二氮杂双环壬烷和－癸烷衍生物以及它们用作阿片样物质受体配基的用途的制作方法

专利名称：二氮杂双环壬烷和－癸烷衍生物以及它们用作阿片样物质受体配基的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及用作阿片样物质受体配基的新的二氮杂双环壬烷和-癸烷衍生物。更具体地，本发明提供用作μ阿片样物质受体配基的化合物。
其它方面，本发明涉及这些化合物在用于治疗例如用于治疗疼痛的疗法中的用途，并涉及含有本发明的化合物的药物组合物。
背景技术：
存在很多类阿片样物质受体，它们对各种阿片样物质配基的亲和性不同并且它们的细胞和器官分布不同。此外，尽管认为不同种类起着不同的生理功能，但是在功能以及分布上有着相当的重叠。已经鉴定了三种不同类型的阿片样物质受体mu(μ)，delta(δ)和kappa(κ)阿片样物质受体。这三种阿片样物质受体类型是产生止痛作用的阿片样物质配基的作用位点。然而，抑制的疼痛的类型和第二功能随着各种受体类型而不同。一般认为μ受体主要与疼痛减轻以及药物或其它化学品依赖性有关，例如成瘾或酒精中毒。δ受体表现出与行为结果有关，尽管δ和κ受体也可以介导痛觉缺失。
当与一种鸦片制剂(opiate)偶联时，每一种阿片样物质受体引起对该种类型的受体独特的特异性生物响应。当鸦片制剂激活一种以上的受体时，每一种受体的生物响应受到影响，从而产生副作用。较小特异性和选择性的鸦片制剂可能引起更大的由于施用鸦片制剂而引起的副作用。
而作为一种强的阿片样物质止痛剂，吗啡通过对μ阿片样物质受体(激动剂活性)作用而表现出抗强烈疼痛的有效性，存在的问题是它的副作用例如恶心和神经病学表现，包括幻觉和精神错乱。此外，吗啡形成心理依赖性，引起严重的问题。其它报道的副作用是与中枢神经受体非特异性相互作用引起的呼吸窘迫、耐受性、身体依赖性能量和突然的脱瘾综合征。
WO 01/60823描述了具有止痛活性的3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷衍生物。
WO 01/72303描述了δ阿片样物质受体的选择性配基。
发明概述本发明之一目的是提供新的化合物，其对鸦片制剂受体起作用。
本发明的另一个目的是提供化合物，它们基本上避免与常规的外周作用止痛剂相关的不期望的副作用。
本发明的进一步的目的是提供与μ阿片样物质受体选择性结合的化合物。
在其第一方面中，本发明提供通式I的化合物， 其任何对映异构体或其对映异构体的任何混合物，或其药学可接受盐，其中Q，R1，和R2如下定义。
在其第二方面中，本发明提供一种药物组合物，其含有治疗有效量的本发明的化合物，或其任何对映异构体或其对映异构体的任何混合物，或其药学可接受盐，以及至少一种药学可接受载体、赋形剂或稀释剂。
另一方面，本发明提供本发明的化合物、或其任何对映异构体或其对映异构体的任何混合物、或其药学可接受盐用于制备用于治疗、预防或减轻哺乳动物包括人的疾病、失调或病症的药物组合物的用途，所述疾病、失调或病症对阿片样物质受体的调节有应答。
在又一方面，本发明涉及治疗、预防或减轻活动物体包括人的疾病、失调或病症的方法，所述疾病、失调或病症对阿片样物质受体的调节有应答，该方法包括对有此需要的活动物体施用治疗有效量的本发明化合物，或其任何对映异构体或其对映异构体的任何混合物，或其药学可接受盐。
从下面的详细描述和实施例，本发明的其它目的对于本领域技术人员来说是显而易见的。
发明的详细公开二氮杂双环壬烷和-癸烷衍生物在其第一方面中，本发明提供了通式I的化合物， 其任何对映异构体或其对映异构体的任何混合物，或其药学可接受盐，其中Q是-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-；R1和R2之一是-CH2-CH2-CH2-R3，-CH2-CH＝CH-R3，或-CH2-C≡C-R3；其中R3是芳基或杂芳基；其中芳基和杂芳基任选地被选自下面之一或多个取代基取代卤素，羟基，氨基，氰基，硝基，三氟甲基，烷氧基，环烷氧基，烷基，环烷基，环烷基烷基，链烯基和炔基；并且R1和R2的另一个是-CO-R4；其中R4是烷基，环烷基，环烷基烷基，芳基或芳基烷基。
