、n和q是如本文定义的，与式(XXIII)化合物在路易斯酸(例如三氟甲磺酸银)存在下反应R1-SO2-C1(XXIII)其中R1是如本文定义的，得到式(I)化合物；或(d)将式(I)的碱性化合物转化为酸加成盐，反之亦然；或(e)由异构体混合物分离式(I)化合物的异构体。
有利的是，本发明提供制备式I化合物另一种方法，其包括使式II化合物与式III的保护氮杂环化合物在第一种碱存在下反应得到式IV的保护的化合物和在酸存在下脱保护所述式IV化合物得到其中R5是H的式I游离胺化合物，任选使所述游离胺与其中L’是离去基团，例如卤素的R5-L’化合物在第二种碱存在下反应。方法在流程方案I中举例说明，其中L和L’表示离去基团，P表示保护基团。
流程方案I 适用于本发明方法的保护基团包括叔丁氧基羰基、苄基、乙酰基、苄氧基羰基或任何在标准合成方法中已知的保护碱性氮的常规基团。
适用于本发明方法的离去基团包括氯、溴、碘、OH、甲苯磺酰基、甲磺酰基等，优选OH或甲苯磺酰基。
适合在本发明方法中用作第一种碱的碱包括强碱，例如NaH、KOt-Bu、NaOH或任何能够由氮杂吲哚或氮杂吲唑氮原子除去质子的常规碱。
适合在本发明的方法用作第二种碱的碱包括弱碱，例如碳酸钾、碳酸钠、叔有机胺，例如三乙胺等。
用于脱保护步骤的条件可根据保护基团的性质改变，例如对于叔丁基羧酸酯保护基团，脱保护可在酸，例如三氟乙酸或盐酸，并任选非质子传递溶剂，例如二噁烷存在下进行，对苄基保护基团，脱保护可经催化氢化进行。
其中W是CR2的化合物(IIa)可使用常规合成方法，和如果需要标准分离和离析技术制备。例如式V的硝基吡啶化合物可与式VI的氯甲磺酰基化合物在强碱存在下反应得到式VII中间体，所述式VII中间体可随后用还原剂，例如铁、锌或锡在酸存在下处理得到式VIII的胺；所述胺可随后与式IX的合适原酯反应得到所需的式IIa 3-磺酰基氮杂吲哚。合适方法由W.Wojciechowski和M.Makosza，在Synthesis1986，651-653中描述。同样，式VIII胺可与亚硝酸钠在酸存在下反应得到其中W是N的式II化合物(IIb)，反应步骤示于流程II中。
流程方案II 或者，式II化合物可直接由式XI的氮杂吲唑或氮杂吲哚通过使所述式XI化合物与碘，并任选在KI存在下反应得到式XII的相应3-碘化合物，偶合所述3-碘化合物与式XIII的硫醇得到相应的式XIV的3-硫醇衍生物，和用常规氧化剂，例如过氧化氢、间氯过苯甲酸等氧化所述硫醇衍生物得到所述的式II中间体，反应示于流程方案III中。
流程方案III 式XIV的3-硫醇衍生物还可在单一步骤中由合适的式XI化合物通过使所述式XI化合物与式XIII的合适硫醇在碘存在下，优选在极性溶剂，例如含水醇中反应制备。所得到的式II化合物可随后如流程方案I中所述进行以得到所需的式I化合物。
其中n是0和W是CR2的式I化合物(Ia)可通过用式XI的保护的环氮酮(azinone)还原胺化式VIII化合物得到式XVI的保护化合物。式XVI化合物与N，N-二烷基酰胺-二烷氧基乙缩醛反应得到式XVIII的保护的前体。式XVIII前体可随后脱保护，任选如流程方案I中所示烷基化得到所需的式Ia产物。反应在流程方案IV所示，其中P表示保护基团，L’表示离去基团，和R’和R”分别是C1-C3烷基。
流程方案IV 或者，式Ia化合物可通过缩合式XV的保护环氮酮化合物与式XIX的杂环胺以得到式XX的相应亚胺衍生物，用硼氢化钠还原式XX亚胺得到式XXI的胺化合物，经标准成环技术转化所述胺为式XXII环闭合产物，例如甲酰基化/酰基化式XXI胺，随后在碱性条件下环化得到其中W是CR2的式XXII化合物；或式XXI胺N-亚硝化，随后还原和环化得到其中W是N的式XXII的环闭合产物。所述式XXII化合物可随后与式XXIII的磺酰氯在路易斯酸，例如三氟甲磺酸银(AgOTf)存在下反应得到式XXIV的3-磺酰基吲唑或吲哚。如上流程方案I中所示式XXIV脱保护和任选烷基化得到式Ia的所需化合物。反应在流程方案V中显示，其中如上所述P表示保护基团和L’表示离去基团。
流程方案V 其中n是1，p是0和吡咯烷环在2-位连接的式I化合物(Ib)可通过使式XI的氮杂吲唑或氮杂吲哚化合物与式XXV的3-氯哌啶衍生物在碱，例如碳酸盐，即碳酸钾或铯存在下反应得到式XXVI的1-吡咯烷基甲基化合物，使所述式XXVI化合物与式XXIII的磺酰氯反应得到式XXVII的3-磺酰基吲唑或吲哚。XXVII化合物随后可脱保护和任选如流程方案I中所示烷基化得到所需的式Ib产物。反应在流程方案VI中所示，其中如上所述P表示保护基团，L’表示离去基团。
流程方案VI 本发明的式I化合物有利地用于治疗与5-HT6有关或受其影响的CNS疾病，包括运动、情绪、人格、行为、精神、认识、神经变性等疾病，例如早老性痴呆、帕金森病、注意力缺乏疾病、焦虑、癫痫、压抑、强迫观念与行为疾病、睡眠疾病、神经变性疾病(例如头外伤或中风)、饮食疾病(例如厌食或易饿病)、精神分裂症、失忆、与药物或尼古丁等滥用的停止有关的疾病或某些胃肠疾病，例如过敏肠病。因此，本发明提供在需要的患者中治疗与5-HT6受体有关或受其影响的中枢神经系统疾病的方法，其包括向所述患者提供治疗有效量的如上所述式I化合物。化合物可通过口服或肠胃外给药或已知的向需要的患者有效给药治疗药物的任何常规方式提供。
用于本文的在提供本发明所包含的化合物或物质方面的术语“提供”表示直接给药该化合物或物质或给药在身体内形成当量的化合物或物质的前药、衍生物或类似物。
在治疗具体CNS疾病中提供的治疗有效量可根据所治疗的具体疾病、患者的体重、年龄和响应类型、疾病的严重程度、临床医生的判断等决定。通常日口服给药的有效量可以是约0.01-1,000mg/kg，优选约0.5-500mg/kg，用于肠胃外给药的有效量可以是约0.1-100mg/kg，优选约0.5-50mg/kg。
