专利名称：哌啶衍生物和它们用作MIP－1α与受体CCR1结合的选择性抑制剂的应用的制作方法
新的哌啶衍生物本申请要求2002年7月18日提交的美国临时专利申请60/397,108的优先权，所述文献在此为所有目的被全文引入。
背景技术：
本发明涉及新的哌啶衍生物、使用方法和包含它们的药物组合物。
本发明的化合物是MIP-1α(CCL3)与在炎性和免疫调节细胞(优选白细胞和淋巴细胞)上发现的它的受体CCR1结合的有效和选择性抑制剂。CCR1受体有时也称为CC-CKR1受体。这些化合物还抑制MIP-1α(和表现出与CCR1相互作用的相关趋化因子(例如RANTES(CCL5)、MCP-2(CCL8)、MCP-3(CCL7)、HCC-1(CCL14)和HCC-2(CCL15)))诱导的THP-1细胞和人白细胞的趋化性，并可潜在地用于治疗或预防自体免疫疾病(例如类风湿性关节炎、Takayasu关节炎、银屑病关节炎、强直性脊椎炎、I型糖尿病(新近发作)、狼疮、炎性肠疾、局限性回肠炎、视神经炎、银屑病、多发性硬化、风湿性多肌痛、葡萄膜炎、甲状腺炎和脉管炎)；纤维变性(例如肺纤维变性(即自发性肺纤维变性、间质性肺纤维变性)、与晚期肾病有关的纤维变性、放射导致的纤维变性、肾小管间质性纤维变性、上皮下纤维变性、硬皮病(进行性系统性硬化症)、肝纤维变性(包括酒精性或病毒性肝炎导致的肝纤维变性)、原发性和继发性胆汁性肝硬化)；变应性疾病(例如哮喘、接触性皮炎和特应性皮炎)；急性和慢性肺炎症(例如慢性支气管炎、慢性阻塞性肺病、成人呼吸窘迫综合征、婴儿呼吸窘迫综合征、免疫复合体肺泡炎(immune complex alveolitis))；动脉粥样硬化；由组织移植导致的血管炎症或再狭窄(包括但不限于血管成形术和/或斯滕特支架插入后的再狭窄)期间的血管炎症；其它急性和慢性炎症(例如由关节镜检查、高尿毒症(hyperuremia)或外伤导致的滑膜炎(synovialinflammation)、骨关节炎、缺血-再灌注损伤、肾小球性肾炎、鼻息肉(nasal polyosis)、肠炎、白塞氏病、先兆子痫、口腔扁平苔藓、吉-巴综合征；急性和/或慢性移植排斥(包括异种移植)；HIV传染性(共同受体使用)；肉芽肿病(包括结节病、麻风病和结核病)；与瘦蛋白生产有关的症状(例如肥胖、恶病质、厌食、II型糖尿病、高脂血症和性腺功能亢进)；阿尔茨海默病；和与例如多发性骨髓瘤某些癌症有关的后遗症。本发明的化合物还可潜在地用于治疗或预防癌转移，包括但不限于乳腺癌。本发明的化合物还可以直接或间接(作为细胞浸润减少的结果)抑制炎症部位金属蛋白酶和细胞因子(包括但不限于MMP9、TNF、IL-1和IL-6)的产生，从而给与这些细胞因子有关的疾病或病症(例如与其有关的关节组织损害、增生、血管翳形成和骨吸收、肝衰竭、川崎综合征、心肌梗塞、急性肝衰竭、脓毒性休克、充血性心衰、肺气肿或呼吸困难)提供益处。本发明的化合物还可以预防由感染性因子诱导的炎症所导致的组织损害(例如病毒诱导的脑脊髓炎或脱髓鞘、肺或肝的病毒性炎症(例如由流感或肝炎导致)、胃肠炎(例如由幽门螺杆菌(H.pylori)感染导致)，由以下导致的炎症细菌性脑膜炎、HIV-1、HIV-2、HIV-3、巨细胞病毒(CMV)、腺病毒、疱疹病毒(带状疱疹和单纯疱疹)真菌性脑膜炎、莱姆病、疟疾)。
MIP-1α和RANTES是可溶的趋化性肽(趋化因子)，它由炎症细胞，特别是CD8+淋巴细胞、多形核的白细胞(PMNs)和巨噬细胞产生，J.Biol.Chem.，270(30)29671-29675(1995)。这些趋化因子通过诱导关键炎性和免疫调节细胞的迁移和活化起作用。趋化因子水平提高已在类风湿性关节炎患者的滑液、来自移植患者的慢性和急性排斥组织和变应原暴露后的变应性鼻炎患者的鼻分泌物中发现(Teran等人，J.Immunol.，1806-1812(1996)和Kuna等人，J.Allergy Clin.Immunol.321(1994))。通过中和MIP1α或基因破坏而干扰趋化因子/受体相互作用的抗体直接证明MIP-1α和RANTES通过限制单核细胞和CD8+淋巴细胞的募集而在疾病中起作用(Smith等人，J.Immunol，153，4704(1994)和Cook等人，Science，269，1583(1995))。这些数据一起证明CCR1受体拮抗剂可能是许多基于免疫的疾病的有效治疗剂。其中所述的化合物是CCR1受体的有效的和选择性拮抗剂。
发明概述本发明涉及下式的化合物 或其可药用盐、互变异构体和前药；其中a为1、2、3、4或5；b为0、1、2、3或4；c为0或1；Q为(C1-C6)烷基；W为(C6-C10)芳基或(C2-C9)杂芳基；Y为氧或NR8，其中R8为氢或(C1-C6)烷基；Z为氧或NR9，其中R9为氢、(C1-C6)烷基或乙酰基；各个R1独立地选自氢、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷基、羟基、(C1-C6)烷基羰基氧基和(C1-C6)烷氧基；R2、R3、R4和R5各自独立地为氢或任选被1-3个卤素基团取代的(C1-C6)烷基；条件是R2、R3、R4和R5至少一个为(C1-C6)烷基；各个R6独立地选自氢、卤素、任选被1-3个卤素基团取代的(C1-C6)烷基、氰基、(C1-C6)烷氧基、氨基羰基、羧基、(C1-C6)烷基羰基或任选被1-3个卤素基团取代的(C1-C6)烷氧基；和R7选自氢、卤素、任选被1-3个卤素基团取代的(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基氨基羰基、氨基(C1-C6)烷基氨基羰基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基氨基羰基氰基、(C1-C6)烷氧基、氨基羰基、(C1-C6)烷基氨基羰基、[(C1-C6)烷基]2氨基羰基、(C1-C6)烷基磺酰基氨基、(C1-C6)烷基磺酰基氨基羰基、脲基、氨基磺酰基、[(C1-C6)烷基]2氨基磺酰基、(C1-C6)烷基氨基磺酰基、[(C1-C6)烷基]2氨基羰基(C1-C6)烷基氨基羰基、(C1-C6)烷基氨基羰基(C1-C6)烷基氨基羰基、氨基羰基(C1-C6)烷基氨基羰基、(C1-C6)烷基磺酰基氨基、羟基(C1-C6)烷基羰基氨基、脲基(C1-C6)烷基氨基羰基、[(C1-C6)烷基]2脲基(C1-C6)烷基氨基羰基、(C1-C6)烷基脲基(C1-C6)烷基氨基羰基、(C2-C9)杂芳基氨基羰基、羧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基(C2-C9)杂环羰基、(C2-C9)杂环羰基、羟基(C2-C9)杂环羰基、氨基羰基(C2-C9)杂环羰基、羧基(C2-C9)杂环羰基、氨基(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2氨基(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷基、(C2-C9)杂芳基氨基(C1-C6)烷基、(C2-C9)杂芳基氨基羰基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基磺酰基氨基羰基(C1-C6)烷氧基、氨基羰基(C1-C6)烷氧基、羧基(C1-C6)烷氧基、氨基磺酰基、(C1-C6)烷基羰基氨基磺酰基、羟基(C1-C6)烷基羰基氨基磺酰基、(C1-C6)烷氧基羰基氨基磺酰基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基羰基氨基磺酰基、羟基磺酰基、羟基、羟基(C1-C6)烷基氨基羰基、羧基(C2-C9)杂环氧基或[羧基][氨基](C1-C6)烷氧基、氨基羰基(C1-C6)烷基羰基氨基、(C1-C6)烷基氨基羰基(C1-C6)烷基羰基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基羰基(C1-C6)烷基羰基氨基、氨基(C1-C6)烷基羰基氨基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基羰基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基羰基氨基、脲基(C1-C6)烷基羰基氨基、(C1-C6)烷基脲基(C1-C6)烷基羰基氨基、[(C1-C6)烷基]2脲基(C1-C6)烷基羰基氨基、氨基(C1-C6)烷基磺酰基氨基、氨基(C1-C6)烷基羰基氨基磺酰基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基羰基氨基磺酰基、[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基羰基氨基磺酰基、氨基磺酰基氨基、(C1-C6)烷基氨基磺酰基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基磺酰基氨基、(C2-C9)杂环氧基、(C2-C9)杂芳基氧基、(C2-C9)杂环氨基、(C2-C9)杂芳基氨基、氨基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷氧基、[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷氧基、氨基(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基氨基、脲基(C1-C6)烷基氨基、羟基(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基氨基和(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基氨基。
优选式I的化合物包括R1为卤素而a为1或2的化合物。
优选式I的化合物包括Y为氧的化合物。
优选式I的化合物包括Z为氧的化合物。
优选式I的化合物包括Z为NH的化合物。
优选式I的化合物包括W为苯基的化合物。
优选式I的化合物包括W为吡啶基的化合物。
优选式I的化合物包括b为0、1或2；而R6选自卤素、(C1-C6)烷基、氰基或(C1-C6)烷基羰基的化合物。
优选式I的化合物包括这样的化合物其中c为0，而R7选自氨基羰基(C1-C6)烷基磺酰基氨基、(C1-C6)烷基氨基羰基、氨基磺酰基、氨基羰基(C1-C6)烷基氨基羰基、(C1-C6)烷基氨基羰基、羟基(C1-C6)烷基羰基氨基、氨基羰基氨基、羧基(C2-C9)杂环烷氧基、氨基(C2-C9)杂芳基、(C2-C9)杂芳基氨基、羧基(C2-C9)杂芳基羰基、脲基(C1-C6)烷基氨基羰基、[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基氨基羰基、(C1-C6)烷基磺酰基氨基羰基(C1-C6)烷氧基、氨基羰基(C1-C6)烷氧基和羧基(C1-C6)烷氧基。
优选式I的化合物包括这样的化合物其中c为1，而R7选自(C1-C6)烷基磺酰基氨基羰基(C1-C6)烷氧基、(C2-C9)杂芳基氨基羰基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基磺酰基氨基羰基、氨基羰基、或羧基。