在通式I的化合物之一实施方案中，Q是-CH2-CH2-。
在通式I的化合物的第二个实施方案中，Q是-CH2-CH2-CH2-。
在通式I的化合物的第三个实施方案中，R1和R2之一是-CH2-CH＝CH-R3；其中R3如上定义。在另一个实施方案中，R1和R2之一是-CH2-CH2-CH2-R3；其中R3如上定义。在又一个实施方案中，R1和R2之一是-CH2-C≡C-R3；其中R3如上定义。
在通式I的化合物的另一个实施方案中，R3是任选被取代的芳基，例如任选被取代的苯基。在具体的实施方案中，R3是苯基。
在通式I的化合物的具体实施方案中，R1和R2之一是-CH2-CH＝CH-R3；其中R3是苯基。
在通式I的化合物的又一个实施方案中，R4是烷基。在又一个实施方案中，R4是芳基，例如苯基。在具体实施方案中，R4是甲基或乙基。
在通式I的化合物的又一个实施方案中，Q是-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-；R1和R2之一是-CH2-CH＝CH-R3，或-CH2-C≡C-R3；其中R3是苯基；和R1和R2的另一个是-CO-R4；其中R4是烷基。
在另一个实施方案中，R1是-CH2-CH＝CH-R3，或-CH2-C≡C-R3；其中R3是苯基；并且R2是-CO-R4；其中R4是烷基。
在另一个实施方案中，R1是-CO-R4；其中R4是烷基，并且R2是-CH2-CH＝CH-R3，或-CH2-C≡C-R3；其中R3是苯基。
在具体的实施方案中，本发明的化合物是(±)-1-[9-(3-苯基-烯丙基)-3，9-二氮杂-双环[4.2.1]壬-3-基]-丙-1-酮；(±)-1-[10-(3-苯基-烯丙基)-3，10-二氮杂-双环[4.3.1]癸-3-基]-丙-1-酮；(±)-1-[3-(3-苯基-烯丙基)-3，9-二氮杂双环[4.2.1]壬-9-基]-丙-1-酮；或者其任何对映异构体或其对映异构体的任何混合物，或其药学可接受盐。
这里描述的实施方案的两个或多个的任何组合在本发明的范围之内。
取代基的定义在本发明的上下文中，卤素代表氟，氯，溴或碘原子。
烷基意指一至六个碳原子的直链或支链；包括但不限于，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，戊基和己基；甲基，乙基，丙基和异丙基是优选的基团。
环烷基意指三至七个碳原子的环状烷基，包括但不限于环丙基，环丁基，环戊基和环己基；链烯基意指二至六个碳原子的包括至少一个双键的基团，例如但不限于乙烯基，1，2-或2，3-丙烯基，或1，2-，2，3-，或3，4-丁烯基。
炔基意指二至六个碳原子的包括至少一个三键的基团，例如但不限于乙炔基，1，2-，2，3-丙炔基，或1，2-，2，3-或3，4-丁炔基。
烷氧基是O-烷基，其中烷基如上定义。
环烷氧基意指O-环烷基，其中环烷基如上定义。
环烷基烷基意指如上定义的环烷基和如上定义的烷基，意旨例如，环丙基甲基。
氨基是NH2或NH-烷基或N-(烷基)2，其中烷基如上定义。
芳基是碳环芳香环系，例如苯基或萘基(1-萘基或2-萘基)。
杂芳基是5-或6-元杂环单环基团，例如，但不限于，噁唑-2-基，噁唑-4-基，噁唑-5-基，异噁唑-3-基，异噁唑-4-基，异噁唑-5-基，噻唑-2-基，噻唑-4-基，噻唑-5-基，异噻唑-3-基，异噻唑-4-基，异噁唑-5-基，1，2，4-噁二唑-3-基，1，2，4-噁二唑-5-基，1，2，4-噻二唑-3-基，1，2，4-噻二唑-5-基，1，2，5-噁二唑-3-基，1，2，5-噁二唑-5-基，1，2，5-噻二唑-3-基，1，2，5-噻二唑-4-基，2-咪唑基，4-咪唑基，5-咪唑基，2-吡咯基，3-吡咯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-嘧啶基，4-嘧啶基，5-嘧啶基或6-嘧啶基。
