专利名称：吲哚衍生物及含吲哚衍生物的医药品的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有良好的神经细胞分化诱导作用、作为含脑细胞的所有神经细胞的脱落或伤害引起的脑功能障碍及神经障碍等的预防·治疗剂有用的吲哚衍生物及以此衍生物为有效成分的医药品。
背景技术：
阿耳茨海默痴呆症、帕金森病都是神经细胞的变性脱落而引起的脑功能障碍。对于阿耳茨海默痴呆症，可进行使用胆碱酯酶抑制剂和蕈毒碱受体激动剂的治疗。此外，对于帕金森病，给患者服用多巴胺或多巴胺样激动剂。但是，这些药物制剂的治疗都是对症疗法，可以暂时改善症状，但不能够阻止或延缓病情的发展。
运动麻痹是因运动中枢至肌肉的运动神经障碍而不能够随意运动的疾病。因从大脑至脊髓前角细胞的上位运动神经障碍而引起的运动麻痹被称为中枢性麻痹，因从脊髓前角细胞至肌肉的下位神经障碍而引起的运动麻痹被称为末梢性麻痹。运动麻痹根据不同部位可分为单瘫(仅一肢麻痹)、偏瘫(一侧的上下肢的麻痹)、截瘫(两下肢的麻痹)和四肢麻痹。虽然实施了针对各种病症的治疗方法(康复法、神经移植)，但没有使存在障碍的神经细胞再生的治疗剂。
对于上述疾病的预防·治疗，也考虑采用神经生长因子(NGF)或脑衍生神经营养因子(BDNF)等神经营养因子。但是，由于这些因子都是分子量较大的肽，在生物体内容易被分解，而且不能够通过血脑屏障，所以存在给药方法受到明显限制的问题。
因此，本发明的目的是提供可通过血脑屏障的低分子量、修复·再生脱落·变性的神经细胞、改善各种神经障碍的化合物。
发明的揭示本发明者鉴于上述现状，对诱导神经干细胞分化为神经细胞的低分子化合物进行了各种探索后，找到了以下的通式(1)表示的吲哚衍生物，从而完成了本发明。
即，本发明提供了以下的通式(1) 表示的吲哚衍生物或其盐及以其为有效成分的医药品和干细胞分化促进剂，式中，R1、R2、R3及R4中的至少1个表示碳原子数1～20的烷氧基，其余为氢原子、碳原子数1～6的烷基、乙酰基或羟基，X及Y中的任一方表示-(CH2)nOH，另一方表示氢原子，n表示0～30的数。
此外，本发明还提供了含有前述通式(1)表示的吲哚衍生物或其盐及药学中允许的载体的医药组合物。
本发明还提供了以给予前述通式(1)表示的吲哚衍生物或其盐为特征的脑障碍或神经障碍的处置方法。
本发明还提供了前述通式(1)表示的吲哚衍生物或其盐在制备医药品中的应用。
实施发明的最佳方式本发明的吲哚衍生物为前述通式(1)表示的化合物。式中，R1、R2、R3及R4表示的烷氧基为碳原子数1～20的烷氧基，较好为碳原子数1～15的烷氧基，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基等，特别好为甲氧基。此外，作为碳原子数1～6的烷基，可例举甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基等。
X或Y中，n为0～30的数，特别好为1～20。
本发明的吲哚衍生物(1)较好为R1、R2、R3及R4中的任一个为碳原子数1～10的烷氧基、其余为氢原子、X或Y中的n为10～20的化合物。
本发明的吲哚衍生物(1)中，X为-(CH2)nOH、Y为氢原子的化合物例如可按照以下的反应步骤制得，
即，使烷氧基苯甲醛和叠氮基乙酸甲酯反应获得叠氮酯(2)，将其溶于二甲苯中，通过回流形成吲哚羧酸酯(3)后，将其加入氢氧化钠水溶液中，通过回流形成吲哚羧酸(4)，然后，在铜粉及喹啉的存在下，回流获得烷氧基吲哚(5)。在其中加入N，N-二甲基甲酰胺和焦磷酸钠，回流后获得醛(6)，使其与烷氧基苯磺酰氯反应，获得醛(7)。接着，使其与溴化苯甲氧基烷基三苯基鏻反应获得链烯(8)，使其氢化获得化合物(9)后，通过脱磺酰化能够获得吲哚衍生物(1-1)。
本发明的吲哚衍生物(1)中，X为氢原子、Y为-(CH2)nOH的化合物例如可按照以下的反应步骤制得。
即，用甲硅烷基(TBDMSCl)保护溴-ω-烷醇类(11)的羟基，然后用乙炔锂置换溴基，获得炔烃(13)。另一方面，用氨基甲酸叔丁酯保护苯胺(14)，通过使其碘化，获得碘化芳香族氨基甲酸酯(16)。然后，用Pd(PPh3)4、CuI及Et3N使所得的碘化芳香族氨基甲酸酯(16)和炔烃(13)进行Sonogashira偶合反应，获得芳香族氨基甲酸衍生物(17)。然后，脱去羟基的保护基，通过使氨基部分环化，能够获得吲哚衍生物(1-2)。该反应中，必须使用15当量的氟化四丁基铵，按照所用的苯胺的反应性能，反应时间(24～48小时)各不相同。
前述各反应获得的中间体及作为目的物的吲哚衍生物(1)可通过有机合成化学中常用的精制法，例如过滤、萃取、洗涤、干燥、浓缩、重结晶、各种色谱法等被分离和精制。此外，中间体可不经过特别的精制而用于其后的反应。
本发明的吲哚衍生物(1)可以是药学中允许的盐或其溶剂或水合物的形态。此外，该化合物可存在各种异构体，本发明包含所有这些异构体。
吲哚衍生物(1)的盐可例举钠、钾、锂等碱金属盐，镁和钙等碱土金属盐等。
以上获得的本发明的吲哚衍生物(1)或其盐具有特异性地诱导神经干细胞分化为神经细胞的作用，作为神经细胞的脱落·变性引起的脑功能障碍(例如，阿耳茨海默痴呆症、帕金森病等)、神经障碍(运动麻痹等)的预防·治疗剂等医药品或干细胞分化抑制剂有用。
本发明的医药品是以前述吲哚衍生物(1)或其盐为有效成分的医药品，由于其分子量较低，所以可采用口服或非口服(肌肉内、皮下、静脉内、栓剂等)的任一种方式给药。
调制口服制剂时，除了赋形剂，还可根据需要加入粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂和矫味矫臭剂等，然后按照常规方法可形成片剂、包衣片剂、颗粒剂、胶囊剂、溶液剂、糖浆剂、酏剂、油性或水性悬浮剂等。
赋形剂可例举乳糖、玉米淀粉、蔗糖、葡萄糖、山梨糖醇、结晶纤维素等，作为粘合剂可例举聚乙烯醇、聚乙烯醚、乙基纤维素甲基纤维素、阿拉伯树胶、西黄蓍胶、明胶、虫胶、羟丙纤维素、羟丙基淀粉、聚乙烯吡咯烷酮等。
崩解剂可例举淀粉、琼脂、明胶末、结晶纤维素、碳酸钙、碳酸氢钠、柠檬酸钙、葡聚糖、果胶等，润滑剂可例举硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇、二氧化硅、硬化植物油等，着色剂为被允许添加入医药品的材料，矫味矫臭剂为可可末、薄荷脑、芳香酸、薄荷油、冰片、桂皮末等。这些片剂、颗粒剂可根据需要包裹糖衣、明胶衣及其它。
调制非经口给药制剂时可根据需要添加pH调整剂、缓冲剂、防腐剂等，可按照通常的方法制得。也可以形成将溶液装入容器后、通过冷冻干燥等获得固体制剂、在使用时再进行调制的制剂。此外，可以将一次的用量装入容器，也可以将多次给药量装入同一容器中。
本发明的医药品的给药量根据患者的体重、年龄、性别和症状等有所不同，通常成人1天的通式(1)表示的化合物的给药量为0.001～3000mg，特别好的是0.01～1000mg，可1次给药或分数次给药。
实施例以下，例举实施例对本发明进行更详细的说明，本发明并不仅限于这些实施例。
实施例1(1-1)2-叠氮基-3-(2-甲氧基苯基)-丙烯酸甲酯(2a)的制备 将甲醇钠(30％w/w、22mL、0.12mol、4eq)的甲醇(40mL)溶液冷却至-10℃。然后，用1.5小时在其中滴加入2-甲氧基苯甲醛(4g、29.38mmol、1eq)及叠氮乙酸甲酯(13.5g、0.12mmol、4eq)的甲醇(10mL)混合物。于-10℃对混合物再进行1.5小时的搅拌，将其注入冰水(100mL)，用乙醚(100mL)萃取3次。合并萃取液，用食盐水洗涤后，用硫酸镁干燥，浓缩。接着，用己烷-乙酸乙酯(90-10)的硅胶急骤(flash)色谱法进行处理，获得作为黄色固体的标题化合物(2a)(4.66g、收率68％)。
TLC(己烷-AcOEt8-2)Rf＝0.511H NMR(300MHz)，δ3.87(s，3H，H-11)，3.91(s，3H，H-10)，6.89(d，J＝7.9Hz，1H，H-6)，6.99(t，J＝7.7Hz，1H，H-8)，7.32(dt，J＝7.9Hz，J＝1.5Hz，1H，H-7)，7.40(s，1H，H-3)，8.19(dd，J＝7.7Hz，J＝1.5Hz，1H，H-9)。
13C NMR(75MHz)，δ52.81(C-10)，55.57(C-11)，110.44(C-6)，119.64，120.35(C-3，8)，122.02(C-4)，125.05(C-2)，130.56，130.85(C-7，9)，157.56(C-5)，164.23(C-1)。