在实际操作中，本发明的化合物通过给药固体或液体形式的，纯净或与一种或多种常规药物载体或赋形剂混合的化合物或它们的前体提供。因此，本发明提供药物组合物，其含有可药用的载体和如上所述的有效量的式I化合物。
用于本发明组合物的合适固体载体包括一种或多种物质，它们还用作调味剂、润滑剂、增溶剂、悬浮剂、填料、滑动剂、压片助剂、粘合剂、片崩解剂或包胶囊剂。在粉末中，载体可是细粉碎的固体，它与细粉碎的式I化合物混合。在片剂中，式I化合物可与具有所需压片性质的载体以合适比例混合，压制成所需形状和尺寸。所述粉末和片剂可含有多达按重量计99％的式I化合物。适用于本发明组合物的固体载体包括磷酸钙、硬脂酸镁、滑石、蔗糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯基吡咯烷酮、低熔点蜡和离子交换树脂。
适用于制备溶液、悬浮液、乳液、糖浆和酏剂的任何可药用的液体载体可用于本发明的组合物。式I化合物可溶解或悬浮在可药用的液体载体中，例如水、有机溶剂或可药用的油或脂肪或它们的混合物。所述液体组合物可含有其它合适的药物添加剂，例如增溶剂、乳化剂、缓冲剂、防腐剂、增甜剂、调味剂、悬浮剂、增稠剂、色素、粘度调节剂、稳定剂、嗅觉调节剂等。用于口服和肠胃外给药的液体载体的实例包括水(尤其含有如上所述添加剂，例如纤维素衍生物，优选羧甲基纤维素钠溶液)、醇(包括单元醇和多元醇，例如甘油)或它们的衍生物，或油(例如分馏的椰子油和落花生油)。对于肠胃外给药，载体还可以是油酯，例如油酸乙酯或肉豆蔻酸异丙基酯。
是无菌溶液或悬浮液的本发明的组合物适用于肌内、腹膜内或皮下注射，无菌溶液还可静脉给药。适用于口服给药的本发明组合物可以是液体或固体组合物形式。
为更清楚地理解和为更清楚举例说明本发明，如下说明具体实施例，如下实施例仅用于举例说明，而不能理解为以任何方式限制本发明的范围和潜在原则。
术语NHMR表示质子核磁共振，术语DMF和DMS0分别表示二甲基甲酰胺和二甲基亚砜。所有色谱法使用硅胶作用载体进行。
实施例1制备3-(苯硫基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 将甲基苯基砜(8.33g，59.4mmol)在CH2Cl2中的溶液冷冻至-78℃，滴加三氟乙酸酐(4.1mL，5.3mmol)处理。在-78℃下搅拌30分钟后，加入7-氮杂吲哚(5.2g，44.0mmol)在CH2Cl2中的溶液。在-78℃下30分钟后，加入三乙胺(74mL，534mmol)，使反应达到室温。在搅拌3.5天后，反应真空浓缩，用饱和含水NaHCO3处理，用CH2Cl2提取。合并有机提取物，真空浓缩。得到的残余物由甲醇/水结晶，由CH2Cl2/己烷重结晶得到标题化合物灰白色固体，1.26g，mp188-189℃，用质谱分析和NHMR分析表征。
实施例2制备3-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
3-(苯基硫基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(100mg，0.44mmol)在叔丁醇中的溶液用MnSO4H2O(4mg，0.020mmol)处理，冷却到0℃。滴加30％含水过氧化氢(500mg，4.41mmol)和0.2N含水NaHCO3(7.5mL)。反应在20℃下搅拌23小时，用饱和含水NaHCO3稀释，用乙酸乙酯提取。合并的提取物用硫酸镁干燥，真空浓缩。生成的残余物进行色谱法(1∶50甲醇CH2Cl2)得到固体产物，它由CH2Cl2/己烷重结晶得到标题化合物略带桃色的白色固体，58mg，mp＞250℃，由质谱分析和HNMR分析确定。
实施例3制备3-(苯基磺酰基)-1-[(2R)-吡咯烷-2-基甲基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶盐酸盐 将3-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(750mg，2.90mmol)在无水DMF中的搅拌溶液冷冻到0℃，用在矿物油中的60％NaH(173mg，4.35mmol)处理，在室温下搅拌1小时，冷却至0℃，用(2R)-2-({[4-甲基苯基]磺酰基}氧基)甲基)-1-吡咯烷羧酸叔丁基酯(US6180627)(2.24g，6.30mmol)在无水DMF中的溶液处理，在45℃加热45小时，冷却到0℃，用水和盐水处理，用乙酸乙酯提取。合并的提取物用硫酸镁干燥，真空浓缩。得到的残余物经色谱法(1∶3醚/己烷)得到BOC-保护的中间体透明胶。胶溶解在二噁烷中，用在二噁烷中的4M盐酸(12.4mL，49.6mmol)处理，在室温下搅拌4小时，真空浓缩。得到的残余物由乙醇/醚结晶得到标题化合物白色固体，665mg，(57％收率)，mp194-196℃，[a]20D＝-18.16，用HNMR和质谱分析确定。
实施例4制备3-(苯基磺酰基)-1-[(2S)-吡咯烷-2-基甲基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡咯酸盐 采用基本上与实施例3中所述的相同方法，采用(2S)-2-{{[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基}甲基}-1-吡咯烷羧酸叔丁基酯(K.Jones和W.King-Chung Woo，Tetrahedron，1991(47)，7179-7184)试剂，得到标题化合物白色固体，656mg(56％收率)，mp 194-196℃，[a]20D＝+18.88，用HNMR和质谱分析确定。