优选式I的化合物包括R2和R3都为甲基，而R4和R5都为氢的化合物。
优选式I的化合物包括这样的化合物其中R2和R3为反式，且Y和R3为反式；具有如下所示的相对立体化学
优选式I的化合物包括这样的化合物其中R1为卤素；a为1或2；Y为氧；Z为氧；R2和R3为甲基；R4和R5为氢；R2和R3为反式；Y和R3为反式；W为苯基；b为0、1或2；R6选自卤素、(C1-C6)烷基、氰基和(C1-C6)烷基羰基；c为0；而R7选自氨基羰基、(C1-C6)烷基磺酰基氨基、(C1-C6)烷基氨基羰基、氨基磺酰基、氨基羰基(C1-C6)烷基氨基羰基、(C1-C6)烷基氨基羰基、羟基(C1-C6)烷基羰基氨基、氨基羰基氨基、羧基(C2-C9)杂环烷氧基、氨基(C2-C9)杂芳基、(C2-C9)杂芳基氨基、羧基(C2-C9)杂芳基羰基、脲基(C1-C6)烷基氨基羰基、[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基氨基羰基、(C1-C6)烷基磺酰基氨基羰基(C1-C6)烷氧基、氨基羰基(C1-C6)烷氧基或羧基(C1-C6)烷氧基。
优选式I的化合物包括这样的化合物其中R1为卤素；a为1或2；Y为氧；Z为氧；R2和R3为甲基；R4和R5为氢；R2和R3为反式；Y和R3为反式；W为苯基；b为0、1或2；R6选自卤素、(C1-C6)烷基、氰基和(C1-C6)烷基羰基；c为0；而R7选自氨基羰基、(C1-C6)烷基磺酰基氨基、(C1-C6)烷基氨基羰基、氨基磺酰基、氨基羰基(C1-C6)烷基氨基羰基、(C1-C6)烷基氨基羰基、羟基(C1-C6)烷基羰基氨基、氨基羰基氨基、羧基(C2-C9)杂环烷氧基、氨基(C2-C9)杂芳基、(C2-C9)杂芳基氨基、羧基(C2-C9)杂芳基羰基、脲基(C1-C6)烷基氨基羰基、[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基氨基羰基、(C1-C6)烷基磺酰基氨基羰基(C1-C6)烷氧基、氨基羰基(C1-C6)烷氧基或羧基(C1-C6)烷氧基。
优选式I化合物包括这样的化合物其中R1为卤素；a为1或2；Y为氢；Z为氧；R2和R3为甲基；R4和R5为氢；R2和R3为反式；Y和R3为反式；W为苯基；b为0、1或2；R6选自卤素、(C1-C6)烷基、氰基和(C1-C6)烷基羰基；c为1；而R7选自(C1-C6)烷基磺酰基氨基羰基(C1-C6)烷氧基、(C2-C9)杂芳基氨基羰基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基磺酰基氨基羰基、氨基羰基、氨基磺酰基或羧基。
优选式I的化合物包括这样的化合物其中R1为卤素；a为1或2；Y为氧；Z为氧或NH；R2和R3为甲基；R4和R5为氢；R2和R3为反式；Y和R3为反式；W为吡啶基；b为0、1或2；R6选自卤素、(C1-C6)烷基、氰基和(C1-C6)烷基羰基；c为1；而R7选自(C1-C6)烷基磺酰基氨基羰基(C1-C6)烷氧基、(C2-C9)杂芳基氨基羰基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基磺酰基氨基羰基、氨基羰基、氨基磺酰基或羧基。
最优选式I的化合物是选自以下的化合物2-(4-氯-苯氧基)-1-(4-苯氧基-哌啶-1-基)-乙酮；2-(4-氯-苯氧基)-1-[4-(4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙酮；5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯甲酰胺；(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-脲；5-氯-2-{(2，4-顺式)-(2，5-反式)-2-[4-(4-氟-苯氧基)-2，5-二甲基-哌啶-1-基]2-氧代-乙氧基}-苯甲酰胺；(2，4-顺式)-(2，5-反式)-5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苯氧基)-2，5-二甲基-哌啶-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙酸；N-[(5-氯-2-{(2，4-顺式)-(2，5-反式)-2-[4-(4-氟-苯氧基)-2，5-二甲基-哌啶-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙酰基]-甲磺酰胺；2-(5-氯-2-{2-[(2，4-顺式)-(2，5-反式)-4-(4-氟-苯氧基)-2，5-二甲基-哌啶-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙酰胺；(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙酸；N-[(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙酰基]-甲磺酰胺；和5-氯-2-{2-[(2，4-顺式)-(2，5-反式)-4-(4-氟-苯氧基)-2，5-二甲基哌啶-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯甲酰胺。
本发明还涉及一种用于治疗或预防选自以下的病症或症状的药物组合物自体免疫疾病(例如类风湿性关节炎、Takayasu关节炎、银屑病关节炎、强直性脊椎炎、I型糖尿病(新近发作)、狼疮、炎性肠疾、局限性回肠炎、视神经炎、银屑病、多发性硬化、风湿性多肌痛、葡萄膜炎、甲状腺炎和脉管炎)；纤维变性(例如肺纤维变性(即自发性肺纤维变性、间质性肺纤维变性)、与晚期肾病有关的纤维变性、放射导致的纤维变性、肾小管间质性纤维变性、上皮下纤维变性、硬皮病(进行性系统性硬化症)、肝纤维变性(包括酒精性或病毒性肝炎导致的肝纤维变性)、原发性和继发性胆汁性肝硬化)；变应性疾病(例如哮喘、接触性皮炎和特应性皮炎)；急性和慢性肺炎症(例如慢性支气管炎、慢性阻塞性肺病、成人呼吸窘迫综合征、婴儿呼吸窘迫综合征、免疫复合体肺泡炎)；动脉粥样硬化；由组织移植导致的血管炎症或再狭窄(包括但不限于血管成形术和/或斯滕特支架插入后的再狭窄)期间的血管炎症；其它急性和慢性炎症(例如由关节镜检查、高尿毒症或外伤导致的滑膜炎、骨关节炎、缺血-再灌注损伤、肾小球性肾炎、鼻息肉、肠炎、白塞氏病、先兆子痫、口腔扁平苔藓、吉-巴综合征)；急性和/或慢性移植排斥(包括异种移植)；HIV传染性(共同受体使用)；肉芽肿病(包括结节病、麻风病和结核病)；与瘦蛋白生产有关的症状(例如肥胖、恶病质、厌食、I I型糖尿病、高脂血症和性腺功能亢进)；阿尔茨海默病；与某些癌症有关的后遗症例如多发性骨髓瘤。本发明还涉及一种用于治疗或预防癌转移，包括但不限于乳腺癌的药物组合物。本发明还涉及一种用于直接或间接(作为细胞浸润减少的结果)防止炎症部位产生金属蛋白酶和细胞因子(包括但不限于MMP9、TNF、IL-1和IL-6)，从而给与这些细胞因子有关的疾病或病症(例如与其有关的关节组织损害、增生、血管翳形成和骨吸收、肝衰竭、川崎综合征、心肌梗塞、急性肝衰竭、脓毒性休克、充血性心衰、肺气肿或呼吸困难)提供益处的药物组合物。本发明还涉及一种用于预防以下病症的药物组合物由感染性因子诱导的炎症所导致的组织损害(例如病毒诱导的脑脊髓炎或脱髓鞘、肺或肝的病毒性炎症(例如由流感或肝炎导致)、胃肠炎(例如由幽门螺杆菌感染导致)，由以下导致的炎症细菌性脑膜炎、HIV-1、HIV-2、HIV-3、巨细胞病毒(CMV)、腺病毒、疱疹病毒(带状疱疹和单纯疱疹)真菌性脑膜炎、莱姆病、疟疾)。
本发明还涉及一种药物组合物，用于治疗或预防哺乳动物，优选人的可以通过抑制趋化因子与受体CCR1的结合来治疗或预防的病症或症状，所述药物组合物包含有效地治疗或预防这种病症或症状的量的式I化合物或其可药用盐和可药用的载体。这些病症和症状的实例是前面段落所列的病症和症状。
本发明还涉及一种用于治疗或预防选自以下的病症或症状的方法自体免疫疾病(例如类风湿性关节炎、Takayasu关节炎、银屑病关节炎、强直性脊椎炎、I型糖尿病(新近发作)、狼疮、炎性肠疾、局限性回肠炎、视神经炎、银屑病、多发性硬化、风湿性多肌痛、葡萄膜炎、甲状腺炎和脉管炎)；纤维变性(例如肺纤维变性(即自发性肺纤维变性、间质性肺纤维变性)、与晚期肾病有关的纤维变性、放射导致的纤维变性、肾小管间质性纤维变性、上皮下纤维变性、硬皮病(进行性系统性硬化症)、肝纤维变性(包括酒精性或病毒性肝炎导致的肝纤维变性)、原发性和继发性胆汁性肝硬化)；变应性疾病(例如哮喘、接触性皮炎和特应性皮炎)；急性和慢性肺炎症(例如慢性支气管炎、慢性阻塞性肺病、成人呼吸窘迫综合征、婴儿呼吸窘迫综合征、免疫复合体肺泡炎)；动脉粥样硬化；由组织移植导致的血管炎症或再狭窄(包括但不限于血管成形术和/或斯滕特支架插入后的再狭窄)期间的血管炎症；其它急性和慢性炎症(例如由关节镜检查、高尿毒症或外伤导致的滑膜炎、骨关节炎、缺血-再灌注损伤、肾小球性肾炎、鼻息肉、肠炎、白塞氏病、先兆子痫、口腔扁平苔藓、吉-巴综合征)；急性和/或慢性移植排斥(包括异种移植)；HIV传染性(共同受体使用)；肉芽肿病(包括结节病、麻风病和结核病)；与瘦蛋白生产有关的症状(例如肥胖、恶病质、厌食、II型糖尿病、高脂血症和性腺功能亢进)；阿尔茨海默病；与某些癌症有关的后遗症例如多发性骨髓瘤。本发明还涉及一种用于治疗或预防癌转移，包括但不限于乳腺癌的方法。本发明还涉及一种方法，用于直接或间接(作为细胞浸润减少的结果)防止炎症部位产生金属蛋白酶和细胞因子(包括但不限于MMP9、TNF、IL-1和IL-6)，从而给与这些细胞因子有关的疾病或病症(例如与其有关的关节组织损害、增生、血管翳形成和骨吸收、肝衰竭、川崎综合征、心肌梗塞、急性肝衰竭、脓毒性休克、充血性心衰、肺气肿或呼吸困难)提供益处。
本发明还涉及一种用于预防以下病症的方法由感染性因子诱导的炎症所导致的组织损害(例如病毒诱导的脑脊髓炎或脱髓鞘、肺或肝的病毒性炎症(例如由流感或肝炎导致)、胃肠炎(例如由幽门螺杆菌感染导致)，由以下导致的炎症细菌性脑膜炎、HIV-1、HIV-2、HIV-3、巨细胞病毒(CMV)、腺病毒、疱疹病毒(带状疱疹和单纯疱疹)真菌性脑膜炎、莱姆病、疟疾)。