(1-2)2-叠氮基-3-(3-甲氧基苯基)-丙烯酸甲酯(2b)的制备与(1-1)同样操作，获得标题化合物(2b)(收率45％)。
TLC(己烷-AcOEt8-2)Rf＝0.531H NMR(300MHz)，δ3.84(s，3H，H-11)，3.91(s，3H，H-10)，6.89(s，1H，H-3)，6.92(m，1H，H-7)，7.30(s，1H，H-5)，7.33(m，1H，H-9)，7.43(m，1H，H-8)。
13C NMR(75MHz)，δ52.91(C-10)，55.29(C-11)，115.34，115.48(C-5，7)，123.40(C-9)，125.43(C-3)，125.53(C-2)，129.39(C-8)，134.34(C-4)，159.44(C-6)，163.96(C-1)。
(1-3)2-叠氮基-3-(4-甲氧基苯基)-丙烯酸甲酯(2c)的制备与(1-1)同样操作，获得标题化合物(2c)(收率72％)。
TLC(己烷-AcOEt8-2)Rf＝0.511H NMR(300MHz)，δ3.84(s，3H，H-11)，3.89(s，3H，H-10)，6.89(s，1H，H-3)，6.91(d，J＝9.1Hz，1H，H-5，9)，7.79(d，J＝9.1Hz，1H，H-6，8)。
13C NMR(75MHz)，δ52.73(C-10)，55.31(C-11)，113.92(C-6，8)，123.07(C-4)，125.69(C-3)，125.96(C-2)，132.39(C-5，9)，160.50(C-5)，164.25(C-1)。
(2-1)4-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(3a)的制备 氩氛围气中，将(1-1)获得的叠氮酯(2a)(3.7g，15.86mmol，1eq)溶于250mL二甲苯中。将该溶液回流1小时后，减压下使其蒸发。用使用了己烷-乙酸乙酯(80-20)的硅胶急骤色谱法对所得固体进行处理，获得作为白色固体的标题化合物(3a)(2.85g，收率88％)。
TLC(己烷-AcOEt8-2)Rf＝0.261H NMR(300MHz)，δ3.95(s，3H，H-9)，3.96(s，3H，H-10)，6.51(d，J＝8.1Hz，1H，H-5)，7.03(d，J＝8.1Hz，1H，H-7)，7.24(t，J＝8.1Hz，1H，H-6)，7.36(s，1H，H-3)，9.17(s，1H，H-1)。
13C NMR(75MHz)，δ51.95(C-9)，55.32(C-10)，99.74(C-5)，104.84(C-7)，106.51(C-3)，118.96(C-3’)，125.78(C-2)，126.45(C-6)，138.31(C-7’)，154.61(C-4)，162.51(C-8)。
(2-2)5-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(3b)的制备与(2-1)同样操作，获得标题化合物(3b)(收率34％)。
TLC(己烷-CH2Cl25-5)Rf＝0.111H NMR(300MHz)，δ3.85(s，3H，H-10)，3.94(s，3H，H-9)，7.00(dd，J＝8.9Hz，J＝2.2Hz，1H，H-6)，7.08(d，J＝2.2Hz，1H，H-4)，7.14(s，1H，H-3)，7.32(d，J＝8.9Hz，1H，H-7)，8.91(s，1H，H-1)。
13C NMR(75MHz)，δ51.94(C-9)，55.66(C-10)，102.52(C-4)，108.32(C-3)，112.75(C-6)，117.09(C-7)，127.47(C-2)，127.81(C-3’)，132.21(C-7’)，154.72(C-5)，162.35(C-8)。
(2-3)6-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(3c)的制备与(2-1)同样操作，获得标题化合物(3c)(收率94％)。
TLC(己烷-AcOEt8-2)Rf＝0.191H NMR(300MHz)，δ3.85(s，3H，H-9)，3.94(s，3H，H-10)，6.83(dd，J＝9.5Hz，J＝2.2Hz，1H，H-5)，6.84(s，1H，H-3)，7.17(d，J＝2.2Hz，1H，H-7)，7.55(d，J＝9.5HZ，1H，H-4)，9.02(s，1H，H-1)。
13C NMR(75MHz)，δ51.83(C-9)，55.45(C-10)，93.71(C-7)，109.18(C-3)，112.34(C-5)，121.81(C-3’)，123.38(C-4)，125.99(C-2)，138.03(C-7’)，158.90(C-6)，162.50(C-8)。
(2-4)7-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(3d)的制备与(2-1)同样操作，获得标题化合物(3d)(收率27％)。
TLC(己烷-CH2Cl25-5)Rf＝0.301H NMR(300MHz)，δ3.95(s，3H，H-9)，3.98(s，3H，H-10)，6.74(d，J＝7.9Hz，1H，H-6)，7.08(t，J＝7.9Hz，1H，H-5)，7.21(s，1H，H-3)，7.29(d，J＝7.9HZ，1H，H-4)，9.09(s，1H，H-1)。
13C NMR(75MHz)，δ52.05(C-9)，55.50(C-10)，104.24(C-6)，109.05(C-3)，114.89(C-5)，121.31(C-4)，126.93(C-7’)，128.23(C-3’)，128.71(C-2)，146.58(C-7)，162.32(C-8)。
(3-1)4-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸(4a)的制备 在氢氧化钠水溶液(2M，98mL，0.20mmol，10eq)中加入(2-1)所得的羧酸酯(3a)(4g，19.49mmol，1eq)。对该悬浮液进行搅拌加热直至反应混合物均-后，加热回流30分钟。使混合物成酸性，用乙酸乙酯(100mL)对生成的沉淀萃取3次。合并萃取液，用水洗涤后，用硫酸镁干燥，浓缩，获得作为白色固体的标题化合物(4a)(3.71g，收率99％)。
1H NMR(300MHz)，δ3.91(s，3H，H-9)，6.55(d，J＝7.9Hz，1H，H-5)，7.06(d，J＝7.9Hz，1H，H-7)，7.09(s，1H，H-3)，7.19(t，J＝7.9Hz，1H，H-6)，11.79(s，1H，H-1)，12.87(s，1H，H-8)。
13C NMR(75MHz)，δ55.40(C-9)，99.67(C-5)，104.87，105.83(C-3，7)，118.38(C-3’)，125.76(C-6)，127.42(C-2)，138.92(C-7’)，154.09(C-4)，162.97(C-8)。
(3-2)5-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸(4b)的制备与(3-1)同样操作，获得标题化合物(4b)(收率99％)。
1H NMR(300MHz)，δ3.79(s，3H，H-9)，6.93(dd，J＝8.9Hz，J＝2.2Hz，1H，H-6)，7.03(s，1H，H-3)，7.13(d，J＝2.2Hz，1H，H-4)，7.36(d，J＝8.9Hz，1H，H-7)，11.64(s，1H，H-8)，12.86(s，1H，H-1)。
13C NMR(75MHz)，δ55.12(C-9)，101.89(C-4)，106.84(C-3)，113.26(C-6)，115.70(C-7)，127.06(C-2)，128.52(C-3’)，132.48(C-7’)，153.73(C-4)，162.65(C-8)。
(3-3)6-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸(4c)的制备与(3-1)同样操作，获得标题化合物(4c)(收率99％)。
1H NMR(300MHz)，δ3.81(s，3H，H-9)，6.75(dd，J＝8.8Hz，J＝1.9Hz，1H，H-5)，6.90(s，1H，H-3)，7.05(d，J＝1.9Hz，1H，H-7)，7.55(d，J＝8.8Hz，1H，H-4)，11.58(s，1H，H-1)，12.73(s，1H，H-8)。