实施例5制备1-[(1-苄基吡咯烷-2-基)甲基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 将1-苄基-3-氯哌啶(3.83g，18.3mmol)、1H-吡咯并[2，3b]吡啶(4.4g，36.5mmol)和碳酸铯(17.8g，54.8mmol)在DMSO中的混合物在80℃在氮气气氛中搅拌24小时，反应用薄层色谱法监控。以12小时间隔加入两次附加量的1-苄基-3-氯-哌啶(3.83g和1.91g)。48小时后，冷却混合物，用水处理，用乙酸乙酯提取。合并提取物，依次用水和盐水洗涤，真空浓缩。生成和残余物用快速色谱法(在CH2Cl2中的4-5％甲醇作洗脱液)纯化得到标题化合物油状物，6.5g(60％收率)用HNMR和质谱分析确定。
实施例6制备1-[(1-苄基吡咯烷-2-基)甲基]-3-(3-氯苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 在氮气气氛下将1-[(1-苄基吡咯烷-2-基)甲基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(2.0g，6.86mmol)、3-氯苯基磺酰基氯(1.63g，7.55mmol)和三氟甲基磺酸银(AgOTf)(2.32g，8.92mmol)在硝基苯中的混合物在100℃加热36小时，冷却到室温，用10％含水碳酸钠骤冷，用CH2Cl2提取。合并提取物，依次用水和盐水洗涤，真空浓缩。得到的残余物用快速柱色谱法(用在CH2Cl2中的0-5％甲醇作洗脱液)纯化得到标题化合物半固体，865mg(27％收率)，用HNMR和质谱分析确定。
实施例7制备3-(3-氯苯基磺酰基)-1-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
在氮气气氛下将1-[(1-苄基-吡咯烷-2-基)甲基]-3-(3-氯苯基-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(0.812g，1.74mmol)在1，2-二氯乙烷中的搅拌溶液用1-氯乙基氯甲酸酯(0.47mL，4.35mmol)处理，回流加热直接用薄层色谱法原料消失(3小时)，冷却和真空浓缩。得到的残余物溶解在CH2Cl2中，重新蒸发两次。残余物溶解在乙醇中，回流加热1.5小时，冷却到室温，用水稀释，用乙酸乙酯提取。合并提取物，依次用水和盐水洗涤，真空浓缩。最终的残余物用快速柱色谱法(用在CH2Cl2中的10-15％甲醇作洗脱液)纯化标题化合物，油状物，443mg(68％收率)，用HNMR和质谱分析确定。
实施例8制备3-(3-氯苯基磺酰基)-1-[1-甲基吡咯烷-2-基]甲基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶盐酸盐
在氮气气氛下将3-(3-氯苯基磺酰基)-1-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(0.09g，0.24mmol)在DMF中的悬浮液用碘甲烷(0.021mL，0.34mmol)处理，在室温下搅拌18小时，用水稀释，用乙酸乙酯提取。合并提取物，依次用水和盐水洗涤，真空浓缩。生成的残余物用快速色谱法(在CH2Cl2中的5％甲醇作洗脱液)纯化得到标题化合物的游离胺。胺溶解在乙醚中，用无水盐酸的醚溶液处理，搅拌和真空浓缩得到标题化合物固体，30mg，mp 149-150℃，用HNMR和质谱分析确定。
实施例9-16制备3-(3-芳基磺酰基)-1-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶盐酸盐衍生物 采用基本上如上述实施例5-8中所述的相同方法，采用合适的芳基-或杂芳基磺酰基氯和1-[(1-苄基吡咯烷-2-基)甲基]-1H-吡咯并[2，3-b]-吡啶物质，得到表I中所述的化合物，用HNMR和质谱分析确定。
表I 实施例R1R5Mp℃9 C6H5CH2C6H5218-220103-F-C6H5CH2C6H5128-129113-F-C6H5H181-182123-F-C6H5CH3208-209136-C1-咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基 CH2C6H5102-103*146-C1-咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基 H246-247155-C1-噻吩-2-基 H106-107165-C1-噻吩-2-基 CH2C6H5141-142*游离胺实施例17制备1-[(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(A)和1-(1-甲基哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(B) 将3-氯-1-甲基哌啶(0.5g，3.75mmol)、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(0.904g，7.5mmol)和碳酸铯(2.44g，7.5mmol)在DMSO中的混合物在80℃搅拌24小时，用另一部分的3-氯-1-甲基哌啶(0.5g，3.75mmol)处理，在80℃再搅拌24小时，用第三部分的3-氯-1-甲基哌啶(0.25g，1.9mmol)处理，在80℃下搅拌2 4小时直至经薄层色谱法检测吡咯并吡啶消失。将反应混合物冷却，用水处理，用乙酸乙酯提取。合并提取物，依次用水和盐水洗涤，真空浓缩。生成混合物用快速色谱法(9∶1CH2Cl2/甲醇作洗脱液)纯化得到标题产物A油状物，0.77g，用HNMR和质谱分析确定，和标题产物B油状物，0.56g，用HNMR和质谱分析确定。