本发明还涉及一种用于在哺乳动物，优选人中治疗或预防可以通过拮抗CCR1受体来治疗或预防的病症或症状的方法，所述方法包括给需要这种治疗或预防的哺乳动物施用有效地治疗或预防这种病症或症状量的式I的化合物或其可药用盐本发明还涉及一种用于在哺乳动物中治疗或预防选自以下的病症或症状的药物组合物自体免疫疾病(例如类风湿性关节炎、Takayasu关节炎、银屑病关节炎、强直性脊椎炎、I型糖尿病(新近发作)、狼疮、炎性肠疾、局限性回肠炎、视神经炎、银屑病、多发性硬化、风湿性多肌痛、葡萄膜炎、甲状腺炎和脉管炎)；纤维变性(例如肺纤维变性(即自发性肺纤维变性、间质性肺纤维变性)、与晚期肾病有关的纤维变性、放射导致的纤维变性、肾小管间质性纤维变性、上皮下纤维变性、硬皮病(进行性系统性硬化症)、肝纤维变性(包括酒精性或病毒性肝炎导致的肝纤维变性)、原发性和继发性胆汁性肝硬化)；变应性疾病(例如哮喘、接触性皮炎和特应性皮炎)；急性和慢性肺炎症(例如慢性支气管炎、慢性阻塞性肺病、成人呼吸窘迫综合征、婴儿呼吸窘迫综合征、免疫复合体肺泡炎)；动脉粥样硬化；由组织移植导致的血管炎症或再狭窄(包括但不限于血管成形术和/或斯滕特支架插入后的再狭窄)期间的血管炎症；其它急性和慢性炎症(例如由关节镜检查、高尿毒症或外伤导致的滑膜炎、骨关节炎、缺血-再灌注损伤、肾小球性肾炎、鼻息肉、肠炎、白塞氏病、先兆子痫、口腔扁平苔藓、吉-巴综合征)；急性和/或慢性移植排斥(包括异种移植)；HIV传染性(共同受体使用)；肉芽肿病(包括结节病、麻风病和结核病)；与瘦蛋白生产有关的症状(例如肥胖、恶病质、厌食、II型糖尿病、高脂血症和性腺功能亢进)；阿尔茨海默病；与某些癌症例如多发性骨髓瘤有关的后遗症。本发明的药物组合物还潜在地用于治疗或预防癌转移，包括但不限于乳腺癌。本发明的药物组合物还可以直接或间接(作为细胞浸润减少的结果)抑制炎症部位金属蛋白酶和细胞因子(包括但不限于MMP9、TNF、IL-1和IL-6)的产生，从而给与这些细胞因子有关的疾病或病症(例如与其有关的关节组织损害、增生、血管翳形成和骨吸收、肝衰竭、川崎综合征、心肌梗塞、急性肝衰竭、脓毒性休克、充血性心衰、肺气肿或呼吸困难)提供益处。本发明的药物组合物还可以用于在哺乳动物，优选人中预防以下病症由感染性因子诱导的炎症所导致的组织损害(例如病毒诱导的脑脊髓炎或脱髓鞘、肺或肝的病毒性炎症(例如由流感或肝炎导致)、胃肠炎(例如由幽门螺杆菌感染导致)，由以下导致的炎症细菌性脑膜炎、HIV-1、HIV-2、HIV-3、巨细胞病毒(CMV)、腺病毒、疱疹病毒(带状疱疹和单纯疱疹)真菌性脑膜炎、莱姆病、疟疾)，所述药物组合物包含CCR1受体拮抗有效量的式I的化合物或其可药用盐和可药用的载体。
本发明还涉及一种用于在哺乳动物，优选人中治疗或预防可以通过拮抗CCR1受体来治疗或预防的病症或症状的药物组合物，所述药物组合物包含CCR1受体拮抗有效量的式I的化合物或其可药用盐和可药用的载体。
本发明还涉及一种用于在哺乳动物，优选人中治疗或预防选自以下的病症或症状的方法自体免疫疾病(例如类风湿性关节炎、Takayasu关节炎、银屑病关节炎、强直性脊椎炎、I型糖尿病(新近发作)、狼疮、炎性肠疾、局限性回肠炎、视神经炎、银屑病、多发性硬化、风湿性多肌痛、葡萄膜炎、甲状腺炎和脉管炎)；纤维变性(例如肺纤维变性(即自发性肺纤维变性、间质性肺纤维变性)、与晚期肾病有关的纤维变性、放射导致的纤维变性、肾小管间质性纤维变性、上皮下纤维变性、硬皮病(进行性系统性硬化症)、肝纤维变性(包括酒精性或病毒性肝炎导致的肝纤维变性)、原发性和继发性胆汁性肝硬化)；变应性疾病(例如哮喘、接触性皮炎和特应性皮炎)；急性和慢性肺炎症(例如慢性支气管炎、慢性阻塞性肺病、成人呼吸窘迫综合征、婴儿呼吸窘迫综合征、免疫复合体肺泡炎)；动脉粥样硬化；由组织移植导致的血管炎症或再狭窄(包括但不限于血管成形术和/或斯滕特支架插入后的再狭窄)期间的血管炎症；其它急性和慢性炎症(例如由关节镜检查、高尿毒症或外伤导致的滑膜炎、骨关节炎、缺血-再灌注损伤、肾小球性肾炎、鼻息肉、肠炎、白塞氏病、先兆子痫、口腔扁平苔藓、吉-巴综合征)；急性和/或慢性移植排斥(包括异种移植)；HIV传染性(共同受体使用)；肉芽肿病(包括结节病、麻风病和结核病)；与瘦蛋白生产有关的症状(例如肥胖、恶病质、厌食、II型糖尿病、高脂血症和性腺功能亢进)；阿尔茨海默病；与某些癌症例如多发性骨髓瘤有关的后遗症；癌转移，包括但不限于乳腺癌；炎症部位金属蛋白酶和细胞因子(包括但不限于MMP9、TNF、IL-1和IL-6)的直接或间接的产生(作为细胞浸润减少的结果)，从而给与这些细胞因子有关的疾病或病症(例如与其有关的关节组织损害、增生、血管翳形成和骨吸收、肝衰竭、川崎综合征、心肌梗塞、急性肝衰竭、脓毒性休克、充血性心衰、肺气肿或呼吸困难)提供益处；由感染性因子诱导的炎症所导致的组织损害(例如病毒诱导的脑脊髓炎或脱髓鞘、肺或肝的病毒性炎症(例如由流感或肝炎导致)、胃肠炎(例如由幽门螺杆菌感染导致)，由以下导致的炎症细菌性脑膜炎、HIV-1、HIV-2、HIV-3、巨细胞病毒(CMV)、腺病毒、疱疹病毒(带状疱疹和单纯疱疹)真菌性脑膜炎、莱姆病、疟疾)；所述方法包括给需要这种治疗或预防的哺乳动物施用CCR1受体拮抗有效量的式I的化合物或其可药用盐。
发明详述制备A
制备B
制备C
制备D
方案1
方案2
方案3
方案4
方案5
方案6
方案7
方案8
方案9
在制备A的反应1中，通过在碱如甲醇钠和热存在下用式III的化合物处理式II的化合物而将式II的化合物转化成对应的式IV的化合物。
在制备A的反应2中，通过与碳酸二叔丁酯在碱如氢氧化钠存在下，在室温下反应5小时至15小时，优选大约12小时的时间而将式IV的化合物的转化成对应的式V的化合物。
在制备B的反应1中，通过与还原剂如L-selectride在非质子溶剂如四氢呋喃中反应而将可以商购得到或根据制备A制备的式V的化合物转化成对应的式VI的化合物，以得到醇的非对映异构体混合物，并在此阶段通过硅胶色谱法将其分离。
然后在制备B的反应2中，通过在下式的亲核体存在下用三苯基膦和偶氮二羧酸二乙酯处理醇VI而将目标醇转化成对应的式VII的化合物 其中Y为氧，而a为1、2、3、4或5。最后，用在非质子溶剂如二氯甲烷中的三氟乙酸除去芳基醚上的所产生的BOC保护基，得到对应的式VII的化合物。在Y为NH的情况下，在还原剂如氰基硼氢钠存在下，在极性非质子溶剂如二氯乙烷存在下，用下式的化合物处理式V的化合物 其中Y为NH，而a为1、2、3、4或5。用三氟乙酸脱保护得到对应的式VII的化合物。
在制备C的反应1中，通过在极性非质子溶剂，例如二氯甲烷存在下将VIII与适宜的式HNR8R9的胺反应而将式VIII的化合物转化成对应的式IX的化合物，在式HNR8R9中R8和R9各自独立地选自包括但不限于以下基团氢、含氮(C2-C9)杂环烷基或(C2-C9)杂芳基或者任选取代的(C1-C6)烷基，或者R18和R19与它们连接的氮一起形成(C2-C9)杂环烷基或(C2-C9)杂芳基。将反应混合物于室温下搅拌大约1小时至大约24小时，优选大约12小时的时间。
在制备C的反应2中，通过在碱如氢化钠和极性非质子溶剂如二甲基甲酰胺存在下使式IX的化合物与苯硫酚反应而将式IX的化合物转化成对应的式X的化合物。将反应物加热回流大约1小时至大约10小时，优选大约4小时的时间。
在制备C的反应3中，通过在吡啶和极性非质子溶剂如乙腈存在下式VIII的化合物与氰酸钠反应而将式VIII的化合物转化成对应的式XI的化合物。将反应在室温下搅拌大约2小时至大约18小时，优选大约10小时的时间。然后加入适宜的式HNR8R9的胺，其中R8和R9各自独立地选自包括但不限于以下基团氢、含氮(C2-C9)杂环烷基或(C2-C9)杂芳基或任选取代的(C1-C6)烷基，或者R18和R19与它们连接的氮一起形成(C2-C9)杂环烷基或(C2-C9)杂芳基，并将如此形成的反应混合物在室温下搅拌大约2小时至大约24小时，优选大约8小时的时间。
在制备C的反应4中，根据以上在制备C的反应2中所述的方法将式XI的化合物转化成对应的式XII的化合物。
在制备D的反应1中，通过用还原剂，例如氢化锂铝在非质子溶剂，例如四氢呋喃中进行处理而将式XIII的化合物转化成对应的式XIV的化合物。将反应混合物加热回流大约1小时至6小时，优选大约2小时的时间。
在制备D的反应2中，通过以下方法将式XIV的化合物转化成对应的式XV的化合物首先在非质子溶剂如氯仿存在下用活化剂如磺酰氯进行处理。将反应物加热回流大约1小时至大约10小时，优选大约3小时的时间。然后用氰化物源如氢化钾在非质子溶剂如乙腈存在下处理所得的烷基氯。将反应混合物在室温下搅拌大约1小时至10小时，优选大约3小时的时间。
在制备D的反应3中，通过以下方法将式XV的化合物转化成j为1的式XVI的化合物首先用碱如在水中的氢氧化钾处XV。将反应混合物加热回流大约1小时至10小时，优选大约6小时的时间。用酸，例如47％溴化氢水溶液处理所得的羧酸产生脱保护的酚。将反应混合物加热回流大约10小时至大约30小时，优选大约24小时的时间。最后通过在乙醇中，在酸如硫酸存在下回流大约8小时至大约16小时，优选大约12小时的时间而将脱保护的酚转化成对应的式XVI的化合物，其中j为1。
在制备D的反应4中，通过以下方法将式XIII的化合物转化成对应的j为2或3的式XVI的化合物首先用还原剂，例如氢化二异丁基铝，在非质子溶剂如甲苯存在下处理该酯。在非质子溶剂如四氢呋喃存在下，用由下式的鏻盐衍生的膦内鎓盐(phosphonium ylide)处理所得的醛 其中g为1或2。将反应物回流大约4小时至大约16小时，优选大约10小时的时间。然后通过在正氢压力下，在催化剂如20％担载在碳上的氢氧化钯存在下，在质子溶剂如乙醇存在下振荡而将所得的烯烃还原。根据关于制备D的反应3所述的方法将甲基醚脱保护。
在方案1的反应1中，通过使VII与A为氯或溴的式A-(C＝O)-(CH2)-A化合物在碱如三乙基胺和极性非质子溶剂如二氯甲烷存在下反应而将式VII的化合物转化成对应的式XVII的化合物。将反应物在大约-10℃至大约10℃的温度下搅拌大约15分钟至大约90分钟，优选大约30分钟的时间。
在方案1的反应2中，通过在碳酸钾、碘化钾和非质子溶剂如丁酮存在下使式XVII的化合物与下式的化合物反应而将式XVII的化合物转化成对应的式I的化合物 其中Z为氧，该化合物可商购得到或者根据制备D和E的方法制备。将反应物加热回流大约4小时至大约8小时，优选大约6小时的时间。
在方案2的反应1中，在碱如三乙基胺和极性非质子溶剂如二氯甲烷存在下，使式VII的化合物与下式的化合物反应而将VII转化成对应的式I的化合物 其中A为氯或溴。将反应物在大约-10℃至大约10℃的温度下搅拌大约15分钟至大约90分钟，优选大约30分钟的时间。
在方案3的反应1中，通过在4-二甲基氨基吡啶、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺和极性非质子溶剂如二氯甲烷存在下使式VII的化合物与下式的羧酸反应而将VII转化成对应的式XVIII的化合物 其中Z-P为O-(C＝O)-CH3或-NH-(C＝O)-O-tBu。如果Z-P为O-(C＝O)-CH3，则用碱如氢氧化锂，在质子溶剂如四氢呋喃、水和甲醇的混合物中处理所得的乙酸酯得到式XVIII的化合物。如果Z为-NH-(C＝O)-O-tBu，则用酸如三氟乙酸在非质子溶剂如二氯甲烷中处理所得的酰胺得到式XVIII的化合物。
在方案3的反应2中，通过在碱如氢化钠存在下，在非质子溶剂如四氢呋喃中与Hal为氯或溴而W为适宜官能化的杂芳基的式Hal-W的化合物反应而将Z为氧或NH的式XVIII的化合物转化成对应的式I的化合物，其中W为(C2-C9)杂芳基。
在方案4的反应1中，根据以上方案1的反应2所述的方法将式XVII的化合物转化成对应的式XIX的化合物。
在方案4的反应2中，通过在甲醇、四氢呋喃和水存在下，使式XIX的化合物与氢氧化锂一水合物反应而将XIX转化成对应的式XX的化合物。将反应混合物在室温下搅拌过夜。