13C NMR(75MHz)，δ55.00(C-9)，93.85(C-7)，107.70(C-3)，111.48(C-5)，121.10(C-3’)，122.68(C-4)，127.09(C-2)，138.22(C-7’)，157.60(C-6)，162.62(C-8)。
(3-4)7-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸(4d)的制备与(3-1)同样操作，获得标题化合物(4d)(收率96％)。
1H NMR(300MHz)，δ3.94(s，3H，H-9)，6.80(d，J＝7.8Hz，1H，H-6)，7.02(d，J＝7.8Hz，1H，H-5)，7.11(s，1H，H-3)，7.25(d，J＝7.8Hz，1H，H-3)，11.65(s，1H，H-8)，12.82(s，1H，H-1)。
13C NMR(75MHz)，δ56.24(C-9)，105.02(C-6)，109.09(C-3)，115.12(C-5)，121.55(C-4)，129.06，129.24，129.53(C-2，3’，7’)，147.65(C-7)，163.46(C-8)。
(4-1)4-甲氧基-1H-吲哚(5a)的制备
使(3-1)获得的羧酸(4a)(3.65g，19.09mmol，1eq)、铜粉(849mg，13.36mmol，0.7eq)及新蒸馏过的喹啉(50mL)回流2小时。然后，将混合物冷却，用硅藻土过滤。将滤液注入冰中，溶液的pH用浓盐酸调整为4后，用乙酸乙酯(100mL)萃取3次。合并萃取液，用2M盐酸(100mL)洗涤3次，再用饱和碳酸氢钠和食盐水洗涤。该有机溶液用硫酸镁干燥后浓缩。然后，使用己烷-乙酸乙酯(85-15)以硅胶急骤色谱法对残渣进行处理，获得作为白色固体的标题化合物(5a)(2.64g，收率94％)。
TLC(己烷-AcOEt8-2)Rf＝0.41H NMR(300MHz)，δ3.99(s，3H，H-8)，6.57(d，J＝7.9Hz，1H，H-5)，6.70(t，J＝2.5Hz，1H，H-3)，7.03(t，J＝7.9Hz，1H，H-7)，7.10(t，J＝2.5Hz，1H，H-2)，7.16(t，J＝7.9HZ，1H，H-6)，8.13(s，1H，H-1)。
13C NMR(75MHz)，δ53.34(C-8)，99.59，99.79(C-3，5)，104.52(C-7)，118.56(C-3’)，122.73，122.78(C-2，6)，137.25(C-7’)，153.39(C-4)。
(4-2)5-甲氧基-1H-吲哚(5b)的制备与(4-1)同样操作，获得标题化合物(5b)(收率77％)。
TLC(己烷-AcOEt8-2)Rf＝0.391H NMR(300MHz)，δ3.87(s，3H，H-8)，6.50(t，J＝2.8Hz，1H，H-3)，6.89(dd，J＝8.8Hz，J＝2.4Hz，1H，H-6)，7.13(d，J＝2.4Hz，1H，H-4)，7.19(t，J＝2.8Hz，1H，H-2)，7.28(d，J＝8.8HZ，1H，H-7)，8.06(s，1H，H-1)。
13C NMR(75MHz)，δ55.86(C-8)，102.34，102.37(C-3，6)，111.70(C-4)，112.35(C-7)，124.87(C-2)，130.12(C-3’)，130.97(C-7’)，154.20(C-5)。
(4-3)6-甲氧基-1H-吲哚(5c)的制备与(4-1)同样操作，获得标题化合物(5c)(收率87％)。
TLC(己烷-AcOEt8-2)Rf＝0.381H NMR(300MHz)，δ3.87(s，3H，H-8)，6.52(d，J＝2.6Hz，1H，H-3)，6.85(m，2H，H-5，7)，7.08(t，J＝2.6Hz，1H，H-2)，7.55(d，J＝9.1Hz，1H，H-4)，7.99(s，1H，H-1)。
13C NMR(75MHz)，δ55.68(C-8)，94.57(C-7)，102.39(C-3)，109.91(C-5)，121.26(C-4)，122.15(C-3’)，123.09(C-2)，136.55(C-7’)，156.40(C-6)。
(4-4)7-甲氧基-1H-吲哚(5d)的制备与(4-1)同样操作，获得标题化合物(5d)(收率66％)。
TLC(己烷-AcOEt8-2)Rf＝0.451H NMR(300MHz)，δ3.98(s，3H，H-8)，6.56(t，J＝2.7Hz，1H，H-3)，6.67(d，J＝7.7Hz，1H，H-6)，7.06(t，J＝7.7Hz，1H，H-5)，7.19(t，J＝2.7Hz，1H，H-2)，7.29(d，J＝7.7HZ，1H，H-4)，8.39(s，1H，H-1)。
13C NMR(75MHz)，δ57.63(C-8)，104.04(C-6)，105.21(C-3)，115.76(C-5)，122.47(C-4)，125.98(C-2)，128.79(C-3’)，131.52(C-7’)，148.52(C-7)。
(5-1)4-甲氧基-1H-吲哚-3-甲醛(6a)的制备 于0℃对(4-1)所得的吲哚(5a)(1.7g，11.55mmol，1eq)及N，N-二甲基甲酰胺(4.5ml，57.76mmol，5eq)的混合物进行搅拌，在其中滴加焦磷酸钠(1.9ml，13.86mmol，1.2eq)。于0℃对所得溶液搅拌0.5小时，然后于40℃对该溶液搅拌1小时。接着，在其中依次加入冰和氢氧化钠水溶液(2M)，回流下对混合物进行加热。然后，冷却溶液，用乙酸乙酯(50mL)进行3次萃取。合并萃取液，用食盐水洗涤后，用硫酸镁干燥，浓缩。使用己烷-乙酸乙酯(60-40)以硅胶急骤色谱法对所得残渣进行处理，获得作为白色固体的标题化合物(6a)(1.72g，收率85％)。
TLC(己烷-AcOEt6-4)Rf＝0.241H NMR(300MHz)，δ4.00(s，3H，H-9)，6.72(d，J＝8.1Hz，1H，H-5)，7.09(d，J＝8.1Hz，1H，H-7)，7.21(t，J＝8.1Hz，1H，H-6)，7.92(t，J＝3.1Hz，1H，H-2)，7.36(s，1H，H-1)，10.50(s，1H，H-8)。
13C NMR(75MHz)，δ55.24(C-9)，102.18(C-5)，105.74(C-7)，115.49(C-3)，118.03(C-3’)，123.46(C-6)，129.53(C-2)，137.82(C-7’)，153.75(C-4)，186.24(C-8)。
(5-2)5-甲氧基-1H-吲哚-3-甲醛(6b)的制备与(5-1)同样操作，获得标题化合物(6b)(收率90％)。
TLC(己烷-AcOEt5-5)Rf＝0.301H NMR(300MHz)，δ3.83(s，3H，H-9)，6.92(dd，J＝8.9Hz，J＝2.5Hz，1H，H-6)，7.74(d，J＝8.9Hz，1H，H-7)，7.63(d，J＝2.5Hz，1H，H-4)，8.25(s，1H，H-2)，9.93(s，1H，H-8)，12.06(s，1H，H-1)。
13C NMR(50MHz)，δ55.22(C-9)，102.46(C-4)，113.10，113.19(C-6，7)，117.97(C-3)，124.82(C-3’)，131.73(C-7’)，138.29(C-2)，155.57(C-5)，184.72(C-8)。
(5-3)6-甲氧基-1H-吲哚-3-甲醛(6c)的制备与(5-1)同样操作，获得标题化合物(6c)(收率89％)。
TLC(己烷-AcOEt6-4)Rf＝0.141H NMR(300MHz)，δ3.82(s，3H，H-9)，6.85(dd，J＝8.6Hz，J＝2.2Hz，1H，H-5)，6.99(d，J＝2.2Hz，1H，H-7)，7.98(d，J＝8.6Hz，1H，H-4)，8.05(s，1H，H-2)，9.89(s，1H，H-8)，12.08(s，1H，H-1)。
13C NMR(75MHz)，δ55.03(C-9)，95.24(C-7)，111.56(C-5)，117.94，118.24(C-3，3’)，121.34(C-4)，137.00(C-2)，137.92(C-7’)，156.66(C-6)，184.25(C-8)。
(6-1)4-甲氧基-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-3-甲醛(7a)的制备 在(5-1)所得的化合物(6a)(1.68g，9.59mmol，1eq)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入氢氧化钠颗粒(574mg，14.34mmol，1.5eq)，室温下对该混合物搅拌30分钟。然后，加入4-甲氧基苯磺酰氯(2.96g，14.34mmol，1.5eq)，室温下搅拌12小时。接着，加入氯化铵(100mL)，用乙酸乙酯(100mL)萃取3次。合并萃取液，用食盐水洗涤后用硫酸镁干燥，浓缩。残渣使用己烷-乙酸乙酯(70-30)以硅胶急骤色谱法进行处理，获得作为白色固体的标题化合物(7a)(3.15g，收率97％)。