药学可接受的盐本发明的化合物可以以适合于想要的给药方式的任何形式提供。合适的形式包括本发明化合物的药物(即生理学)可接受盐和药物前体或前体药物形式。
药学可接受的加成盐的例子包括但不限于无毒的无机和有机酸加成盐，例如从盐酸衍生的盐酸盐，从氢溴酸衍生的氢溴酸盐，从硝酸衍生的硝酸盐，从高氯酸衍生的高氯酸盐，从磷酸衍生的磷酸盐，从硫酸衍生的硫酸盐，从甲酸衍生的甲酸盐，从乙酸衍生的乙酸盐，从乌头酸衍生的乌头酸盐，从抗坏血酸衍生的抗坏血酸盐，从苯磺酸衍生的苯磺酸盐，从苯甲酸衍生的苯甲酸盐，从肉桂酸衍生的肉桂酸盐，从柠檬酸衍生的柠檬酸盐，从扑酸衍生的扑酸盐，从庚酸衍生的庚酸盐，从富马酸衍生的富马酸盐，从谷氨酸衍生的谷氨酸盐，从乙醇酸衍生的乙醇酸盐，从乳酸衍生的乳酸盐，从马来酸衍生的马来酸盐，从丙二酸衍生的丙二酸盐，从扁桃酸衍生的扁桃酸盐，从甲磺酸衍生的甲磺酸盐，从萘-2-磺酸衍生的萘-2-磺酸盐，从邻苯二甲酸衍生的邻苯二甲酸盐，从水杨酸衍生的水杨酸盐，从山梨酸衍生的山梨酸盐，从硬脂酸衍生的硬脂酸盐，从琥珀酸衍生的琥珀酸盐，从酒石酸衍生的酒石酸盐，从对-甲苯磺酸衍生的甲苯-对-磺酸盐等等。这样的盐可以通过本领域公知和描述的方法形成。
认为不是药学可接受酸的其他酸例如草酸可以用于盐的制备，用作获得本发明的化合物及其药学可接受酸加成盐的中间体。
本发明的化合物的金属盐包括碱金属盐例如含有羧基的本发明的化合物的钠盐。
立体异构体本发明的化合物可以以(+)和(-)型以及外消旋形式存在。这些异构体的外消旋体和各种异构体本身在本发明的范围之内。
通过公知的方法和技术能将外消旋体拆分成光学活性对映体。分离非对映异构体盐之一方法是通过使用光学活性酸，通过用碱处理而释放光学活性胺化合物。将消旋体拆分为光学活性对映体的另一种方法以在光学活性基质上的色谱法为基础。因此本发明的外消旋化合物能被拆分为它们的光学活性对映体，例如，通过例如d-或1-盐(酒石酸盐，扁桃酸盐或樟脑磺酸盐)的分级结晶。
通过本发明的化合物与光学活性活化羧酸反应，例如从(+)或(-)苯丙氨酸、(+)或(-)苯基甘氨酸、(+)或(-)樟脑酸衍生的那些，形成非对映异构体酰胺，或者通过本发明的化合物与光学活性氯甲酸酯或类似物反应形成非对映异构体氨基甲酸酯也能拆分本发明的化合物。
拆分光学活性异构体的其它方法是本领域公知的。这样的方法包括Jaques J，Collet A，& Wilen S在″Enantiomers.Racemates，andResolutions″，John Wiley and Sons，New York(1981)中描述的那些。
也能从光学活性起始物制备光学活性化合物。
制备方法通过化学合成的常规方法例如操作实施例中描述的那些方法可以制备本发明的化合物。本申请中描述的方法的起始物是公知的或者通过常规方法可以从商业上可获得的化学品容易地制备。
另外，利用常规方法，本发明的一种化合物能被转化为本发明的另一种化合物。
通过常规技术，例如通过萃取、结晶、蒸馏、色谱法等可以分离这里描述的反应的最终产物。
生物活性对本发明的化合物测定它们与μ、δ和κ阿片样物质受体结合的能力，例如实施例2中描述的。
与鸦片制剂、特别是μ受体结合的化合物很有可能在疼痛、术后疼痛、慢性疼痛(例如癌症疼痛和神经病疼痛)、和分娩中的疼痛、药物成瘾(例如海洛因成瘾和可卡因成瘾)以及酒精中毒的治疗中是有用的。
此外，与鸦片制剂受体结合的化合物还可能用于治疗过敏性肠综合征、便秘、恶心、呕吐和瘙痒皮肤症(瘙痒)，例如过敏性皮炎和特应性。还已经在进食失调、鸦片制剂过量、抑郁症、吸烟、性功能障碍、休克、中风、脊柱损害和头外伤的治疗中指出过与鸦片制剂受体结合的化合物。