在方案4的反应3中，通过在4-二甲基氨基吡啶、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(carbodiimine)和极性非质子溶剂如二氯甲烷存在下使式XX的化合物与适宜的胺或磺酰胺反应而将XX转化成对应的式I的酰胺或酰基磺酰胺。将所得的反应混合物于室温下搅拌过夜。
在方案5的反应1中，如根据以上方案1的反应2所述的方法将式XVII的化合物转化成对应的式XXI的化合物。
在方案5的反应2中，通过在催化剂如担载在碳上的铂和极性质子溶剂如乙醇存在下使式XXI化合物氢化而将式XXI的化合物转化成对应的式XXII的化合物。所述反应在大约30psi至大约40psi，优选大约35psi的正氢气压下进行大约15分钟至大约1小时，优选30分钟的时间。
在方案5的反应3中，通过以下方法将式XXII的化合物转化成对应的式I的脲在碱如吡啶和极性非质子溶剂如二氯甲烷存在下使XXII与氯甲酸4-硝基苯基酯反应，然后使如此形成的中间产物与适宜的胺反应。将如此形成的反应混合物于室温下搅拌过夜。为形成式I的磺酰胺，使式XXII的化合物与适宜的磺酰氯在碱如三乙基胺和极性非质子溶剂如二氯甲烷存在下反应。将反应物在室温下搅拌过夜。为制备式I的氰基胍，首先用氢化钠在非质子溶剂如四氢呋喃中处理式XXII的化合物，然后使如此形成的中间产物与二甲基-N-氰基二硫代亚氨基碳酸酯(dimethyl-N-cyanodithio iminocarbonate)反应。将所得的反应混合物加热回流过夜。然后使N-氰基-S-甲基-异硫脲中间产物与适宜的胺在极性质子溶剂如甲醇存在下反应形成式I的氰基胍。为制备式I的酰胺，使式XXII的化合物与适宜的酸在N-甲基吗啉，O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐和极性非质子溶剂如二氯甲烷存在下反应形成式I的酰胺。为形成仲胺，使式XXII的化合物与适宜的醛在还原剂如三乙酸基硼氢化钠存在下，在极性溶剂如甲醇存在下反应。
在方案6的反应1中，根据以上方案1的反应2所述的方法将式XVII的化合物转化成对应的式XXIII的化合物。
在方案6的反应2中，通过以下方法将式XXIII的化合物转化成对应的式I的化合物使XXIII与适宜的胺在10∶1比率的二氯乙烷/乙酸溶液存在下反应。将反应混合物在室温下搅拌大约30分钟至大约2小时，优选大约1小时的时间。然后将还原剂如氰基硼氢化钠加到混合物中，并将反应物在室温下搅拌过夜。如果如此形成的胺为仲胺，则可以进一步根据以上方案5的反应3所述的方法使式I的化合物反应，得到脲、磺酰胺、氰基胍或酰胺。
在方案7的反应1中，通过以下方法将式XX的化合物转化成对应的XXIV的化合物用纯净的或在非质子溶剂中的亚硫酰氯，在室温下对XX处理大约1小时至大约24小时，优选1小时的时间。在胺碱如三乙基胺存在下将如此形成的酰基氯溶于含有式(H3CO)(H3C)NH·HCl的化合物的极性非质子溶剂。将反应混合物于室温下搅拌大约1小时至大约48小时，优选大约12小时的时间。
在方案7的反应2中，通过以下方法将式XXIV的化合物转化成对应的式I的化合物使XXIV与(C2-C9)杂芳基锂试剂在极性非质子溶剂存在下，在大约-100℃至室温，优选大约-78℃的温度下反应。将所得的反应混合物在大约-78℃至大约50℃，优选大约20℃的温度下搅拌大约1小时至大约24小时，优选大约12小时的时间。
在方案8的反应1中，根据以上方案1的反应2所述的方法将式XVII的化合物转化成对应的j为1、2或3的式XXV的化合物。
在方案8的反应2中，根据以上方案4的反应2所述的方法将j为1、2或3的式XXV的化合物转化成对应的j为1、2或3的式XXVI的化合物。
在方案8的反应3中，根据以上方案4的反应3所述的方法，通过用适宜的胺或磺酰胺进行处理而将j为1、2或3的式XXVI的化合物转化成对应的j为1、2或3的式I的酰胺或酰基磺酰胺。根据以上方案7所述的方法将j为1、2或3的式XXVI的化合物转化成其它的式I的化合物。
在方案9的反应1中，通过与还原剂如硼氢化钠在质子溶剂如叔丁醇中反应而将j为0、1、2或3的式XXV的化合物转化成对应的j为0、1、2或3的式XXVII的化合物。
在方案9的反应2中，通过以下方法将j为0、1、2或3的式XXVII的化合物转化成对应的式I的化合物首先用亚硫酰氯在非质子溶剂如氯仿存在下进行处理。将反应物加热回流大约1小时至10小时，优选大约3小时的时间。然后将所得的烷基氯用亚硫酸钠在极性质子溶剂，例如乙醇和水中处理，并加热至大约90℃至150℃，优选大约110℃的温度，持续10-20小时，优选12小时的时间。为制备式I的磺酰胺，用在非质子溶剂如甲苯中的五氯化磷在室温至回流，优选在回流温度下对所得的磺酸酯处理大约1小时至8小时，优选3小时的时间，以得到对应的磺酰氯。然后使磺酰氯与适宜的胺在极性非质子溶剂如四氢呋喃中，在室温下反应3小时至24小时，优选12小时的时间。可以通过在碱如三乙基胺存在下，在非质子溶剂如二氯甲烷中，在室温下用酰氯进行处理而将磺酰胺进一步转化成式I的酰基磺酰胺。
除非另外指出，以上各反应的压力不是关键的。一般地，反应在大约1至大约3个大气压，优选环境压力(大约1个大气压)下进行。
碱性的式I的化合物能够与多种无机和有机酸形成大量不同的盐。虽然这些盐必须对于动物给药而言是可药用的，但常常实际上期望首先从反应混合物中分离作为不可药用的盐的式I的化合物，然后简单地通过用碱试剂将后者转化回游离碱，随后将游离碱转化成可药用的酸加成盐。本发明的碱化合物的酸加成盐易于通过在水性溶剂介质中或在适宜的有机溶剂如甲醇或乙醇中用基本上当量的所选择的无机酸和有机酸处理碱化合物来制备。在小心地蒸发溶剂时获得固体盐。
用于制备本发明的碱化合物的可药用的酸加成盐的酸是这样的酸它形成无毒酸加成盐，即包含可药用的阴离子的盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐和硫酸氢盐、磷酸盐或酸式磷酸盐、乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐或酸式柠檬酸盐、酒石酸盐或酒石酸氢盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、蔗糖盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐和pamoate[即1，1′-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐)]。
还是酸性的式I的化合物能够形成含有不同的可药用的阳离子的碱盐。这些盐的实例包括碱金属或碱土金属盐，特别是钠和钾盐。这些盐都通过常规技术制备。用作制备本发明的可药用碱盐的试剂的化学碱是与本文所述的式I的酸性化合物形成无毒碱盐的碱。这些无毒碱盐包括由可药用的阳离子如钠、钾、钙和镁等衍生的盐。这些盐可以容易地通过用包含期望的可药用阳离子的水溶液处理对应的酸性化合物，然后将所得的溶液优选在减压下蒸发至干来制备。作为可替代的选择，它们还可以通过以下方法制备将酸性化合物的低级链烷醇溶液和期望的碱金属醇盐混合在一起，然后以与前述相同的方式将所得的溶液蒸发至干。在任一情况下，优选使用化学计量的试剂以确保反应完全和产率最大化。
本发明还涉及任何氢可以任选被氘替代的式I的化合物。
除非另外指出，这里提及的烷基可以是直链或支链，它们还可以是环(即环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基)或二环(例如降冰片烷基、二环[3.2.1]辛烷)或者包含环基。它们还可以包含0-2个不饱和水平，并可以任选被1-3个独立地选自但不限于卤素、HO-、NC-、H2N-、HO-(C＝O)-的取代基取代。
除非另外指出，卤素包括氟、氯、溴和碘。
本文所用的(C2-C9)杂环基-是指但不限于吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢吡喃基、吡喃基、噻喃基、吖丙啶基、环氧乙烷基、亚甲二氧基、色烯基、巴比土基(barbituryl)、异恶唑烷基、1，3-恶唑烷-3-基、异噻唑烷基、1，3-噻唑烷-3-基、1，2-吡唑烷-2-基、1，3-吡唑烷-1-基、哌啶基、硫代吗啉基、1，2-四氢噻嗪-2-基、1，3-四氢噻嗪-3-基、四氢噻二嗪基、吗啉基、1，2-四氢二嗪-2-基、1，3-四氢二嗪-1-基、四氢氮杂基、哌嗪基和色满基。该(C2-C9)杂环基环通过碳或氮原子连接。
这里所用的(C2-C9)杂芳基是指但不限于呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、异噻唑基、恶唑基、异恶唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、咪唑基、1，3，5-恶二唑基、1，2，4-恶二唑基、1，2，3-恶二唑基、1，3，5-噻二唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、1，2，4-三嗪基、1，2，3-三嗪基、1，3，5-三嗪基、吡唑并[3，4-b]吡啶基、噌啉基、蝶啶基、嘌呤基、6，7-二氢-5H-[1]氮茚基、苯并[b]噻吩基、5，6，7，8-四氢-喹啉-3-基、苯并恶唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并异恶唑基、苯并咪唑基、硫茚基、异硫茚基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、异吲哚基、吲哚基、中氮茚基、吲唑基、异喹啉基、喹啉基、2，3-二氮杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基和苯并恶嗪基，并可以任选被1-3个独立地选自但不限于以下组的取代基取代H-、HO-、卤素-、任选被1-3个氟原子取代的(C1-C8)烷基-、其中烷基任选被1-3个氟原子取代的(C1-C8)烷基-O-、HO-(C1-C8)烷基-、NC-、H2N-、H2N-(C1-C8)烷基-、HO-(C＝O)-、(C1-C8)烷基-(C＝O)-、(C1-C8)烷基-(C＝O)-(C1-C8)烷基-、H2N-(C＝O)-、H2N-(C＝O)-(C1-C8)烷基-、H2NSO2-、(C1-C8)烷基-SO2-NH-。
这里所用的芳基指苯基或萘基，它们可以任选被1-3个独立地选自但不限于以下组的取代基取代H-、HO-、卤素-、任选被1-3个氟原子取代的(C1-C8)烷基-、其中烷基任选被1-3个氟原子取代的(C1-C8)烷基-O-、HO-(C1-C8)烷基-、NC-、H2N-、H2N-(C1-C8)烷基-、HO-(C＝O)-、(C1-C8)烷基-(C＝O)-、(C1-C8)烷基-(C＝O)-(C1-C8)烷基-、H2N-(C＝O)-、H2N-(C＝O)-(C1-C8)烷基-、H2NSO2-、(C1-C8)烷基-SO2-NH-；本发明还包括含有式I的化合物的前药的药物组合物和包括施用式I的化合物的前药的治疗或预防方法。可以将具有游离氨基、酰氨基、羟基或羧基的式I的化合物转化成前药。前药包括这样的化合物其中氨基酸残基或者二个或更多个(例如2、3或4个)氨基酸残基的多肽链通过肽键与式I的化合物的游离氨基、羟基或羧基共价连接。氨基酸残基包括20个天然存在的通常以三个字母符号代表的氨基酸，还包括4-羟基脯氨酸、羟基赖氨酸、demosine、isodemosine、3-甲基组氨酸、正缬氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸高半胱氨酸、高丝氨酸、鸟氨酸和蛋氨酸砜。前药还包括这样的化合物其中碳酸酯、氨基甲酸酯、酰胺和烷基酯通过羰基碳前药侧链与式I的以上取代基共价连接。本发明还包括通过在以上方法中用2H2或3H2替代1H2而引入氢同位素(即氘、氚)。