TLC(己烷-AcOEt6-4)Rf＝0.451H NMR(300MHz)，δ3.84(s，3H，H-9)，3.95(s，3H，H-10)，6.99(d，J＝8.2Hz，1H，H-5)，7.15(d，J＝9.0Hz，2H，H-3”，5”)，7.41(t，J＝8.2Hz，1H，H-6)，7.61(d，J＝8.2Hz，1H，H-7)，8.12(d，J＝9.0Hz，2H，H-2”，6”)，8.40(s，1H，H-2)，10.40(s，1H，H-8)。
13C NMR(75MHz)，δ55.71，55.90(C-9，10)，105.47，105.97(C-5，7)，115.21(C-3”，5”)，116.43(C-3’)，121.43(C-3)，126.82(C-6)，127.20(C-7’)，129.14(C-2)，129.86(C-2”，6”)，135.28(C-1”)，153.88(C-4)，164.32(C-4”)，186.98(C-8)。
(6-2)5-甲氧基-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-3-甲醛(7b)的制备与(6-1)同样操作，获得标题化合物(7b)(收率95％)。
TLC(己烷-AcOEt5-5)Rf＝0.571H NMR(300MHz)，δ3.81(s，3H，H-9)，3.84(s，3H，H-10)，6.93(d，J＝8.9Hz，2H，H-3”，5”)，6.99(dd，J＝9.1Hz，J＝2.5Hz，1H，H-6)，7.71(d，J＝2.5Hz，1H，H-4)，7.81(d，J＝9.1Hz，1H，H-7)，7.88(d，J＝8.9Hz，2H，H-2”，6”)，8.17(s，1H，H-2)，10.05(s，1H，H-8)。
13C NMR(75MHz)，δ55.82(C-9，10)，104.12(C-4)，114.14(C-6)，114.94(C-3”，5”)，116.16(C-7)，122.21(C-3)，127.40(C-3’)，128.70(C-7’)，129.57(C-2”，6”)，135.23(C-1”)，136.69(C-2)，157.80(C-5)，164.51(C-4”)，185.51(C-8)。
(6-3)6-甲氧基-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-3-甲醛(7c)的制备与(6-1)同样操作，获得标题化合物(7c)(收率97％)。
TLC(己烷-AcOEt6-4)Rf＝0.391H NMR(300MHz)，δ3.85(s，3H，H-9)，3.99(s，3H，H-10)，7.03(dd，J＝8.8Hz，J＝2.2Hz，1H，H-5)，7.18(d，J＝8.9Hz，2H，H-3”，5”)，7.44(d，J＝2.2Hz，1H，H-7)，8.01(d，J＝8.8Hz，1H，H-4)，8.10(d，J＝8.9Hz，2H，H-2”，6”)，8.77(s，1H，H-2)，10.05(s，1H，H-8)。
13C NMR(75MHz)，δ55.55，55.88(C-9，10)，97.23(C-7)，113.53(C-5)，115.32(C-3”，5”)，119.12(C-3’)，121.48(C-3)，122.41(C-4)，127.23(C-7’)，129.69(C-2”，6”)，135.42(C-1”)，137.32(C-2)，158.21(C-6)，164.30(C-4”)，186.53(C-8)。
(7-1)3-(10-苯甲氧基-1-癸烯基)-4-甲氧基-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚(8a，n＝10)的制备 氩氛围气中，于-78℃在溴化9-苯甲氧基壬基三苯基鏻(600mg，1.04mmol，1.2eq)的THF(12mL)溶液中滴加nBuLi的己烷溶液(1.5M，0.7mL，1.04mmol，1.2eq)。室温下搅拌15分钟后，于0℃加入叔丁醇钾(117mg，1.04mmol，1.2eq)，于0℃对该溶液搅拌15分钟。然后，冷却至-78℃，慢慢加入(6-1)所得的醛(7a)(300mg，0.87mmol，1eq)的THF(7mL)溶液。于-78℃对该溶液搅拌1小时，然后在0℃再搅拌1.5小时。将混合液注入氯化铵饱和溶液(50mL)中，用乙醚(50mL)萃取3次。合并有机相，用食盐水洗涤后，用硫酸镁干燥，浓缩。残渣以硅胶进行处理用己烷-乙酸乙酯(90-10)～(85-15)洗脱，获得作为白色固体的标题化合物(8a，n＝10)(362mg，收率74％)。
TLC(己烷-AcOEt8-2)Rf＝0.401H NMR(300MHz)，δ1.33(s br，8H，H-12～15)，1.47(m，2H，H-16)，1.62(m，2H，H-11)，2.32(q，J＝6.9Hz，2H，H-10)，3.47(t，J＝6.9Hz，2H，H-17)，3.77(s，3H，H-19)，3.89(s，3H，H-20)，4.51(s，2H，H-18)，5.70(dt，J＝10.6Hz，J＝6.9Hz，1H，H-9)，6.63(d，J＝7.8Hz，1H，H-5)，6.80(d，J＝10.6Hz，1H，H-8)，6.86(d，J＝8.9Hz，2H，H-3”，5”)，7.16-7.37(m，6H，H-7，H-2～6)，7.38(s，1H，H-2)，7.58(t，J＝7.8Hz，1H，H-6)，7.80(d，J＝8.9Hz，2H，H-2”，6”)。
13C NMR(75MHz)，δ26.16(C-10)，29.18-29.76(C-11～16)，55.36，55.58(C-19，20)，70.49(C-17)，72.84(C-18)，103.87，104.05(C-3，5)，106.57(C-7)，114.36(C-3”，5”)，119.47(C-3’)，120.53(C-2)，122.46(C-6)，125.58(C-8)，127.43(C-4)，127.60(C-2，6)，128.31(C-2”，6”)，129.01(C-3，5)，131.69(C-1”)，132.71(C-9)，136.56(C-7’)，138.71(C-1)，154.87(C-4)，163.65(C-4”)。
(7-2)3-(10-苯甲氧基-1-癸烯基)-5-甲氧基-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚(8b，n＝10)的制备与(7-1)同样操作，获得作为白色固体的标题化合物(8b，n＝10)(收率65％)。
TLC(己烷-AcOEt7-3)Rf＝0.491H NMR(200MHz)，δ1.31(s br，8H，H-12～15)，1.48(m，2H，H-16)，1.61(m，2H，H-11)，2.30(q，J＝6.9Hz，2H，H-10)，3.46(t，J＝6.4Hz，2H，H-17)，3.77(s，3H，H-19)，3.82(s，3H，H-20)，4.50(s，2H，H-18)，5.80(dt，J＝11.3Hz，J＝6.9Hz，1H，H-9)，6.34(d，J＝11.3Hz，1H，H-8)，6.85(d，J＝8.9Hz，2H，H-3”，5”)，6.89-6.94(m，2H，H-4，6)，7.33(m，5H，H-2～6)，7.45(s，1H，H-2)，7.78(d，J＝8.9Hz，2H，H-2”，6”)7.87(d，J＝9.6Hz，1H，H-7)。
13C NMR(50MHz)，δ26.24(C-10)，29.52-29.82(C-11～16)，55.71(C-19，20)，70.56(C-17)，72.92(C-18)，102.03(C-4)，113.91(C-6)，114.43(C-3”，5”)，114.60(C-3)，117.55(C-7)，119.42(C-3’)，124.33(C-2)，127.51(C-8)，127.68(C-2，6)，128.39(C-3，5)，128.99(C-2”，6”)，129.23(C-4)，129.60(C-7’)，131.86(C-1”)，134.85(C-9)，134.53(C-1)，156.35(C-5)，163.73(C-4”)。