实施例18制备3-[(6-氯咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基)磺酰基]-1-(1-甲基哌啶-3-基))-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶； 采用基本上如实施例6中所述的相同方法，采用6-氯咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基磺酰基氯和1-(1-甲基哌啶-3-基))-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶为原料，得到标题产物，用HNMR和质谱分析确定。
实施例19试验化合物5-HT6结合亲和力的比较评价试验化合物对血清素5-HT6受体的亲和力以如下方法评价收获表达人体克隆的5-HT6受体的培养海拉细胞，低速(1,000xg)离心10.0分钟以除去培养基。收获的细胞悬浮在半体积的新鲜生理磷酸缓冲盐水中，以相同的速度重新离心。重复该操作，收集的细胞随后在10体积的50mM Tris.HCl(pH7.4)和0.5mM EDTA中均化。匀浆以40,000xg离心30.0分钟，收集沉淀物。得到的小球重新悬浮在10体积的Tris.HCl缓冲液中，以10-25μl体积的等分试样测定组织蛋白质含量。根据Lowry等在J.Biol.Chem.，193265(1951)中所述的方法，在蛋白质测量中使用胎牛血清白蛋白作为标准。调节悬浮的细胞膜的体积以得到1.0mg/ml悬浮液的组织蛋白质浓度。制备的膜悬浮液(10倍浓缩)是1.0ml体积的等分液，在-70℃下贮存直至用于随后的结合实验。
结合实验在96孔微滴板格式中以200μl的总体积进行，向每个孔中加入如下混合物80.0μl在50mM Tris.HCl缓冲液(pH7.4)中制备的培养缓冲液，其含有10.0mM MgCl2和0.5mM EDTA和20μl[3H]-LSD(S.A.，86.0Ci/mmol，由Amersham Life Science获得)，3.0nM。人体血清素5-HT6受体的[3H]LSD分离常数KD是2.9nM，通过饱和结合以增加的[3H]LSD浓度测定。反应由最终添加100.0μl组织悬浮液引发，非特异结合在10.0μM美赛西平存在下测量，试验化合物以20.0μl体积加入。
使反应在黑暗中在室温下进行120分钟，此时，用PackardFiltermate 196 Harvester在96孔单向过滤器过滤出结合的配体-受体配合物，过滤器盘上获得的结合配合物经空气干燥，在向每个浅孔中加入40.0μl Microscint-20闪烁剂，放射活性在配备6个光电倍增器检测器的Packard TopCount中测量，单向过滤板热密封，在Packard TopCount中用31.0％的氚功效计数。
对5-HT6受体的特异结合定义为少于在10.0μM未标记的美赛西平存在下结合的数量的结合总放射性。在不同浓度的试验化合物存在下的结合以在不存在试验化合物时特异结合的百分数表示。结果以log％结合对试验化合物的log浓度绘图，用装有程序Prism的计算机进行数据点的非线性衰退分析得到具有95％置信限度的试验化合物的IC50和Ki值。绘图数据点的线性衰退线，由其测定IC50值，用如下公式测定Ki值Ki＝IC50/(1+L/KD)其中L是所使用的放射性配位体的浓度，KD是配合物对受体的分离常数，均用nM表示。
采用该方法，测定如下Ki值，与用已知代表性化合物得到的数值相比以说明对5-HT6受体的结合，数据示于如下表II中。
表II试验化合物5-HT6结合Ki(实施例编号)(nM)3 124 666 1327 38 79 163101741191261357142157比较 5-HT6结合Ki实施例(nM)氯氮平6.0洛沙平41.4溴隐亭23.0美赛西平 8.3米安舍林 44.2Olanzepine19.权利要求
1.式I化合物 其中W是N或CR2；X是N或CR9；Y是N或CR10；Z是N或CR11；Q是N或CR12，其前提是，X、Y、Z和Q的至少一个，并不超过2个必须是N；R1是任选取代的C1-C6烷基、C3-C7-环烷基、芳基或杂芳基或任选取代的8-13元双环或三环环系，其在桥头带有N原子，和任选含有1、2或3个选自N、O或S的附加杂原子；R2是H、卤素、或每个任选取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C7环烷基、芳基或杂芳基；R3和R4分别是H或任选取代的C1-C6烷基；R5是H或每个任选取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基；R6是每个任选取代的C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；R7和R8分别是H或每个任选取代的C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；m和n分别0或1、2或3的整数；p是0或1或2的整数；R9、R10、R11和R12分别是H、卤素、CN、OCO2R13、CO2R14、CONR15R16、SOxR17、NR18R19、OR20、COR21或每个任选取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、芳基或杂芳基；R13、R14、R17和R21分别是H或每个任选取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基；R15、R16、R18和R19分别是H或任选取代的C1-C4烷基，或R15和R16或R18和R19可以和与它们相连的原子一起形成5-7元环，它任选含有选自O、NR22或SOq的其它杂原子；R20是每个任选取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基；x和q是0或1或2的整数；和R22是H或每个任选取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基；或它们的立体异构体或可药用的盐。