本发明的化合物包括所有的构象异构体(例如顺式和反式异构体)。本发明的化合物具有不对称中心，因此以不同的对映异构体和非对映异构体形式存在。本发明涉及本发明化合物的所有光学异构体和立体异构体及其混合物的应用，并涉及所有可使用或包含它们的药物组合物和治疗方法。在这方面，本发明包括E和Z构象。式I的化合物还可以作为互变异构体存在。本发明涉及所有这些互变异构体及其混合物的应用。
式I的化合物和它们的可药用盐(下文还统称为“活性化合物”)是MIP-1α(CCL3)与在炎性和免疫调节细胞(优选白细胞和淋巴细胞)上发现的它的受体CCR1结合的有效抑制剂。CCR1受体有时还称为CC-CKR1受体。这些化合物还抑制MIP-1α(和表现出与CCR1相互作用的相关趋化因子(例如RANTES(CCL5)、MCP-2(CCL8)、MCP-3(CCL7)、HCC-1(CCL14)和HCC-2(CCL15)))诱导的THP-1细胞和人白细胞的趋化性，并可能有效地用于治疗和预防以下病症和症状自体幼年关节炎、免疫疾病(例如类风湿性关节炎、Takayasu关节炎、银屑病关节炎、幼年关节炎、强直性脊椎炎、I型糖尿病(新近发作)、狼疮、炎性肠疾、局限性回肠炎、视神经炎、银屑病、神经免疫病(多发性硬化(MS)、原发进行性MS、继发进行性MS、慢性进行性MS、进行性复发性MS、复发性延迟MS、恶化性MS)、风湿性多肌痛、葡萄膜炎、甲状腺炎和脉管炎)；纤维变性(例如肺纤维变性(如自发性肺纤维变性、间质性肺纤维变性)、与晚期肾病有关的纤维变性、放射导致的纤维变性、肾小管间质性纤维变性、上皮下纤维变性、硬皮病(进行性系统性硬化症)、肝纤维变性(包括酒精性或病毒性肝炎导致的肝纤维变性)、原发性和继发性胆汁性肝硬化)；变应性疾病(例如哮喘、接触性皮炎和特应性皮炎)；急性和慢性炎症，包括眼炎症、狭窄、肺炎症(例如慢性支气管炎、慢性阻塞性肺病、成人呼吸窘迫综合征、婴儿呼吸窘迫综合征、免疫复合体肺泡炎)；由组织移植导致的血管炎症或再狭窄(包括但不限于血管成形术和/或斯滕特支架插入后的再狭窄)期间的血管炎症；其它急性和慢性炎症(例如由关节镜检查、高尿毒症或外伤导致的滑膜炎、骨关节炎、缺血-再灌注损伤、肾小球性肾炎、鼻息肉、肠炎、白塞氏病、先兆子痫、口腔扁平苔藓、吉-巴综合征)；急性和/或慢性移植排斥(包括异种移植)；HIV传染性(共同受体使用)；肉芽肿病(包括结节病、麻风病和结核病)；与瘦蛋白生产有关的症状(例如肥胖、恶病质、厌食、II型糖尿病、高脂血症和性腺功能亢进)；阿尔茨海默病；慢性疲劳综合征、疼痛、动脉粥样硬化、和与某些癌症例如多发性骨髓瘤有关的后遗症。这种治疗方法还可以用于预防癌转移，包括但不限于乳腺癌。
所述的治疗方法还可以直接或间接(作为细胞浸润减少的结果)抑制炎症部位金属蛋白酶和细胞因子(包括但不限于MMP9、TNF、IL-1和IL-6)的产生，从而给与这些细胞因子有关的疾病或病症(例如与其有关的关节组织损害、增生、血管翳形成和骨吸收、肝衰竭、川崎综合征、心肌梗塞、急性肝衰竭、脓毒性休克、充血性心衰、肺气肿或呼吸困难)提供益处。本发明的治疗方法还可以预防由感染性因子诱导的炎症所导致的组织损害(例如病毒诱导的脑脊髓炎或脱髓鞘、肺或肝的病毒性炎症(例如由流感或肝炎导致)、胃肠炎(例如由幽门螺杆菌感染导致)，由以下导致的炎症细菌性脑膜炎、HIV-1、HIV-2、HIV-3、巨细胞病毒(CMV)、腺病毒、疱疹病毒(带状疱疹和单纯疱疹)真菌性脑膜炎、莱姆病、疟疾)。
本发明的化合物的活性可以根据本领域技术人员已知的方法评价。公认用于测定CCR1诱导的迁移的方法的实例可以见于Coligan，J.E.，Kruisbeek，A.M.，Margulies，D.H.，Shevach，E.M.，Strober，W.编著Current Protocols In Immunology，6.12.1-6.12.3.(JohnWiley and Sons，NY，1991)。如何测定化合物抑制迁移的活性的一个特定的实例在以下详细描述。
趋化性分析化合物抑制对各种化学因子的趋化性的能力可以用带5微米聚碳酸酯过滤器的标准48或96孔Boyden小室来评价。所有的试剂和细胞可以在补充1mg/ml牛血清白蛋白的标准RPMI(Bio Whitikker Inc.)组织培养基中制备。简言之，将MIP-1α(Peprotech，Inc.，P.O.Box275，Rocky Hill NJ)或其它试验激动剂置于Boyden小室的下面的小室中。然后应用聚碳酸酯过滤器并固定上面的小室。所选择的激动剂的量是确定在此系统中提供最大量的趋化性的量(例如对于MIP-1α，1nM应该足够)。
然后将通过标准技术分离的THP-1细胞(ATCC TIB-202)，原代人单核细胞或原代淋巴细胞与不同浓度的试验化合物一起以一式三份加到上面的小室。化合物的稀释液可以使用标准血清学技术制备，并在加到小室之前与细胞混合。
在37摄氏度下经过适宜的孵育期(例如对于THP-1细胞为3.5小时，对于原代单核细胞为90分钟)之后，移出小室，抽吸上面的小室中的细胞，擦拭过滤器上部并可以根据以下方法测定细胞迁移数。
对于THP-1细胞，可以将小室(由Neuroprobe制造的96孔种类)离心以使细胞离开下面的小室，并可以依据通过染料二醋酸荧光素的颜色变化绘制的标准曲线来对细胞数进行定量)。
对于原代人单核细胞或淋巴细胞，可以用Dif Quik染料(American Scientific Products)将过滤器染色，并可以用显微镜测定细胞迁移数。
将在化合物存在下的细胞迁移数除以对照孔(无化合物)中的细胞迁移数。商为化合物的％抑制作用，然后可以用标准制图技术将它们相对于所用化合物的浓度进行作图。随后用所有受试浓度的曲线拟合分析来确定50％抑制点。所有数据点的曲线拟合必须具有被认为是有效分析的相关系数(R平方)＞90％。
以下实施例中所示的所有本发明的化合物在趋化性分析中的IC50都小于10μM。
本发明的组合物可以以常规的方式，使用一种或多种可药用载体配制。因此，可以将本发明的活性化合物配制用于口、颊、鼻内、肠胃外(例如静脉内、肌内或皮下)或直肠给药或者配制成适于吸入或吹入给药的形式。本发明的活性化合物还可以配制用于持续递送。
对于口服给药，药物组合物可以采用例如片剂或胶囊的形式，通过常规方法用可药用赋形剂如粘合剂(例如预凝胶化的玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素)、填充剂(例如乳糖、微晶纤维素或磷酸钙)、润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石或硅石)、崩解剂(例如马铃薯淀粉或羟乙酸淀粉钠)或润湿剂(例如月桂基硫酸钠)制备。片剂可以通过本技术中已知的方法包衣。用于口服的液体制剂可以采用例如溶液、糖浆或悬浮液的形式，或者它们可以作为用于与水或其它适宜的赋形剂在使用前组合的干燥产物出现。这种液体制剂可以通过常规方法，使用可药用添加剂，例如助悬剂(例如山梨醇糖浆、甲基纤维素或氢化可食脂肪)、乳化剂卵磷脂或阿拉伯胶、非水赋形剂(例如杏仁油、油状酯或乙醇)和防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲基或丙基酯或者山梨酸)来制备。
对于颊给药，组合物可以采用以常规方式制备的片剂或锭剂的形式。
本发明的活性化合物可以配制用于肠胃外注射给药，包括使用常规的导管插入技术或输注进行。注射制剂可以单元剂型出现，例如在安瓿中或在多剂量容器中，并加入防腐剂。该组合物可以采用诸如悬浮液、溶液或者在油性或水性赋形剂中的乳液，并可以包含制剂用试剂，例如助悬剂、稳定剂和/或崩解剂。作为可替代的选择，活性成分可以是用于与适宜的赋形剂如无菌不含热原的水在使用前重组的粉末形式。
本发明的活性化合物还可以制成直肠组合物，例如栓剂或保留灌肠剂，例如它包含常规的栓剂基质如椰子油或其它甘油酯。
对于鼻内给药或吸入给药，本发明的活性化合物适于以以下形式递送由患者挤压或泵吸的泵喷雾容器中的溶液或悬浮液，或者作为增压的容器或喷雾器的气溶胶喷雾形式，并使用适当抛射剂，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它适宜的气体。在增压的气溶胶的情况下，剂量单元可以通过提供递送计量剂量的阀来确定。增压的容器或喷雾器可以包含活性化合物的溶液或悬浮液。用于吸入者或吹入者的胶囊和药筒(例如由明胶制备)可以配制成包含本发明的化合物和适宜的粉末基质如乳糖或淀粉的粉末混合物。
用于普通成人治疗上述症状(例如类风湿性关节炎)的口服、肠胃外或颊给药的本发明的活性成分的建议的剂量为0.1-1000mg活性成分/单元剂量，它可以每天给药例如1-4次。
用于普通成人治疗上述症状(例如类风湿性关节炎)的气溶胶制剂优选如此排列以致于各计量的剂量或“喷出”的气溶胶包含20μg至1000μg的本发明的化合物。气溶胶的总日剂量范围为0.1mg至1000mg。给药可以是一天数次，例如2、3、4或8次，每次提供1、2或3个剂量。
活性试剂可以根据本领域技术人员已知的方法配制用于持续递送。这种制剂的实例可以见于美国专利3,538,214、4,060,598、4,173,626、3,119,742和3,492,397。
本发明的化合物还可以与其它治疗剂联合治疗应用，所述的其它治疗剂例如为抑制免疫细胞激活和/或细胞因子分泌或作用的治疗剂(即环孢菌素A、ISAtx247、雷帕霉素、依维莫司(Everolimus)、FK-506、硫唑嘌呤、霉酚酸吗啉乙酯(Mycophenolate mofetil)、霉酚酸、达克力莫(Daclizumab)、Basiliximab、莫罗单抗、马抗胸腺细胞球蛋白、多克隆兔抗胸腺细胞球蛋白、来氟米特、FK-778(MNA-715)、FTY-720、BMS-188667(CTLA4-Ig)、BMS-224818(CTLA4-Ig)、RG-1046(CTLA4-Ig)、泼尼松、泼尼松龙、Methylprednisolonesuleptanate、可的松、氢化可的松、甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶、依那西普(Etanercept)、因福利美(Infliximab)、阿达莫单抗(Adalimumab)(D2E7)、CDP-571、CDP-870、阿那白滞素(Anakinra)、抗白介素-6受体单克隆抗体(MRA))、NSAIDS(阿斯匹林、对乙酰氨基酚、萘普生、布洛芬、酮洛芬、双氯芬酸和吡罗昔康)、COX-2抑制剂(塞内昔布(Celecoxib)、伐地考昔(Valdecoxib)、罗非考昔(Rofecoxib)、帕瑞昔布(Parecoxib)、依他昔布(Etoricoxib)、L-745337、COX-189、BMS-347070、S-2474、JTE-522，CS-502、P-54、DFP)、乙酸Glatiramer、干扰素β1-a、干扰素β1-b、米托蒽醌、匹美克莫司(Pimecrolimus)或者抑制细胞募集机制(例如整合蛋白上调或功能)或改变白细胞转运的试剂。