(7-3)3-(10-苯甲氧基-1-癸烯基)-6-甲氧基-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚(8c，n＝10)的制备与(7-1)同样操作，获得作为白色固体的标题化合物(8c，n＝10)(收率91％)。
TLC(己烷-AcOEt8-2)Rf＝0.321H NMR(300MHz)，δ1.31(s br，8H，H-12～15)，1.48(m，2H，H-16)，1.61(m，2H，H-11)，2.30(q，J＝6.7Hz，2H，H-10)，3.46(t，J＝6.6Hz，2H，H-17)，3.78(s，3H，H-19)，3.88(s，3H，H-20)，4.50(s，2H，H-18)，5.79(dt，J＝11.5Hz，J＝6.7Hz，1H，H-9)，6.35(d，J＝11.5Hz，1H，H-8)，6.87(d，J＝8.9Hz，2H，H-3”，5”)，6.88(m，1H，H-5)，7.33(m，6H，H-4，H-2～6)，7.39(s，1H，H-2)，7.52(d，J＝2.0Hz，1H，H-7)，7.80(d，J＝8.9Hz，2H，H-2”，6”)。
13C NMR(75MHz)，δ26.15(C-10)，29.31-29.75(C-11～16)，55.59，55.79(C-19，20)，70.48(C-17)，72.84(C-18)，97.92(C-7)，112.25(C-5)，114.39(C-3”，5”)，117.54(C-4)，119.23(C-3)，120.02(C-2)，122.16(C-8)，124.73(C-3’)，127.43-128.92(C-2”，6”，C-2～6)，129.64(C-1”)，134.73(C-9)，135.60(C-7’)，138.71(C-1)，158.09(C-5)，163.70(C-4”)。
(7-4)与(7-1)同样操作，制得以下的化合物。收率示于表1。
3-(12-苯甲氧基-1-十二碳烯基)-4-甲氧基-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚(8a，n＝12)、3-(14-苯甲氧基-1-十四碳烯基)-4-甲氧基-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚(8a，n＝14)、3-(16-苯甲氧基-1-十六碳烯基)-4-甲氧基-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚(8a，n＝16)、3-(18-苯甲氧基-1-十八碳烯基)-4-甲氧基-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚(8a，n＝18)、3-(12-苯甲氧基-1-十二碳烯基)-5-甲氧基-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚(8b，n＝12)、3-(14-苯甲氧基-1-十四碳烯基)-5-甲氧基-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚(8b，n＝14)、3-(16-苯甲氧基-1-十六碳烯基)-5-甲氧基-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚(8b，n＝16)、3-(18-苯甲氧基-1-十八碳烯基)-5-甲氧基-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚(8b，n＝18)、3-(12-苯甲氧基-1-十二碳烯基)-6-甲氧基-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚(8c，n＝12)。
表1
(8-1)10-[4-甲氧基-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-癸-1-醇(9a，n＝10)的制备 在(7-1)所得的链烯(8a，n＝10)(350mg，0.62mmol，1eq)的乙醇(6mL)溶液中加入Pd-C(5％，35mg，10mol％)。在1个大气压的氢气中于室温对该混合液搅拌4小时。用硅藻土过滤混合物后浓缩。残渣使用了己烷-乙酸乙酯(70-30)以硅胶柱急骤色谱法进行处理，获得作为白色固体的标题化合物(9a，n＝10)(277mg，收率93％)。
TLC(己烷-AcOEt7-3)Rf＝0.131H NMR(300MHz)，δ1.27(s br，12H，H-10～15)，1.59(m，4H，H-9，16)，2.76(t，J＝7.3Hz，2H，H-8)，3.64(t，J＝6.2Hz，2H，H-17)，3.78(s，3H，H-18)，3.85(s，3H，H-19)，6.61(d，J＝8.2Hz，1H，H-5)，6.85(d，J＝8.9Hz，2H，H-3”，5”)，7.15(s，1H，H-2)，7.18(t，J＝8.2Hz，1H，H-6)，7.56(d，J＝8.2Hz，1H，H-7)，7.77(d，J＝8.9Hz，2H，H-2”，6”)。
13C NMR(75MHz)，δ25.72(C-15)，26.85(C-9)，29.34-29.80(C-8，10～14)，32.79(C-16)，55.18，55.55(C-18，19)，63.09(C-17)，103.55(C-5)，106.62(C-7)，114.25(C-3”，5”)，120.59(C-3)，121.24(C-6)，124.10(C-3’)，125.27(C-2)，128.93(C-2”，6”)，129.83(C-1’)，136.95(C-7’)，154.62(C-4)，163.50(C-4”)。
(8-2)10-[5-甲氧基-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-癸-1-醇(9b，n＝10)的制备与(8-1)同样操作，获得作为白色固体的标题化合物(9b，n＝10)(收率84％)。
TLC(己烷-AcOEt7-3)Rf＝0.21
1H NMR(200MHz)，δ1.29(s br，12H，H-10～15)，1.60(m，4H，H-9，16)，2.58(t，J＝7.4Hz，2H，H-8)，3.64(t，J＝6.4Hz，2H，H-17)，3.77(s，3H，H-18)，3.82(s，3H，H-19)，6.83(d，J＝8.9Hz，2H，H-3”，5”)，6.88-6.93(m，2H，H-4，6)，7.24(s，1H，H-2)，7.86(d，J＝9.6Hz，1H，H-7)，7.75(d，J＝8.9Hz，2H，H-2”，6”)。
13C NMR(50MHz)，δ24.92(C-15)，25.79(C-9)，28.71(C-8)，29.42-29.59(C-10～14)，32.85(C-16)，55.63，55.76(C-18，19)，63.10(C-17)，102.31(C-4)，113.20(C-6)，114.31(C-3”，5”)，114.74(C-7)，123.56(C-2)，123.95(C-3)，128.92(C-2”，6”)，129.87(C-7’)，130.19(C-3’)，132.35(C-1”)，156.31(C-5)，163.58(C-4”)。
(8-3)10-[6-甲氧基-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-癸-1-醇(9c，n＝10)的制备与(8-1)同样操作，获得作为白色固体的标题化合物(9c，n＝10)(收率80％)。
TLC(己烷-AcOEt7-3)Rf＝0.211H NMR(300MHz)，δ1.28(s br，12H，H-10～15)，1.58(m，4H，H-9，16)，2.58(t，J＝7.3Hz，2H，H-8)，3.63(t，J＝6.6Hz，2H，H-17)，3.78(s，3H，H-18)，3.87(s，3H，H-19)，6.85(d，J＝8.9Hz，2H，H-3”，5”)，6.86(m，1H，H-5)，7.17(s，1H，H-2)，7.32(d，J＝8.6Hz，1H，H-4)，7.52(d，J＝2.2Hz，1H，H-7)，7.77(d，J＝8.9Hz，2H，H-2”，6”)。