2.权利要求1的化合物，其中n是0或1。
3.权利要求1或2的化合物，其中R5是H或甲基。
4.权利要求1-3的任何之一的化合物，其中R1是任选取代的苯基或咪唑并噻唑基。
5.权利要求1-4的任何之一的化合物，其中p是0或1。
6.权利要求5的化合物，其中哌啶基以哌啶环的3-位连接或吡咯烷基以吡咯烷环的2-位连接。
7.权利要求1-6的任何之一的化合物，其中m是0。
8.权利要求1-7的任何之一的化合物，其中Q是N。
9.权利要求1的化合物，它是如下之一3-(苯基磺酰基)-1-[(2R)-吡咯烷-2-基甲基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；3-(苯基磺酰基)-1-[(2S)-吡咯烷-2-基甲基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；3-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；6-溴-3-(苯基磺酰基)-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶；4-氯-3-(苯基磺酰基)-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶；7-甲氧基-3-(苯基磺酰基)-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶；6-羟基-3-(苯基磺酰基)-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；6-氯-3-[(4-氟苯基)磺酰基]-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；6-氟-3-[(3-氟苯基)磺酰基]-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；5-氯-3-[(3-氯苯基)磺酰基]-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶；3-[(2-氯苯基)磺酰基]-6-氟-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶；3-[(2-氟苯基)磺酰基]-6-甲氧基-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；4-氯-3-(苯基磺酰基)-1-(哌啶-3-基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；7-甲氧基-3-(苯基磺酰基)-1-(哌啶-3-基甲基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶；6-羟基-3-(苯基磺酰基)-1-(哌啶-3-基甲基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；6-氯-3-[(4-氟苯基)磺酰基]-1-(哌啶-2-基甲基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶；6-氟-3-[(3-氟苯基)磺酰基]-1-(哌啶-2-基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；5-氯-3-[(3-氯苯基)磺酰基]-1-(哌啶-2-基甲基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶；3-[(2-氯苯基)磺酰基]-6-氟-1-(哌啶-2-基甲基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；3-[(2-氟苯基)磺酰基]-6-甲氧基-1-(哌啶-2-基甲基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶；3-(苯基磺酰基)-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶；3-(苯基磺酰基)-1-(哌啶-3-基甲基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶；3-(苯基磺酰基)-1-(哌啶-2-基甲基)-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶；3-(苯基磺酰基)-1-(吡咯烷-3-基甲基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶；3-(苯基磺酰基)-1-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶；6-溴-3-(苯基磺酰基)-1-(吡咯烷-3-基甲基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶；4-氯-2-甲基-3-(苯基磺酰基)-1-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