实施例提出以下实施例以给本领域技术人员提供如何制备和评价本文要求专利保护的化合物、组合物和方法的公开和描述，并意在纯粹地例示本发明，而不在意限定发明者认为是其发明的范围。除非另外指出，百分数是基于重量的给定组分和所述组合物总重的百分数，温度以℃为单位或者在室温下，而压力是或接近大气压。商购试剂不经进一步纯化使用。
实施例1(+)-2-(5-氯-2-{(2，4-顺式)-(2，5-反式)-2-[4-(4-氟-苯氧基)-2，5-二甲基哌啶-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙酰胺(5-氯-2-甲氧基-苯基)-甲醇0℃下往在THF(100mL)中的5-氯-2-甲氧基-苯甲酸甲酯(20克，9.97mmol)的溶液滴加氢化锂铝溶液(210mL，210mmol，1M在THF中的溶液)。然后将溶液加热回流2小时。将反应物冷却至0℃并小心地通过加入冷水来终止反应。用celite过滤混合物并用二乙醚洗涤滤饼。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤滤液，然后用硫酸镁干燥。真空浓缩得到标题化合物(17.24克)。
(5-氯-2-甲氧基-苯基)-乙腈往在二氯甲烷(100mL)中的(5-氯-2-甲氧基-苯基)-甲醇(17.1克，99.06mmol)的溶液加入亚硫酰氯(14.5mL)。将反应物搅拌回流3小时，冷却至室温，并真空浓缩。将粗产物溶于二氯甲烷，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥。真空浓缩得到苄基氯中间产物(18.43克)。往在乙腈中的该氯化合物的溶液(100mL)加入氰化钾(12.5克，193mmol)和18-冠-6(2.54克，9.64mmol)。将反应物于室温下搅拌12小时，用乙酸乙酯稀释，并用碳酸氢钠水溶液洗涤。用硫酸镁干燥有机物，并真空浓缩。通过使其经过硅胶垫，用二氯甲烷洗涤来纯化粗产物，如此得到标题化合物(17.2克)。
(5-氯-2-甲氧基-苯基)-乙酸往在乙醇(200mL)和水(20mL)中的(5-氯-2-甲氧基-苯基)-乙腈(17.2克，96.3mmol)的溶液加入氢氧化钾(27克，481mmol)。将反应物加热回流12小时，冷却并真空浓缩。用盐酸水溶液(3M)使剩余的溶液呈酸性，并用二乙醚萃取。用硫酸镁干燥有机物，并真空浓缩得到标题化合物(15.65克)。
(5-氯-2-羟基-苯基)-乙酸乙酯将在48％溴化氢水溶液中的(5-氯-2-甲氧基-苯基)-乙酸(15.54克，77.5mmol)的溶液加热回流20小时。将溶液冷却，用水稀释，并用二乙醚萃取。用硫酸镁干燥有机物，并真空浓缩。通过在2∶1二氯甲烷∶己烷中研制来纯化粗产物得到(5-氯-2-羟基-苯基)-乙酸(12.78克)。将此化合物溶于用盐酸饱和的乙醇溶液，并搅拌12小时。将反应物真空浓缩，然后将粗产物溶于二乙醚，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。用硫酸镁干燥有机物，并真空浓缩得到标题化合物(12.7克)。
(反式)-2，5-二甲基-哌啶-4-酮往在2-丙醇(8ml)中的3-氨基-丁酸乙酯(20mL，149mmol)的溶液加入2-甲基-丙烯酸甲酯(17mL，159mmol)和氯化铵(500mg，9.3mmol)。将反应物回流4小时，冷却并真空浓缩得到3-(2-甲氧基羰基-丙基氨基)-丁酸乙酯。将3-(2-甲氧基羰基-丙基氨基)-丁酸乙酯溶于甲苯(100ml)并加热回流。通过滴加漏斗往此化合物加入25wt％的在甲醇中的甲醇钠溶液(35mL，0.135mmol)。给此反应配备一个冷凝器，并在100至110℃的蒸气压下共沸出甲醇。在共沸出甲醇之后，将反应物于110℃下加热1小时。然后将反应物冷却至室温，用浓盐酸(50ml)处理，并回流3小时。将反应物冷却至室温，并用固体碳酸氢钠中和。将反应物冷却至0℃，然后加入饱和氢氧化钠水溶液直至实现pH＝11。在搅拌1小时后，用氯仿萃取反应物(3次)。合并有机层，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过真空蒸馏来纯化粗产物以得到标题化合物(3.68克，21％产率)。
(2，5-反式)-2，5-二甲基-4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯往在叔丁醇(50ml)和水(50ml)中的(反式)-2，5-二甲基-哌啶-4-酮(3.68克，28.9mmol)的溶液加入氢氧化钠(2.0克，50mmol)和二叔丁基二碳酸酯(di-tert-butyl-dicarbonate)(7.0克，32mmol)。将反应物于室温下搅拌过夜。用水稀释反应物，并用二乙醚萃取(3次)。合并有机层，用硫酸镁干燥，并浓缩得到标题化合物(4.33克，60％产率)。
(2，4-反式)-(2，5-反式)-4-羟基-2，5-二甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯和(2，4-顺式)-(2，5-反式)-4-羟基-2，5-二甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯在-78℃和氮气氛下通过添加漏斗往在四氢呋喃(35ml)中的(反式)-2，5-二甲基-4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.08克，9.15mmol)的溶液加入L-selectride(15ml，15mmol)。将反应物于-78℃下搅拌3小时，然后用磷酸盐缓冲液(pH＝7)终止反应。用乙酸乙酯萃取反应物(2次)。合并有机层，用盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。用硅胶色谱法纯化粗产物得到标题化合物(2，4-反式)-(2，5-反式)(1.1克，52％产率)和(2，4-顺式)-(2，5-反式)(2.41克，不纯)。
(2，4-顺式)-(2，5-反式)-4-(4-氟-苯氧基)-2，5-二甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯往在四氢呋喃(25ml)中的(2，4-顺式)-(2，5-反式)-4-羟基-2，5-二甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.1克，4.79mmol)的溶液加入三苯基膦(1.91克，7.28mmol)、4-氟-苯酚(865mg，7.7mmol)和偶氮甲酸二乙酯(diethyl azidocarboxylate)(1.2ml，7.6mmol)。将反应物于室温下搅拌过夜。然后将反应物浓缩并用硅胶色谱法纯化得到标题化合物(500mg，32％产率)。
(2，4-顺式)-(2，5-反式)-2-氯-1-[4-(4-氟-苯氧基)-2，5-二甲基-哌啶-1-基]-乙酮往在二氯甲烷(15ml)中的(2，4-顺式)-(2，5-反式)-4-(4-氟-苯氧基)-2，5-二甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(500mg，1，54mmol)的溶液加入三氟乙酸(1.5ml)。将反应物于室温下搅拌2小时。用饱和碳酸氢钠水溶液终止反应，并用二氯甲烷萃取(2次)。合并有机层，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。将所得的残余物溶于二氯甲烷(10mol)，并用二乙基胺(325μL，2.33mmol)和氯乙酰氯(150μL，1.96mmol)处理。将反应物于室温下搅拌3小时，真空浓缩，并用硅胶色谱法纯化得到标题化合物(301mg，65％产率)。
(2，4-顺式)-(2，5-反式)-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苯氧基)-2，5-二甲基-哌啶-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙酸乙酯往在2-丁酮(1ml)中的(2，4-顺式)-(2，5-反式)-2-氯-1-[4-(4-氟-苯氧基)-2，5-二甲基-哌啶-1-基]-乙酮(150mg，0.50mmol)的溶液加入(5-氯-2-羟基-苯基)-乙酸乙酯(125mg，0.58mmol)、碳酸钾(175mg，1.26mmol)和碘化钾(85mg，0.512mmol)。将反应物于60℃下搅拌过夜。将反应物冷却，用水稀释，并用乙酸乙酯萃取(2次)。合并有机层，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。用硅胶色谱法处理得到标题化合物(174mg，73％产率)。
(5-氯-2-{(2，4-顺式)-(2，5-反式)-2-[4-(4-氟-苯氧基)-2，5-二甲基-哌啶-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙酸往在四氢呋喃(1ml)、甲醇(1ml)和水(0.5ml)的溶液中的(2，4-顺式)-(2，5-反式)-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苯氧基)-2，5-二甲基-哌啶-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙酸乙酯(170mg，0.355mmol)的溶液加入氢氧化锂一水合物(22mg，0.523mmol)。将反应物于室温下搅拌3小时。用乙酸乙酯稀释反应物，并用0.2M盐酸水溶液和盐水洗涤。分离有机层，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。在二乙醚中研制粗产物得到标题化合物(163.3mg，100％产率)。
(2，4-顺式)-(2，5-反式)-2-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苯氧基)-2，5-二甲基-哌啶-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙酰胺往在二氯甲烷(1ml)中的(2，4-顺式)-(2，5-反式)-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苯氧基)-2，5-二甲基-哌啶-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙酸(50.6mg，0.112mmol)的溶液加入亚硫酰氯(11μL，0.15mmol)。将反应物于室温下搅拌2小时。将反应物冷却至0℃，用氢氧化铵(2mL，33％)终止反应，并在3小时内加热至室温。用水稀释反应物，并用二氯甲烷萃取(2次)。合并有机物，用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，并在二乙醚中研制得到标题化合物(48.2mg，95％产率，LRMS M+H 449.2)。