13C NMR(75MHz)，δ24.89(C-15)，25.70(C-9)，28.81(C-8)，29.34-29.52(C-10～14)，32.77(C-16)，55.56，55.78(C-18，19)，63.03(C-17)，98.22(C-7)，111.88(C-5)，114.28(C-3”，5”)，119.94(C-4)，121.29(C-2)，123.60(C-3)，125.09(C-3’)，128.85(C-2”，6”)，129.84(C-1”)，136.39(C-7’)，157.87(C-6)，163.53(C-4”)。
(8-4)与(8-1)同样操作，制得以下的化合物。收率示于表2。
12-[4-甲氧基-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-十二烷-1-醇(9a，n＝12)、14-[4-甲氧基-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-十四烷-1-醇(9a，n＝14)、16-[4-甲氧基-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-十六烷-1-醇(9a，n＝16)、18-[4-甲氧基-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-十八烷-1-醇(9a，n＝18)、12-[5-甲氧基-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-十二烷-1-醇(9b，n＝12)、14-[5-甲氧基-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-十四烷-1-醇(9b，n＝14)、16-[5-甲氧基-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-十六烷-1-醇(9b，n＝16)、18-[5-甲氧基-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-十八烷-1-醇(9b，n＝18)、12-[6-甲氧基-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-十二烷-1-醇(9c，n＝12)。
表2
(9-1)10-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-癸-1-醇(1-1a，n＝10)的制备
氩氛围气中，于0℃在(8-2)所得的吲哚(9b，n＝10)(288mg，0.61mmol，1eq)的干燥甲醇(10mL)溶液中加入磷酸氢二钠(173mg，1.22mmol，2eq)及钠汞齐(6％，5g)。室温下对混合物搅拌12小时后，用氯化铵(50mL)饱和溶液急冷，再用乙醚(50mL)萃取3次。合并萃取液用食盐水洗涤后用硫酸镁干燥，浓缩。残渣用硅胶进行处理，以己烷-乙酸乙酯(80-20)～(75-25)洗脱，获得作为白色结晶的标题化合物(1-1a，n＝10)(155mg，收率84％)。
TLC(己烷-AcOEt6-4)Rf＝0.381H NMR(200MHz)，δ1.30(s br，12H，H-10～15)，1.57(m，2H，H-16)，1.71(m，2H，H-9)，2.71(t，J＝7.4Hz，2H，H-8)，3.64(t，J＝6.4Hz，2H，H-17)，3.88(s，3H，H-18)，6.85(dd，J＝8.9Hz，J＝2.2Hz，1H，H-6)，6.94(s，1H，H-2)，7.05(d，J＝2.2Hz，1H，H-4)，7.24(d，J＝8.9Hz，1H，H-7)，7.86(s，1H，H-1)。
13C NMR(50MHz)，δ25.22(C-15)，25.79(C-9)，29.48-29.64(C-10～14)，30.04(C-8)，32.87(C-16)，56.08(C-18)，63.15(C-17)，101.15(C-4)，111.75，111.92(C-6，7)，116.95(C-3)，121.99(C-2)，128.08(C-3’)，131.65(C-7’)，153.82(C-5)。
(9-2)10-(4-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-癸-1-醇(1-1b，n＝10)的制备与(9-1)同样操作，获得作为白色结晶的标题化合物(1-1b，n＝10)(收率85％)。
TLC(己烷-AcOEt6-4)Rf＝0.431H NMR(300MHz)，61.31(s br，12H，H-10～15)，1.57(m，2H，H-16)，1.68(m，2H，H-9)，2.87(t，J＝7.5Hz，2H，H-8)，3.64(t，J＝6.2Hz，2H，H-17)，3.92(s，3H，H-18)，6.48(d，J＝7.8Hz，1H，H-5)，6.82(s，1H，H-2)，6.94(d，J＝7.8Hz，1H，H-7)，7.07(t，J＝7.8Hz，1H，H-6)，7.88(s，1H，H-1)。
13C NMR(75MHz)，δ25.73(C-15)，26.87(C-9)，29.43-29.60(C-10～14)，31.15(C-8)，32.79(C-16)，55.08(C-18)，63.10(C-17)，99.25(C-7)，104.32(C-5)，117.46(C-3)，117.84(C-3’)，119.68(C-6)，122.52(C-2)，138.10(C-7’)，155.02(C-4)。
(9-3)14-(4-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-十四烷-1-醇(1-1b，n＝14)的制备与(9-1)同样操作，获得作为白色结晶的标题化合物(1-1b，n＝14)(收率99％)。
TLC(己烷-AcOEt7-3)Rf＝0.251H NMR(300MHz)，δ1.27(s br，12H，H-10～19)，1.57(m，2H，H-20)，1.68(m，2H，H-9)，2.86(t，J＝7.3Hz，2H，H-8)，3.64(t，J＝6.4Hz，2H，H-21)，3.92(s，3H，H-22)，6.47(d，J＝7.8Hz，1H，H-5)，6.82(s，1H，H-2)，6.94(d，J＝7.8Hz，1H，H-7)，7.07(t，J＝7.8Hz，1H，H-6)，7.88(s，1H，H-1)。
13C NMR(75MHz)，δ25.72(C-19)，26.88(C-9)，29.42-29.69(C-10～18)，31.18(C-8)，32.80(C-20)，55.07(C-22)，63.10(C-21)，99.23(C-7)，104.31(C-5)，117.45(C-3)，117.88(C-3’)，119.65(C-6)，122.52(C-2)，138.08(C-7’)，155.02(C-4)。
(9-4)10-(6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-癸-1-醇(1-1c，n＝10)的制备
与(9-1)同样操作，获得作为白色结晶的标题化合物(1-1c，n＝10)(收率84％)。
TLC(己烷-AcOEt7-3)Rf＝0.141H NMR(300MHz)，δ1.30(s br，12H，H-10～15)，1.56(m，2H，H-16)，1.69(m，2H，H-9)，2.71(t，J＝7.3Hz，2H，H-8)，3.64(m，2H，H-17)，3.85(s，3H，H-18)，6.79(dd，J＝8.6Hz，J＝2.2Hz，1H，H-5)，6.85(s，1H，H-2)，6.87(m，1H，H-7)，7.47(d，J＝8.6Hz，1H，H-4)，7.81(s，1H，H-1)。
13C NMR(75MHz)，δ25.20(C-15)，25.71(C-9)，29.39-29.57(C-10～14)，30.14(C-8)，32.79(C-16)，55.69(C-18)，63.08(C-17)，94.62(C-7)，108.95(C-5)，117.11(C-3)，119.56，119.71(C-2，4)，122.12(C-3’)，137.04(C-7’)，156.37(C-6)。
(9-5)与(9-1)同样操作，制得以下所示的吲哚衍生物(1-1)。这些化合物都为白色结晶，收率示于表3，分析数据示于表4～6。