因此，在进一步的一方面中，认为本发明的化合物可用于治疗、预防或减轻对阿片样物质受体特别是μ阿片样物质受体的调节有应答的疾病、失调或病症。
在一个具体的实施方案中，认为本发明的化合物用于治疗、预防或减轻疼痛、术后疼痛、慢性疼痛、癌症疼痛、神经病疼痛、分娩中的疼痛、药物成瘾、海洛因成瘾、可卡因成瘾、酒精中毒、过敏性肠综合征、便秘、恶心、呕吐、瘙痒皮肤症、过敏性皮炎、特应性、进食失调、鸦片制剂过量、抑郁症、吸烟、性功能障碍、休克、中风、脊柱损害或头外伤。
在另一个实施方案中，认为本发明的化合物特别用于治疗，预防或减轻疼痛、术后疼痛、慢性疼痛、药物成瘾、酒精中毒和过敏性肠综合征。
药物组合物本发明的另一方面提供含有治疗有效量的本发明的化合物的新的药物组合物。
在治疗中使用的本发明的化合物可以以粗化合物形式施用，优选与一种或几种佐剂、赋形剂、载体、缓冲剂、稀释剂和/或其它常规制药助剂一起将活性成分、任选地以药学可接受盐的形式引入药物组合物中。
在优选的实施方案中，本发明提供含有本发明的化合物，或者其药学可接受盐或衍生物和一种或几种药学可接受载体，以及任选的在本领域公知和使用的其它治疗和/或预防性成分的药物组合物。载体必须在与制剂的其它成分相容的意义上是″可接受的″，并且对其受者是没有害的。
本发明的药物组合物可以是适合口服、直肠、支气管、鼻、肺、局部(包括口腔和舌下)、经皮、阴道或肠胃外(包括皮、皮下、肌内、腹膜内、静脉内、动脉内、大脑内、眼内注射或输注)给药的那些，或者适合吸入或吹入给药的那些形式，包括粉末剂和液体气雾剂给药，或者通过持续释放系统给药的那些。持续释放系统的合适的例子包括含有本发明的化合物的固体疏水性聚合物的半透基质，其基质可以是有形物品形式，例如膜或微胶囊。
因此，本发明的化合物可以和常规佐剂、载体或稀释剂一起制成药物组合物形式及其单位剂量。这样的形式包括固体，特别是片剂，填充的胶囊，粉末剂和小糖丸形式以及液体，特别是含水的或不含水的溶液，悬浮液，乳状液，酏剂和装有活性成分的胶囊，它们都用于口服，用于直肠施用的栓剂，和肠胃外使用的灭菌可注射溶液。这样的药物组合物及其单位剂量形式可以以常规比例含有常规成分，有或没有另外的活性化合物或成分，并且这样的单位剂量形式可以含有任何合适的与想要施用的日剂量范围相称的有效量的活性成分。
能以很多各种各样的口服和肠胃外剂量形式施用本发明的化合物。对本领域技术人员显而易见的是下面的剂量形式可以含有作为活性成分的本发明的化合物或者本发明的化合物的药学可接受盐。
对于从本发明的化合物制备药物组合物，药学可接受载体可以是固体或液体。固体形式制剂包括粉末剂、片剂、丸剂、胶囊、扁囊剂、栓剂和可分散颗粒剂。固体载体可以是也可以作为稀释剂、矫味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包囊材料起作用的一种或几种物质。
在粉末剂中，载体是研细的固体，它处于与研细的活性成分的混合物中。
在片剂中，活性成分与合适比例的具有必需的结合能力的载体混合并且压制成期望的形状和大小。
粉末剂和片剂优选含有百分之五或十至大约百分之七十的活性化合物。合适的载体是碳酸镁，硬脂酸镁，滑石，糖，乳糖，果胶，糊精，淀粉，明胶，黄蓍胶，甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，低熔点蜡，椰子油等等。术语″制剂″意在包括用包囊材料作为载体的活性化合物的制剂以提供一种胶囊，其中有或没有载体，活性成分被载体包裹，由此与之结合。类似地，包括扁囊剂和锭剂。片剂、粉末剂、胶囊、丸剂、扁囊剂和锭剂被用作适合口服给药的固体形式。
为了制备栓剂，首先将低熔点蜡、例如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物熔融，并且在搅拌下将活性成分均匀地分散在其中。然后将熔融的均匀的混合物倒入适当大小的模子中，使冷却从而固化。