；7-甲氧基-3-(苯基磺酰基)-1-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶；6-羟基-3-(苯基磺酰基)-1-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；1-(哌啶-2-基甲基)-3-(2-吡啶基磺酰基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶；1-(哌啶-3-基甲基)-3-(2-吡啶基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；3-(2-吡啶基磺酰基)-1-(吡咯烷-3-基甲基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶；1-(哌啶-3-基甲基)-3-(2-噻吩基磺酰基)-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶；1-(哌啶-2-基甲基)-3-(2-噻吩基磺酰基)-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶；3-(苯基磺酰基)-1-哌啶-3-基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶；3-[(2-氟苯基)磺酰基]-1-吡咯烷-3-基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶；1-(1-甲基哌啶-4-基)-3-(苯基磺酰基)-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶；1-(1-苯乙基吡咯烷-3-基)-3-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶；1-哌啶-4-基-3-(2-吡啶基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶；1-哌啶-3-基-3-(2-噻吩基磺酰基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；1-吡咯烷-3-基-3-(3-噻吩基磺酰基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；1-[(1-苄基吡咯烷-2-基)甲基]-3-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；3-(苯基磺酰基)-1-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；1-[(1-苄基吡咯烷-2-基)甲基]-3-(3-氟苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]-吡啶；3-(3-氟苯基磺酰基)-1-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；1-[(1-苄基吡咯烷-2-基)甲基]-3-(3-氯苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]-吡啶；3-(3-氯苯基磺酰基)-1-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；3-(3-氯苯基磺酰基)-1-[(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；3-[(6-氯咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基)磺酰基]-1-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；3-[(6-氯咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基)磺酰基]-1-(1-甲基哌啶-3-基))-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；3-[(6-氯咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基)磺酰基]-1-(哌啶-3-基))-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；3-[(6-氯噻吩-2-基)磺酰基]-1-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；或它们的立体异构体或可药用的盐。
10.在需要的患者中治疗与5-HT6受体有关或受其影响的中枢神经系统疾病的方法，其包括向所述患者提供治疗有效量的权利要求1-9的任何之一定义的式I化合物或其立体或可药用的盐。
11.权利要求10的方法，其中所述疾病是运动疾病、焦虑疾病或认识疾病。
12.权利要求10的方法，其中所述疾病是神经变性疾病。
13.权利要求11的方法，其中所述疾病选自注意力缺乏、强迫观念与行为疾病和药物、酒精或尼古丁瘾的戒除。
14.权利要求12的方法，其中所述疾病是中风或头外伤。
15.药物组合物，其含有可药用的载体和权利要求1-9的任何之一中定义的式I化合物或其立体异构体或可药用的盐。
16.权利要求15的组合物，其含有其中n是0或1的式I化合物。
17.权利要求16的组合物，其含有其中R1是任选取代的苯基或咪唑并噻唑基和R5是H或甲基的式I化合物。