12-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-十二烷-1-醇(1-1a，n＝12)、14-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-十四烷-1-醇(1-1a，n＝14)、16-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-十六烷-1-醇(1-1a，n＝16)、18-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-十八烷-1-醇(1-1a，n＝18)、12-(4-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-十二烷-1-醇(1-1b，n＝12)、16-(4-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-十六烷-1-醇(1-1b，n＝16)、18-(4-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-十八烷-1-醇(1-1b，n＝18)、12-(6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-十二烷-1-醇(1-1c，n＝12)、14-(6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-十四烷-1-醇(1-1c，n＝14)、16-(6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-十六烷-1-醇(1-1c，n＝16)。
表3
表4
表5
表6
实施例2(1)叔丁基-十六碳-15-炔氧基-二甲基硅烷(13a)的制备
于0℃在N，N-二甲基乙-1，2-二胺锂乙炔化物(lithium acetylide)(3.1g，33.2mmol，1.5eq)的DMSO(15mL)溶液中滴加(14-溴-十四烷氧基)-叔丁基-二甲基硅烷(8.9g，21.4mmol，1eq)的DMSO(10mL)溶液。室温下搅拌6小时后，将其注入饱和氯化钾水溶液(100mL)，用己烷(100mL)萃取3次。用食盐水洗涤萃取液后用硫酸镁干燥，浓缩。残渣用急骤色谱法(洗脱液己烷-CH2Cl2＝80-20)进行处理，获得作为无色液体的标题化合物(6.12g，收率81％)。
MW(C22H44OSi)352.67TLC(己烷-CH2Cl29-1)Rf＝0.381H NMR(300MHz，CDCl3)，δ0.04(s，6H，H-17，18)，0.90(s，9H，H-20，21，22)，1.25-1.55(m，24H，H-3～13)，1.93(t，J＝2.5Hz，1H，H-16)，2.15(td，J＝7.0Hz，J＝2.7Hz，2H，H-14)，3.59(t，J＝6.6Hz，2H，H-1)。
13C NMR(75MHz，CDCl3)，δ-5.28(C-17，18)，18.38(C-14)，18.41(C-19)，25.96(C-20，21，22)，28.48-29.61(C-3～13)，32.86(C-2)，63.33(C-1)，67.98(C-16)，84.80(C-15)。
(2-1)(2-碘-3-甲氧基苯基)-氨基甲酸叔丁酯(16a)的制备 于-20℃(3-甲氧基苯基)-氨基甲酸叔丁酯(5g，22.4mmol，1eq)的干燥乙醚(50mL)溶液中加入t-BuLi的戊烷溶液(35mL，49.3mmol，2.2eq)，搅拌3小时。于-78℃在该混合物中加入碘(6.83g，26.9mmol，1.2eq)的乙醚(60mL)溶液，将溶液整体慢慢加热至室温后搅拌20小时。加入Na2S2O3的饱和水溶液(100mL)后，用乙醚(100mL)对该混合物萃取3次。用食盐水洗涤萃取液后用硫酸镁干燥，减压下浓缩。残渣用硅胶(洗脱液己烷-AcOEt＝90-10)处理后，获得作为白色固体的标题化合物(5.755g，收率74％)。
MW(C12H16INO3)349.17TLC(己烷-AcOEt8-2)Rf＝0.59m.p.69-71℃1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ1.53(s，9H，H-11，12，13)，3.88(s，3H，H-7)，6.53(dd，J＝8.4Hz，J＝1.3Hz，1H，H-6)，7.04(s，1H，H-8)，7.25(td，J＝8.4Hz，J＝0.4Hz，1H，H-5)，7.73(dd，J＝8.4Hz，J＝1.3Hz，1H，H-4)。
13C NMR(75MHz，CDCl3)，δ-28.3(C-11，12，13)，56.5(C-7)，80.95(C-10)，90.10(C-2)，105.40(C-4)，112.5(C-6)，129.63(C-5)，13.76(C-1)，153.39(C-3)，158.23(C-9)。
(2-2)(2-碘-6-甲氧基苯基)-氨基甲酸叔丁酯(16b)的制备与(2-1)同样操作，获得标题化合物(16b)(收率46％)。
(2-3)(2-碘-4-甲氧基苯基)-氨基甲酸叔丁酯(16c)的制备与(2-1)同样操作，获得标题化合物(16c)(收率26％)。
(3-1){2-[16-(叔丁基-二甲基硅烷氧基)-十六碳-1-炔基]-4-甲氧基苯基}-氨基甲酸叔丁酯(17a，n＝14)的制备
使叔丁基-十六碳-15-炔氧基-二甲基硅烷(757mg，2.15mmol，1.5eq)、(2-碘-4-甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁酯(500mg，1.43mmol，1eq)、[Pd(PPh3)2Cl2](45mg，0.064mmol，0.05eq)、CuI(12mg，0.064mmol，0.05eq)及Et3N(5mL)的混合物回流24小时。在反应混合物中加水(50mL)及AcOEt(60mL)，用硅藻土过滤。滤液用AcOEt(100mL)萃取3次。萃取液用食盐水洗涤后用硫酸镁干燥，减压下浓缩。残渣用硅胶急骤色谱法(洗脱液己烷-AcOEt＝98-2)进行处理，获得作为淡黄色液体的标题化合物(754mg，收率92％)。
MW(C34H59NO4Si)573.92TLC(己烷-AcOEt9-1)Rf＝0.491H NMR(300MHz，CDCl3)，δ0.04(s，6H，H-30，31)，0.89(s，9H，H-33，34，35)，1.26-1.70(m，24H，H-17～28)，1.50(s，9H，H-32，33，34)，2.48(t，J＝6.9Hz，2H，H-16)，3.59(t，J＝6.6Hz，2H，H-29)，3.76(s，3H，H-7)，6.81(m，2H，H-3，5)，7.07(s，H-8)，7.96(d，J＝8.8Hz，1H，H-6)。
13C NMR(75MHz，CDCl3)，δ-5.28(C-30，31)，18.35(C-32)，19.55(C-16)，25.78(C-33，34，35)，25.96(C-27)，28.34-29.64(C-17～C-26)，32.87(C-28)，55.52(C-7)，63.32(C-29)，76.05(C-14)、80.29(C-10)、97.29(C-15)、115.01(C-5)、116.06(C-6)、118.96(C-3)、133.12(C-1)、152.69(C-4)、154.32(C-9)。
(3-2)与(3-1)同样操作，制得以下的化合物。收率示于表7。
{2-[18-(叔丁基-二甲基硅烷氧基)-十八碳-1-炔基]-4-甲氧基苯基}-氨基甲酸叔丁酯(17a，n＝16)、{2-[16-(叔丁基-二甲基硅烷氧基)-十六碳-1-炔基]-3-甲氧基苯基}-氨基甲酸叔丁酯(17b，n＝14)、{2-[18-(叔丁基-二甲基硅烷氧基)-十八碳-1-炔基]-3-甲氧基苯基}-氨基甲酸叔丁酯(17b，n＝16)、{2-[16-(叔丁基-二甲基硅烷氧基)-十六碳-1-炔基]-6-甲氧基苯基}-氨基甲酸叔丁酯(17c，n＝14)、{2-[18-(叔丁基-二甲基硅烷氧基)-十八碳-1-炔基]-6-甲氧基苯基}-氨基甲酸叔丁酯(17c，n＝16)。
表7
(4-1)14-(5-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-十四烷-1-醇(1-2a，n＝14)的制备
使TBAF的1M THF溶液(5.1ml，5.11mmol，15eq)及{2-[16-(叔丁基-二甲基硅烷氧基)-十六碳炔基]-4-甲氧基苯基}-氨基甲酸叔丁酯(195mg，0.34mmol，1eq)的混合物回流24小时。除去THF后，用50mL水稀释残渣，再用AcOEt(50mL)萃取3次。用食盐水洗涤萃取液后用硫酸镁干燥，浓缩。残渣用硅胶急骤色谱法(洗脱液己烷-AcOEt＝70-30)进行处理，获得作为白色固体的标题化合物(79.1mg，收率81％)。