适合阴道给药的组合物可以以含有除了活性成分之外本领域公知合适的这样的载体的阴道栓、塞、霜、凝胶、糊剂、泡沫剂或喷雾剂的形式提供。
液体制剂包括溶液、悬浮液和乳状液，例如，水或水-丙二醇溶液。例如，肠胃外注射液体制剂可以配制成含水的聚乙二醇溶液。
因此可以将根据本发明的化合物配制成肠胃外给药(例如通过注射，例如大丸剂注射或连续输注)，并且可以以在安瓿、预填充注射器、小体积输注的单位剂量形式或者以加入防腐剂的多剂量容器的形式提供。组合物可以采用如在油性或含水赋形剂中的悬浮液、溶液或乳状液的形式，并且可以含有例如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂的配制试剂。或者，活性成分可以是通过无菌固体的无菌分离或者通过从溶液冷冻干燥而获得的粉末形式，用于在使用之前与合适的赋形剂例如无菌的无热原水进行配制。
通过将活性成分溶解于水中并且根据期望的加入合适的着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂，能制备适合口服使用的水溶液。
通过将研细的活性成分分散在带有粘性的材料例如天然树胶或合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或其它公知的悬浮剂的水中，能制备适合口服使用的含水悬浮液。
还包括固体形式的制剂，其用于仅在使用之前转化为用于口服给药的液体形式的制剂。这样的液体形式包括溶液、悬浮液和乳状液。除了活性成分之外，这样的制剂可以含有着色剂、矫味剂、稳定剂、缓冲剂、人造和天然甜料、分散剂、增稠剂、增溶剂等等。
对于表皮局部施用，本发明的化合物可以配制成软膏、乳油或洗剂，或制成透皮贴。软膏和乳油可以例如用含水的或油性基质加合适的增稠剂和/或胶凝剂配制。洗剂可以用含水的或油性基质配制并且一般还含有一种或几种乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂或着色剂。
适合口中局部施用的组合物包括处于有味基质、通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶中的含有活性物质的锭剂；在惰性基质例如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中含有活性成分的软锭剂；和在合适的液体载体中含有活性成分的漱口药。
通过常规方法对鼻腔直接施用溶液或悬浮液，例如使用滴入、吸管或喷雾。可以以单剂量或多剂量形式提供组合物。
对呼吸道给药也可以通过利用溶胶制剂来实现，其中在有合适的抛射剂的压力包中提供活性成分，所述抛射剂是例如氯代氟代碳(CFC)，例如二氯二氟甲烷，三氯氟甲烷，或二氯四氟乙烷，二氧化碳，或其它合适的气体。气溶胶剂适宜地还可以含有表面活性剂例如卵磷脂。通过提供剂量阀可以控制药物剂量。
或者，可以以干燥粉末形式提供活性成分，例如在合适的粉末剂基质例如乳糖，淀粉，淀粉衍生物，例如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)中的化合物的粉末混合物。适宜地，粉末载体将在鼻腔中形成凝胶。粉末组合物可以以单位剂量形式存在，例如胶囊或例如明胶药筒，或水泡眼包装，其中利用吸入器可以施用粉末剂。
在欲对呼吸道施用的组合物包括鼻内组合物中，化合物一般具有小的颗粒粒径，例如5微米或更小级。通过本领域公知的方法，例如通过微粉化作用，可以获得这样的颗粒粒径。
当期望的时候，可以使用适合活性成分的持续释放的组合物。
药物制剂优选是单位剂量形式。在这样的形式中，将制剂分成含有适当量的活性成分的单位剂量。单位剂量形式可以是包装的制剂，包装含有分散量的制剂，例如包装的片剂、胶囊和小瓶或安瓿中的粉末剂。还有，单位剂量形式可以是胶囊、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或者其可以是包装形式的合适数目的这些制剂。