18.权利要求17的组合物，其含有其中p是0或1和哌啶基以哌啶环的3-位连接或吡咯烷基以吡咯烷环的2-位连接的式I化合物。
19.权利要求15的组合物，其含有选自如下之一的式I化合物3-(苯基磺酰基)-1-[(2R)-吡咯烷-2-基甲基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；3-(苯基磺酰基)-1-[(2S)-吡咯烷-2-基甲基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；3-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；6-溴-3-(苯基磺酰基)-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶；4-氯-3-(苯基磺酰基)-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶；7-甲氧基-3-(苯基磺酰基)-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶；6-羟基-3-(苯基磺酰基)-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；6-氯-3-[(4-氟苯基)磺酰基]-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；6-氟-3-[(3-氟苯基)磺酰基]-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；5-氯-3-[(3-氯苯基)磺酰基]-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶；3-[(2-氯苯基)磺酰基]-6-氟-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶；3-[(2-氟苯基)磺酰基]-6-甲氧基-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；4-氯-3-(苯基磺酰基)-1-(哌啶-3-基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；7-甲氧基-3-(苯基磺酰基)-1-(哌啶-3-基甲基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶；6-羟基-3-(苯基磺酰基)-1-(哌啶-3-基甲基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；6-氯-3-[(4-氟苯基)磺酰基]-1-(哌啶-2-基甲基)-1 H-吡咯并[3，2-c]吡啶；6-氟-3-[(3-氟苯基)磺酰基]-1-(哌啶-2-基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；5-氯-3-[(3-氯苯基)磺酰基]-1-(哌啶-2-基甲基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶；3-[(2-氯苯基)磺酰基]-6-氟-1-(哌啶-2-基甲基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；3-[(2-氟苯基)磺酰基]-6-甲氧基-1-(哌啶-2-基甲基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶；3-(苯基磺酰基)-1(哌啶-4-基甲基)-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶；3-(苯基磺酰基)-1-(哌啶-3-基甲基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶；3-(苯基磺酰基)-1-(哌啶-2-基甲基)-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶；3-(苯基磺酰基)-1-(吡咯烷-3-基甲基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶；3-(苯基磺酰基)-1-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶；6-溴-3-(苯基磺酰基)-1-(吡咯烷-3-基甲基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶；4-氯-2-甲基-3-(苯基磺酰基)-1-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；7-甲氧基-3-(苯基磺酰基)-1-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶；6-羟基-3-(苯基磺酰基)-1-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；1-(哌啶-2-基甲基)-3-(2-吡啶基磺酰基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶；1-(哌啶-3-基甲基)-3-(2-吡啶基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；3-(2-吡啶基磺酰基)-1-(吡咯烷-3-基甲基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶；1-(哌啶-3-基甲基)-3-(2-噻吩基磺酰基)-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶；1-(哌啶-2-基甲基)-3-(2-噻吩基磺酰基)-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶；3-(苯基磺酰基)-1-哌啶-3-基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶；3-[(2-氟苯基)磺酰基]-1-吡咯烷-3-基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶；1-(1-甲基哌啶-4-基)-3-(苯基磺酰基)-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶；1-(1-苯乙基吡咯烷-3-基)-3-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶；1-哌啶-4-基-3-(2-吡啶基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶；1-哌啶-3-基-3-(2-噻吩基磺酰基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；1-吡咯烷-3-基-3-(3-噻吩基磺酰基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；1-[(1-苄基吡咯烷-2-基)甲基]-3-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；3-(苯基磺酰基)-1-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；1-[(1-苄基吡咯烷-2-基)甲基]-3-(3-氟苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]-吡啶；3-(3-氟苯基磺酰基)-1-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；1-[(1-苄基吡咯烷-2-基)甲基]-3-(3-氯苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]-吡啶；3-(3-氯苯基磺酰基)-1-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；3-(3-氯苯基磺酰基)-1-[(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；3-[(6-氯咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基)磺酰基]-1-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；3-[(6-氯咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基)磺酰基]-1-(1-甲基哌啶-3-基))-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；3-[(6-氯咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基)磺酰基]-1-(哌啶-3-基))-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；3-[(6-氯噻吩-2-基)磺酰基]-1-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；或它们的立体异构体；和它们可药用的盐。
20.制备权利要求1定义的式I化合物的方法，其包括如下之一(a)脱保护式(IA)化合物 其中W、X、Y、Z、Q、R1、R3、R4、R5、R6、R7和R8和m、n和q是如权利要求1中定义，P是保护基团；得到其中R5是H的式I的相应游离胺；或(b)用下式的烷基化剂烷基化权利要求1定义的其中R5是H的式I化合物R5-L’其中L’是离去基团，R5是权利要求1中所定义的，但不是H；或(c)使下式的化合物 其中R5是如权利要求中所定义的，H除外，和W、X、Y、Z、Q、R3、R4、R6、R7和R8和m、n和q是如权利要求1中所定义的，与式(XXIII)化合物在路易斯酸(例如三氟甲磺酸银)存在下反应R1-SO2-Cl (XXIII)其中R1是如权利要求1所定义的，得到式(I)化合物；或(d)将式(I)的碱性化合物转化为酸加成盐，反之亦然；或(e)由异构体混合物分离式(I)化合物的异构体。
21.制备权利要求1定义的式I化合物或其立体异构体或可药用盐的方法，其包括使式II化合物 其中W、X、Y、Z和Q是如上所述的，与式III的保护氮杂环化合物 其中L表示离去基团；P表示保护基团，和R3、R4、R6、R7、R8、n、m和p是如上所述的，在第一种碱存在下反应得到式I的保护的胺；和脱保护所述的胺得到其中R5是H的式I化合物，任选用R5-L’化合物在第二种碱存在下烷基化所述式I化合物，其中L’是离去基团。
全文摘要
本发明提供式(I)化合物和它们用于治疗与5－HT6受体有关或受其影响的中枢神经系统疾病的用途。
文档编号A61P25/34GK1668620SQ03816980
公开日2005年9月14日 申请日期2003年7月17日 优先权日2002年7月18日
发明者R·C·伯诺塔斯, S·E·勒尼塞克, H·M·埃洛克达, D·Z·李 申请人:惠氏公司