实施例2-4的标题化合物通过类似于实施例1的方法制备。
实施例5(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-脲4-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯往在水(25ml)中的氢氧化钠(12.6克，31.5mmol)的溶液加入叔丁醇(25ml)、哌啶-4-醇(2.04克，20.17mmol)和二叔丁基二碳酸酯(5.07克，23.23mmol)。然后将反应物于室温下搅拌过夜。用0.2M盐酸水溶液稀释反应物，并用乙酸乙酯萃取(2次)。合并有机层，用硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩得到标题化合物(4.57g，＞100％)。
4-(4-氟-苯氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯往在四氢呋喃(80ml)中的4-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(4克，19.8mmol)的溶液加入4-氟苯酚(2.62克，23.3mmol)、三苯基膦(6.25克，23.3mmol)和偶氮甲酸二乙酯(3.8mL，24.1mmol)。将反应物于室温下搅拌过夜。用二氯甲烷稀释反应物，并用0.2M氢氧化钠水溶液洗涤。分离有机层，用硫酸镁干燥，并浓缩得到一种黄色油。用硅胶作色谱处理得到标题化合物(4.08克，70％产率)。
4-(4-氟-苯氧基)-哌啶往在二氯甲烷中的4-(4-氟-苯氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.04克，6.91mmol)的溶液加入三氟乙酸(3ml)。将反应物在室温下搅拌2.5小时。浓缩反应物，用二氯甲烷稀释，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。分离有机层，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到标题化合物(1.24克，92％产率)。
2-氯-1-[4-(4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙酮往在二氯甲烷中的4-(4-氟-苯氧基)-哌啶(1.24克，6.36mmol)的溶液加入三乙基胺(1.2mL，8.6mmol)和氯乙酰氯(0.54ml，7.0mmol)。将反应物于室温下搅拌30分钟。将反应物真空浓缩，并用硅胶色谱法纯化得到标题化合物(1.22克，71％产率)。
2-(4-氯-2-硝基-苯氧基)-1-[4-(4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙酮往在2-丁酮(10ml)中的2-氯-1-[4-(4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙酮(594mg，2.188mmol)的溶液加入4-氯-2-硝基-苯酚(427mg，2.46mmol)、碳酸钾(655mg，4.74mmol)和碘化钾(372mg，2.24mmol)。将反应物回流过夜。然后冷却反应物，真空浓缩，并用硅胶色谱法纯化得到标题化合物(699mg，78％产率)。
2-(2-氨基-4-氯-苯氧基)-1-[4-(4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙酮往在乙醇(50ml)中的2-(4-氯-2-硝基-苯氧基)-1-[4-(4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙酮(699mg，1.71mmol)的溶液加入担载在碳上的铂(65mg，5％担载在碳上)。使反应物在30psi氢气体下过夜。用0.54μM过滤器过滤反应混合物，并真空浓缩得到标题化合物(611mg，94％产率)。
(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-脲往在二氯甲烷(1ml)中的2-(2-氨基-4-氯-苯氧基)-1-[4-(4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙酮(65mg，0.171mmol)的溶液加入三乙基胺(60μl，0.429mmol)和氯甲酸苯基酯(36μL，0.286mmol)。将反应物于室温下搅拌4小时。然后将反应物真空浓缩，并将所得的剩余物溶于甲醇(4ml)，然后在氨气中冒泡10分钟。盖住反应物并在室温下搅拌过夜。然后将反应物真空浓缩，并用硅胶色谱法纯化得到标题化合物(53.1mg，73％，LRMS M+H＝421.9)。
实施例6-10的标题化合物通过类似于实施例5所述的方法制备。
在本申请中提到各种出版物。这些出版物的内容在此为所有目的被全文引入本申请以供参考。
本领域技术人员可以看出可以在不背离本发明的范围和精神的情况下对本发明进行各种修改和改变。本领域技术人员基于考虑本文公开的本发明的说明和实践，可以明显看出本发明的其它实施方案。期望将所述的说明和实例仅看作是举例，而本发明的实际范围和实质由随后的权利要求指明。
权利要求
1.下式的化合物 或其可药用盐、互变异构体和前药；其中a为1、2、3、4或5；b为0、1、2、3或4；c为0或1；Q为(C1-C6)烷基；W为(C6-C10)芳基或(C2-C9)杂芳基；Y为氧或NR8，其中R8为氢或(C1-C6)烷基；Z为氧或NR9，其中R9为氢、(C1-C6)烷基或乙酰基；各个R1独立地选自氢、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷基、羟基、(C1-C6)烷基羰基氧基和(C1-C6)烷氧基；R2、R3、R4和R5各自独立地为氢或任选被1-3个卤素基团取代的(C1-C6)烷基；各个R6独立地选自氢、卤素、任选被1-3个卤素基团取代的(C1-C6)烷基、氰基、(C1-C6)烷氧基、氨基羰基、羧基、(C1-C6)烷基羰基或任选被1-3个卤素基团取代的(C1-C6)烷氧基；且R7选自氢、卤素、任选被1-3个卤素基团取代的(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基氨基羰基、氨基(C1-C6)烷基氨基羰基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基氨基羰基氰基、(C1-C6)烷氧基、氨基羰基、(C1-C6)烷基氨基羰基、[(C1-C6)烷基]2氨基羰基、(C1-C6)烷基磺酰基氨基、(C1-C6)烷基磺酰基氨基羰基、脲基、氨基磺酰基、[(C1-C6)烷基]2氨基磺酰基、(C1-C6)烷基氨基磺酰基、[(C1-C6)烷基]2氨基羰基(C1-C6)烷基氨基羰基、(C1-C6)烷基氨基羰基(C1-C6)烷基氨基羰基、氨基羰基(C1-C6)烷基氨基羰基、(C1-C6)烷基磺酰基氨基、羟基(C1-C6)烷基羰基氨基、脲基(C1-C6)烷基氨基羰基、[(C1-C6)烷基]2脲基(C1-C6)烷基氨基羰基、(C1-C6)烷基脲基(C1-C6)烷基氨基羰基、(C2-C9)杂芳基氨基羰基、羧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基(C2-C9)杂环羰基、(C2-C9)杂环羰基、羟基(C2-C9)杂环羰基、氨基羰基(C2-C9)杂环羰基、羧基(C2-C9)杂环羰基、氨基(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2氨基(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷基、(C2-C9)杂芳基氨基(C1-C6)烷基、(C2-C9)杂芳基氨基羰基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基磺酰基氨基羰基(C1-C6)烷氧基、氨基羰基(C1-C6)烷氧基、羧基(C1-C6)烷氧基、氨基磺酰基、(C1-C6)烷基羰基氨基磺酰基、羟基(C1-C6)烷基羰基氨基磺酰基、(C1-C6)烷氧基羰基氨基磺酰基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基羰基氨基磺酰基、羟基磺酰基、羟基、羟基(C1-C6)烷基氨基羰基、羧基(C2-C9)杂环氧基或[羧基][氨基](C1-C6)烷氧基、氨基羰基(C1-C6)烷基羰基氨基、(C1-C6)烷基氨基羰基(C1-C6)烷基羰基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基羰基(C1-C6)烷基羰基氨基、氨基(C1-C6)烷基羰基氨基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基羰基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基羰基氨基、脲基(C1-C6)烷基羰基氨基、(C1-C6)烷基脲基(C1-C6)烷基羰基氨基、[(C1-C6)烷基]2脲基(C1-C6)烷基羰基氨基、氨基(C1-C6)烷基磺酰基氨基、氨基(C1-C6)烷基羰基氨基磺酰基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基羰基氨基磺酰基、[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基羰基氨基磺酰基、氨基磺酰基氨基、(C1-C6)烷基氨基磺酰基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基磺酰基氨基、(C2-C9)杂环氧基、(C2-C9)杂芳基氧基、(C2-C9)杂环氨基、(C2-C9)杂芳基氨基、氨基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷氧基、[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷氧基、氨基(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基氨基、脲基(C1-C6)烷基氨基、羟基(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基氨基和(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基氨基；条件是R2、R3、R4和R5至少一个为(C1-C6)烷基。