用口服施用的片剂或胶囊和用于静脉内给药和连续输注的液体是优选的组合物。
配制和给药技术的进一步详细说明可以参见最新版的Remington′sPharmaceutical Sciences(Maack Publishing Co.，Easton，PA)。
治疗有效剂量指改善症状或状况的活性成分的量。治疗功效和毒性，例如ED50和LD50，可以通过对细胞培养物或试验动物的标准药学方法进行测定。治疗作用和毒力作用之间的剂量比是治疗指数，并且可以用LD50/ED50之比表示。表现出大的治疗指数的药物组合物是优选的。
当然，一定要根据年龄，治疗个体的体重和状况，以及给药途径、剂量形式和给药方案以及期望的结果来仔细调节给药剂量，并且精确的剂量当然由医师确定。
实际剂量取决于要治疗的疾病的性质和严重程度，并且在医师的决定权限内，并且可以随着剂量与本发明的特定情况的关系(titration)而变化，以产生期望的治疗效果。然而，目前预期每个剂量含有大约0.1至大约500毫克、优选大约1至大约100毫克、最优选大约1至大约10毫克活性成分的药物组合物适合治疗处理。
活性成分可以以每天一次剂量或几次剂量给药。在某些情况下，以低至0.1微克/千克i.v.和1微克/千克p.o.这样的一次剂量能得到令人满意的结果。目前认为该剂量范围的上限是大约10毫克/千克i.v.和100毫克/千克p.o.。优选的范围是大约0.1微克/千克至大约10毫克/千克/天i.v.，以及大约1微克/千克至大约100毫克/千克/天p.o.。
治疗方法本发明另一方面提供用于治疗、预防或减轻活动物体包括人的疾病，失调或病症的方法，所述疾病，失调或病症响应阿片样物质受体的调节，所述方法包括对有此需要的活动物体包括人施用有效量的本发明的化合物、其任何对映异构体或其对映异构体的任何混合物、或其药学可接受盐。
目前，预期本发明合适的剂量范围是每天0.1至1000毫克，每天10-500毫克，特别是每天30-100毫克，通常取决于精确的给药方式，给药的制型，给药适应症，涉及的受试者和涉及的受试者的体重，以及主管医师或兽医的偏好和经验。
实施例参照下面的实施例进一步详细说明本发明，但是无论如何不是要限制所要求的本发明的范围。
实施例1一般性说明涉及空气敏感试剂或中间体的所有的反应在氮气下和无水溶剂中进行。在后处理程序中使用硫酸镁作为干燥剂并且在减压下蒸发溶剂。
9-苄基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-酮和8-苄基-8-氮杂双环[3.2.1]壬烷-3-酮根据Kashman，Y和Benary，E，J.Org.Chem.，37，3778，(1972)制备。
9-苄基-3，9-二氮杂双环-[4.2.1]-壬烷和10-苄基-3，10-二氮杂双环-[4.3.1]-癸烷根据9-甲基-3，9-二氮杂双环-[4.2.1]-壬烷[Michaels RJ和Zaugg HE，J.Org.Chem.，25，637，(1960)]制备。
方法A(±)-1-[9-(3-苯基-烯丙基)-3，9-二氮杂-双环[4.2.1]壬-3-基]-丙-1-酮盐酸盐(化合物a) 室温下将1-[9-H-3，9-二氮杂双环[4.2.1]壬-3-基]-丙-1-酮(4.19克，23毫摩尔)，碳酸钾(3.45克，25毫摩尔)，肉桂基溴(4.73克，24毫摩尔)和丙酮(100毫升)的混合物搅拌15小时。将混合物蒸发，加入乙醚(100毫升)，并且用水洗涤混合物(50毫升)。通过加入盐酸在乙醚中的混合物(10毫升，2.8M)将粗产物转化为盐酸盐。将混合物冻干70小时。分离产物，为无定形物质(3.9克，49％)。
(±)-1-[10-(3-苯基-烯丙基)-3，10-二氮杂-双环[4.3.1]癸-3-基]-丙-1-酮富马酸盐(化合物b) 根据方法A制备。用和从9-苄基-3，9-二氮杂双环-[4.2.1]-壬烷相同的方式从10-苄基-3，10-二氮杂双环-[4.3.1]-癸烷进行整体级联(whole cascade)反应。Mp 90-94℃。
(±)-1-[9-H-3，9-二氮杂-双环[4.2.1]壬-3-基]-丙-1-酮(中间体)氢气下将1-[9-苄基-3，9-二氮杂双环[4.2.1]壬-3-基]-丙-1-酮(7.4克，23毫摩尔)，乙醇(100毫升，99％)，碳钯(0.50克，10％)的混合物搅拌1小时。混合物通过C盐过滤。产率4.47克(100％)。
(±)-1-[9-苄基-3，9-二氮杂双环[4.2.1]壬-3-基]-丙-1-酮10分钟内，向THF(50毫升)中9-苄基-3，9-二氮杂双环[4.2.1]壬烷(5.0克，23毫摩尔)，二异丙基乙基胺(4.35毫升，25毫摩尔)的混合物加入溶解于THF(10毫升)中的丙酸酐(3.2毫升，25毫摩尔)。将混合物在室温下搅拌1小时。将混合物蒸发，加入氢氧化钠水溶液(50毫升，1M)并且用乙醚(2×50毫升)萃取混合物。分离产物，为油状物。产率7.4克(100％)。
(±)-1-[3-(3-苯基-烯丙基)-3，9-二氮杂双环[4.2.1]壬-9-基]-丙-1-酮盐酸盐(化合物c) 55℃下将(±)-1-[3-H-3，9-二氮杂双环[4.2.1]壬-9-基]-丙-1-酮(2.25克，12.3毫摩尔)，肉桂基溴(2.56克，13.0毫摩尔)，碳酸钾(2.07克，15.0毫摩尔)，和丙酮(100毫升)的混合物搅拌3小时。将混合物蒸发，加入水(50毫升)，并且用乙醚(2×50毫升)萃取。通过加入盐酸在乙醚中的混合物(5毫升，2.8M)将粗产物转化为盐酸盐。分离产物，为无定形物质(1.98克，48％)。
(±)-1-[3-H-3，9-二氮杂双环[4.2.1]壬-9-基]-丙-1-酮将(±)-1-[3-叔丁氧羰基-3，9-二氮杂-双环[4.2.1]壬-9-基]-丙-1-酮(4.5克，16毫摩尔)，三氟乙酸(10毫升)和二氯甲烷(50毫升)的混合物搅拌5小时。加入氢氧化钠水溶液(50毫升)并且用二氯甲烷(3×50毫升)萃取混合物。产率1.9克(79％)。
(±)-1-[3-叔丁氧羰基-3，9-二氮杂-双环[4.2.1]壬-9-基]-丙-1-酮10分钟内，向THF(50毫升)中(±)-3-叔丁氧羰基-3，9-二氮杂双环[4.2.1]壬烷(4.5克，20毫摩尔)，二异丙基乙基胺(3.85毫升，22毫摩尔)的混合物加入溶解于THF(10毫升)中的丙酸酐(2.82毫升，22毫摩尔)。在室温下将混合物搅拌1小时。将混合物蒸发，加入氢氧化钠水溶液(50毫升，1M)并且用乙醚(2×50毫升)萃取混合物。分离产物，为油状物。产率4.7克(84％)。
(±)-9-H-3-叔丁氧羰基-3，9-二氮杂-双环[4.2.1]壬烷氢气下将(±)-9-苄基-3-叔丁氧羰基-3，9-二氮杂双环[4.2.1]壬烷(14.2克，45毫摩尔)，乙醇(150毫升，99％)，碳钯(0.5克，10％)的混合物搅拌1小时。混合物通过C盐过滤。产率10.56克(100％)。
(±)-9-苄基-3-叔丁氧羰基-3，9-二氮杂双环[4.2.1]壬烷向(±)-9-苄基-3，9-二氮杂双环[4.2.1]壬烷(10.35克，47.9毫摩尔)，三乙胺(7.5毫升，53毫摩尔)和THF的混合物中缓慢加入boc-酐(11.5克，53毫摩尔)。让混合物反应30分钟。蒸发溶剂。加入乙醚(100毫升)并且用水(3×50毫升)洗涤混合物。产率14.5克(96％)。
实施例2结合数据使用人重组鸦片制剂δ-，κ-和μ-受体在结合试验中对化合物进行测定。根据先前Simonin F等[Simonin F等，Mol.Pharmacol.，46(6)，1015-21，1994]，Simonin F等[Simonin F等，Proc.Natl Acad.Sci.USA，92(15)，7006-10，1995]，和Wang JB等[Wang JB等，FEBSLett.，348(1)，75-9，1994]所述进行测试。