2.根据权利要求1的化合物，其中R1为卤素；a为1或2；Y为氧；Z为氧；W为苯基；b为0、1或2；而R6选自卤素、(C1-C6)烷基、氰基和(C1-C6)烷基羰基。
3.根据权利要求1的化合物，其中R1为卤素；a为1或2；Y为氧；Z为氧或NH；W为吡啶基；b为0、1或2；而R6选自卤素、(C1-C6)烷基、氰基和(C1-C6)烷基羰基。
4.根据权利要求1的化合物，其中c为0，而R7选自(C1-C6)烷基磺酰基氨基、(C1-C6)烷基氨基羰基、氨基磺酰基、氨基羰基(C1-C6)烷基氨基羰基、(C1-C6)烷基氨基羰基、羟基(C1-C6)烷基羰基氨基、氨基羰基氨基、羧基(C2-C9)杂环烷氧基、羧基(C2-C9)杂芳基羰基、脲基(C1-C6)烷基氨基羰基、[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基氨基羰基、(C1-C6)烷基磺酰基氨基羰基(C1-C6)烷氧基、氨基羰基(C1-C6)烷氧基和羧基(C1-C6)烷氧基。
5.根据权利要求1的化合物，其中c为1，而R7选自(C1-C6)烷基磺酰基氨基羰基(C1-C6)烷氧基、(C2-C9)杂芳基氨基羰基(C1-C6)烷氧基和(C1-C6)烷基磺酰基氨基羰基。
6.根据权利要求1的化合物，其中R2和R3都为甲基，而R4和R5都为氢。
7.根据权利要求2的化合物，其中R2和R3为甲基；R4和R5为氢；R2和R3为反式；Y和R3为反式；W为苯基；c为0；而R7选自(C1-C6)烷基磺酰基氨基、(C1-C6)烷基氨基羰基、氨基磺酰基、氨基羰基(C1-C6)烷基氨基羰基、(C1-C6)烷基氨基羰基、羟基(C1-C6)烷基羰基氨基、氨基羰基氨基、羧基(C2-C9)杂环烷氧基、羧基(C2-C9)杂芳基羰基、脲基(C1-C6)烷基氨基羰基、[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基氨基羰基、(C1-C6)烷基磺酰基氨基羰基(C1-C6)烷氧基、氨基羰基(C1-C6)烷氧基和羧基(C1-C6)烷氧基。
8.根据权利要求3的化合物，其中R2和R3为甲基；R4和R5为氢；R2和R3为反式；Y和R3为反式；W为吡啶基；c为0；而R7选自(C1-C6)烷基磺酰基氨基、(C1-C6)烷基氨基羰基、氨基磺酰基、氨基羰基(C1-C6)烷基氨基羰基、(C1-C6)烷基氨基羰基、羟基(C1-C6)烷基羰基氨基、氨基羰基氨基、羧基(C2-C9)杂环烷氧基、羧基(C2-C9)杂芳基羰基、脲基(C1-C6)烷基氨基羰基、[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基氨基羰基、(C1-C6)烷基磺酰基氨基羰基(C1-C6)烷氧基、氨基羰基(C1-C6)烷氧基和羧基(C1-C6)烷氧基。
9.根据权利要求2的化合物，其中R2和R3为甲基；R4和R5为氢；R2和R3为反式；Y和R3为反式；W为苯基；c为1；而R7选自(C1-C6)烷基磺酰基氨基羰基(C1-C6)烷氧基、(C2-C9)杂芳基氨基羰基(C1-C6)烷氧基和(C1-C6)烷基磺酰基氨基羰基。
10.根据权利要求3的化合物，其中R2和R3为甲基；R4和R5为氢；R2和R3为反式；Y和R3为反式；W为吡啶基；c为1；而R7选自(C1-C6)烷基磺酰基氨基羰基(C1-C6)烷氧基、(C2-C9)杂芳基氨基羰基(C1-C6)烷氧基和(C1-C6)烷基磺酰基氨基羰基。
11.根据权利要求1的化合物，其中该化合物选自2-(4-氯-苯氧基)-1-(4-苯氧基-哌啶-1-基)-乙酮；2-(4-氯-苯氧基)-1-[4-(4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙酮；5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯甲酰胺；(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-脲；5-氯-2-{(2，4-顺式)-(2，5-反式)-2-[4-(4-氟-苯氧基)-2，5-二甲基-哌啶-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯甲酰胺；(2，4-顺式)-(2，5-反式)-5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苯氧基)-2，5-二甲基-哌啶-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙酸；N-[(5-氯-2-{(2，4-顺式)-(2，5-反式)-2-[4-(4-氟-苯氧基)-2，5-二甲基-哌啶-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙酰基]-甲磺酰胺；2-(5-氯-2-{2-[(2，4-顺式)-(2，5-反式)-4-(4-氟-苯氧基)-2，5-二甲基-哌啶-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙酰胺；(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙酸；N-[(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙酰基]-甲磺酰胺；和5-氯-2-{2-[(2，4-顺式)-(2，5-反式)-4-(4-氟-苯氧基)-2，5-二甲基哌啶-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯甲酰胺。
12.一种用于在哺乳动物中治疗或预防选自以下的病症或症状的药物组合物自体免疫疾病(例如类风湿性关节炎、Takayasu关节炎、银屑病关节炎、强直性脊椎炎、I型糖尿病(新近发作)、狼疮、炎性肠疾、局限性回肠炎、视神经炎、银屑病、多发性硬化、风湿性多肌痛、葡萄膜炎、甲状腺炎和脉管炎)；纤维变性(例如肺纤维变性(即自发性肺纤维变性、间质性肺纤维变性)、与晚期肾病有关的纤维变性、放射导致的纤维变性、肾小管间质性纤维变性、上皮下纤维变性、硬皮病(进行性系统性硬化症)、肝纤维变性(包括酒精性或病毒性肝炎导致的肝纤维变性)、原发性和继发性胆汁性肝硬化)；变应性疾病(例如哮喘、接触性皮炎和特应性皮炎)；急性和慢性肺炎症(例如慢性支气管炎、慢性阻塞性肺病、成人呼吸窘迫综合征、婴儿呼吸窘迫综合征、免疫复合体肺泡炎)；动脉粥样硬化；由组织移植导致的血管炎症或再狭窄(包括但不限于血管成形术和/或斯滕特支架插入后的再狭窄)期间的血管炎症；其它急性和慢性炎症(例如由关节镜检查、高尿毒症或外伤导致的滑膜炎、骨关节炎、缺血-再灌注损伤、肾小球性肾炎、鼻息肉、肠炎、白塞氏病、先兆子痫、口腔扁平苔藓、吉-巴综合征)；急性和/或慢性移植排斥(包括异种移植)；HIV传染性(共同受体使用)；肉芽肿病(包括结节病、麻风病和结核病)；与瘦蛋白生产有关的症状(例如肥胖、恶病质、厌食、II型糖尿病、高脂血症和性腺功能亢进)；阿尔茨海默病；与某些癌症例如多发性骨髓瘤有关的后遗症；癌转移，包括但不限于乳腺癌；炎症部位金属蛋白酶和细胞因子(包括但不限于MMP9、TNF、IL-1和IL-6)的直接或间接的产生(作为细胞浸润减少的结果)，从而给与这些细胞因子有关的疾病或病症(例如与其有关的关节组织损害、增生、血管翳形成和骨吸收、肝衰竭、川崎综合征、心肌梗塞、急性肝衰竭、脓毒性休克、充血性心衰、肺气肿或呼吸困难)提供益处；由感染性因子诱导的炎症所导致的组织损害(例如病毒诱导的脑脊髓炎或脱髓鞘、肺或肝的病毒性炎症(例如由流感或肝炎导致)、胃肠炎(例如由幽门螺杆菌感染导致)，由以下导致的炎症细菌性脑膜炎、HIV-1、HIV-2、HIV-3、巨细胞病毒(CMV)、腺病毒、疱疹病毒(带状疱疹和单纯疱疹)真菌性脑膜炎、莱姆病、疟疾)；所述药物组合物包含有效地治疗或预防这种病症或症状的量的根据权利要求1的化合物或其可药用盐和可药用的载体。
13.一种用于在哺乳动物中治疗或预防可以通过抑制MIP-1α和/或RANTES与受体CCR1结合来治疗或预防的病症或症状的药物组合物，所述药物组合物包含有效地治疗或预防这种病症或症状的量的根据权利要求1的化合物或其可药用盐和可药用的载体。
14.一种用于在哺乳动物中治疗或预防选自以下的病症或症状的方法自体免疫疾病(例如类风湿性关节炎、Takayasu关节炎、银屑病关节炎、强直性脊椎炎、I型糖尿病(新近发作)、狼疮、炎性肠疾、局限性回肠炎、视神经炎、银屑病、多发性硬化、风湿性多肌痛、葡萄膜炎、甲状腺炎和脉管炎)；纤维变性(例如肺纤维变性(即自发性肺纤维变性、间质性肺纤维变性)、与晚期肾病有关的纤维变性、放射导致的纤维变性、肾小管间质性纤维变性、上皮下纤维变性、硬皮病(进行性系统性硬化症)、肝纤维变性(包括酒精性或病毒性肝炎导致的肝纤维变性)、原发性和继发性胆汁性肝硬化)；变应性疾病(例如哮喘、接触性皮炎和特应性皮炎)；急性和慢性肺炎症(例如慢性支气管炎、慢性阻塞性肺病、成人呼吸窘迫综合征、婴儿呼吸窘迫综合征、免疫复合体肺泡炎)；动脉粥样硬化；由组织移植导致的血管炎症或再狭窄(包括但不限于血管成形术和/或斯滕特支架插入后的再狭窄)期间的血管炎症；其它急性和慢性炎症(例如由关节镜检查、高尿毒症或外伤导致的滑膜炎、骨关节炎、缺血-再灌注损伤、肾小球性肾炎、鼻息肉、肠炎、白塞氏病、先兆子痫、口腔扁平苔藓、吉-巴综合征)；急性和/或慢性移植排斥(包括异种移植)；HIV传染性(共同受体使用)；肉芽肿病(包括结节病、麻风病和结核病)；与瘦蛋白生产有关的症状(例如肥胖、恶病质、厌食、II型糖尿病、高脂血症和性腺功能亢进)；阿尔茨海默病；与某些癌症例如多发性骨髓瘤有关的后遗症；癌转移，包括但不限于乳腺癌；炎症部位金属蛋白酶和细胞因子(包括但不限于MMP9、TNF、IL-1和IL-6)的直接或间接的产生(作为细胞浸润减少的结果)，从而给与这些细胞因子有关的疾病或病症(例如与其有关的关节组织损害、增生、血管翳形成和骨吸收、肝衰竭、川崎综合征、心肌梗塞、急性肝衰竭、脓毒性休克、充血性心衰、肺气肿或呼吸困难)提供益处；由感染性因子诱导的炎症所导致的组织损害(例如病毒诱导的脑脊髓炎或脱髓鞘、肺或肝的病毒性炎症(例如由流感或肝炎导致)、胃肠炎(例如由幽门螺杆菌感染导致)，由以下导致的炎症细菌性脑膜炎、HIV-1、HIV-2、HIV-3、巨细胞病毒(CMV)、腺病毒、疱疹病毒(带状疱疹和单纯疱疹)真菌性脑膜炎、莱姆病、疟疾)；所述方法包括给需要这种治疗或预防的哺乳动物施用有效地治疗或预防这种病症或症状的量的根据权利要求1的化合物或其可药用盐。
15.一种用于在哺乳动物中治疗或预防可以通过拮抗CCR1受体来治疗或预防的病症或症状的方法，所述方法包括给需要这种治疗或预防的哺乳动物施用有效地治疗或预防这种病症或症状的量的根据权利要求1的化合物或其可药用盐。
全文摘要
式(I)的化合物，其中a、b、c、R
文档编号A61P43/00GK1668592SQ03817092
公开日2005年9月14日 申请日期2003年7月7日 优先权日2002年7月18日
发明者L·C·布隆博格, M·F·布朗, M·M·黑沃尔德, C·S·珀斯 申请人:辉瑞产品公司