试验结果在下面的表1中给出。
表1

此外，对一种化合物，化合物b，测定了对豚鼠回肠的功能活性。根据先前Maguire P等[Maguire P等，Eur.J.Pharmacol.，213(2)，219-25，1992]所述进行试验。
测得化合物b是完全激动剂，EC50是0.068μM。
权利要求
1.通式I的化合物， 其任何对映异构体或其对映异构体的任何混合物，或其药学可接受盐，其中Q是-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-；R1和R2之一是-CH2-CH2-CH2-R3，-CH2-CH＝CH-R3，或-CH2-C≡C-R3；其中R3是芳基或杂芳基；其中芳基和杂芳基任选地被选自下面之一或多个取代基取代卤素，羟基，氨基，氰基，硝基，三氟甲基，烷氧基，环烷氧基，烷基，环烷基，环烷基烷基，链烯基和炔基；并且R1和R2的另一个是-CO-R4；其中R4是烷基，环烷基，环烷基烷基，芳基或芳基烷基。
2.根据权利要求1的化合物，其中Q是-CH2-CH2-。
3.根据权利要求1的化合物，其中Q是-CH2-CH2-CH2-。
4.根据权利要求1-3任一项的化合物，其中R1和R2之一是-CH2-CH＝CH-R3；其中R3如权利要求1定义。
5.根据权利要求1-4任一项的化合物，其中R4是烷基。
6.根据权利要求1的化合物，其中Q是-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-；R1和R2之一是-CH2-CH＝CH-R3，或-CH2-C≡C-R3；其中R3是苯基；并且R1和R2的另一个是-CO-R4；其中R4是烷基。
7.权利要求1的化合物，其是(±)-1-[9-(3-苯基-烯丙基)-3，9-二氮杂-双环[4.2.1]壬-3-基]-丙-1-酮；(±)-1-[10-(3-苯基-烯丙基)-3，10-二氮杂-双环[4.3.1]癸-3-基]-丙-1-酮；(±)-1-[3-(3-苯基-烯丙基)-3，9-二氮杂双环[4.2.1]壬-9-基]-丙-1-酮；或其任何对映异构体或其对映异构体的任何混合物，或其药学可接受盐。
8.药物组合物，含有治疗有效量的权利要求1-7任一项的化合物，或其任何对映异构体或其对映异构体的任何混合物，或其药学可接受盐以及至少一种药学可接受载体、赋形剂或稀释剂。
9.根据权利要求1-7任一项的化合物、或其任何对映异构体或其对映异构体的任何混合物、或其药学可接受盐用于制备治疗、预防或减轻哺乳动物包括人的疾病或失调或病症的药物组合物的用途，所述疾病、失调或病症对阿片样物质受体的调节有应答。
10.根据权利要求9的用途，其中对阿片样物质受体的调节有应答的疾病、失调或病症是疼痛、术后疼痛、慢性疼痛、癌症疼痛、神经病疼痛、分娩中的疼痛、药物成瘾、海洛因成瘾、可卡因成瘾、酒精中毒、过敏性肠综合征、便秘、恶心、呕吐、瘙痒皮肤症、过敏性皮炎、特应性、进食失调、鸦片制剂过量、抑郁症、吸烟、性功能障碍、休克、中风、脊柱损害或头外伤。
11.治疗、预防或减轻活动物体包括人的疾病或失调或病症的方法，所述疾病、失调或病症对阿片样物质受体的调节有应答，该方法包括对有此需要的这样的活动物体施用治疗有效量的根据权利要求1-7任一项的化合物，或其任何对映异构体或其对映异构体的任何混合物，或其药学可接受盐的步骤。
全文摘要
本发明涉及用作阿片样物质受体配基的新的二氮杂双环壬烷和－癸烷衍生物。更具体地，本发明提供可用作μ阿片样物质受体配基的化合物。
文档编号A61P1/04GK1668621SQ03817282
公开日2005年9月14日 申请日期2003年7月24日 优先权日2002年7月26日
发明者D·彼德斯, G·M·奥尔森, E·O·尼尔森 申请人:神经研究公司