MW(C23H37NO2)359.55TLC(己烷-AcOEt7-3)Rf＝0.3m.p.68～69℃1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ1.26(s br，20H，H-10～19)，1.52-1.72(m，4H，H-9，20)，2.72(t，J＝7.4Hz，2H，H-8)，3.64(t，J＝6.6Hz，2H，H-21)，3.84(s，3H，H-22)，6.16(s，1H，H-3)，6.77(dd，J＝8.8Hz，J＝2.2Hz，1H，H-6)，7.0(d，J＝2.2Hz，1H，H-4)，7.17(d，J＝8.8Hz，1H，H-7)，7.78(s，1H，H-1)。
13C NMR(75MHz，CDCl3)，δ25.71(C-19)，28.35(C-8)，29.22-29.58(C-9～18)，32.79(C-20)，55.90(C-22)，63.08(C-21)，99.33(C-3)，101.99(C-6)，110.67(C-7)，110.83(C-4)、129.31(C-3’)、130.90(C-7’)、140.89(C-2)、154.07(C-5)。
分析(％)C23H37NO2的计算值C＝76.83，H＝10.37，N＝3.9实测值C＝76.99，H＝10.51，N＝3.82MS359.3(M+，63)，173.9(C11H13NO，66)，160.1(C10H11NO，100)。
UV(乙腈)λmax219nm(ε25575)，294nm(ε6951)，306nm(ε4292)。
(4-2)与(4-1)同样操作，获得以下所示的吲哚衍生物(1-2)。收率示于表8。
16-(5-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-十六烷-1-醇(1-2a，n＝16)MW(C25H41NO2)387.60TLC(己烷-AcOEt7-3)Rf＝0.291H NMR(300MHz，CDCl3)，δ1.26(s br，24H，H-10～21)，1.52-1.72(m，4H，H-9，22)，2.72(t，J＝7.4Hz，2H，H-8)，3.64(t，J＝6.6Hz，2H，H-23)，3.84(s，3H，H-24)，6.16(s，1H，H-3)，6.76(dd，J＝8.8Hz，J＝2.2Hz，1H，H-6)，7.01(d，J＝2.2Hz，1H，H-4)，7.17(d，J＝8.8Hz，1H，H-7)，7.77(s，1H，H-1)。
13C NMR(75MHz，CDCl3)，δ25.71(C-21)，28.35(C-8)，29.22-29.58(C-9～20)，32.79(C-22)，55.90(C-24)，63.08(C-23)，99.33(C-3)，101.99(C-6)，110.67(C-7)，110.83(C-4)，129.31(C-3’)，130.90(C-7’)，140.89(C-2)，154.07(C-5)。
分析(％)C25H41NO2的计算值C＝77.47，H＝10.66，N＝3.61实测值C＝77.64，H＝10.84，N＝3.4314-(4-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-十四烷-1-醇(1-2b，n＝14)MW(C23H37NO2)359.55TLC(己烷-AcOEt7-3)Rf＝0.371H NMR(300MHz，CDCl3)，δ1.26(s br，20H，H-10～19)，1.52-1.75(m，4H，H-9，20)，2.73(t，J＝7.6Hz，2H，H-8)，3.64(t，J＝6.9Hz，2H，H-21)，3.95(s，3H，H-22)，6.33(s，1H，H-3)，6.50(d，J＝7.9Hz，1H，H-5)，6.93(d，J＝7.9Hz，1H，H-7)，7.04(t，J＝7.9Hz，1H，H-6)，7.91(s，1H，H-1)。
13C NMR(75MHz，CDCl3)，δ25.71(C-19)，28.18(C-8)，29.19-29.59(C-9～18)，32.79(C-20)，55.29(C-22)，63.10(C-21)，96.46(C-3)，99.58(C-7)，103.86(C-5)，119.14(C-3’)，121.59(C-6)，137.10(C-7’)，138.45(C-2)，152.59(C-4)。
分析(％)C23H37NO2的计算值C＝76.83，H＝10.37，N＝3.9实测值C＝76.90，H＝10.45，N＝3.7916-(4-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-十六烷-1-醇(1-2b，n＝16)MW(C25H41NO2)387.60TLC(己烷-AcOEt7-3)Rf＝0.371H NMR(300MHz，CDCl3)，δ1.25(s br，24H，H-10～21)，1.52-1.73(m，4H，H-9，22)，2.73(t，J＝7.6Hz，2H，H-8)，3.64(t，J＝6.9Hz，2H，H-23)，3.94(s，3H，H-24)，6.33(s，1H，H-3)，6.50(d，J＝7.9Hz，1H，H-5)，6.93(d，J＝7.9Hz，1H，H-7)，7.03(t，J＝7.9Hz，1H，H-6)，7.89(s，1H，H-1)。
13C NMR(75MHz，CDCl3)，δ25.72(C-21)，28.18(C-8)，29.19-29.62(C-9～20)，32.79(C-22)，55.29(C-24)，63.10(C-23)，96.47(C-3)，99.58(C-7)，103.85(C-5)，119.14(C-3’)，121.59(C-6)，137.11(C-7’)，138.45(C-2)，152.59(C-4)。
分析(％)C25H41NO2的计算值C＝77.47，H＝10.66，N＝3.61实测值C＝77.40，H＝10.82，N＝3.4614-(7-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-十四烷-1-醇(1-2c，n＝14)MW(C23H37NO2)359.55TLC(己烷-AcOEt7-3)Rf＝0.481H NMR(300MHz，CDCl3)，δ1.26(s br，20H，H-10～19)，1.52-1.73(m，4H，H-9，20)，2.74(t，J＝7.7Hz，2H，H-8)，3.64(t，J＝6.6Hz，2H，H-21)，3.95(s，3H，H-22)，6.21(s，1H，H-3)，6.58(d，J＝7.8Hz，1H，H-6)，6.98(t，J＝7.8Hz，1H，H-5)，7.14(d，J＝7.8Hz，1H，H-4)，8.12(s，1H，H-1)。
13C NMR(75MHz，CDCl3)，δ25.72(C-19)，28.05(C-8)，28.88-29.59(C-9～18)，32.79(C-20)，55.21(C-22)，63.09(C-21)，99.75(C-3)，101.07(C-6)，112.63(C-4)，119.80(C-5)，122.58(C-3’)，130.08(C-7’)，139.60(C-2)，145.50(C-7)。
分析(％)C23H37NO2的计算值C＝76.83，H＝10.37，N＝3.9实测值C＝75.51，H＝10.30，N＝3.4016-(7-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-十六烷-1-醇(1-2c，n＝16)MW(C25H41NO2)387.60TLC(己烷-AcOEt7-3)Rf＝0.49
1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ1.26(s br，24H，H-10～21)，1.52-1.73(m，4H，H-9，22)，2.74(t，J＝7.7Hz，2H，H-8)，3.64(t，J＝6.6Hz，2H，H-23)，3.95(s，3H，H-24)，6.20(s，1H，H-3)，6.58(d，J＝7.8Hz，1H，H-6)，6.98(t，J＝7.8Hz，1H，H-5)，7.14(d，J＝7.8Hz，1H，H-4)，8.13(s，1H，H-1)。
13C NMR(75MHz，CDCl3)，δ25.72(C-21)，28.23(C-8)，29.27-29.61(C-9～20)，32.79(C-22)，55.24(C-24)，63.09(C-23)，99.76(C-3)，101.04(C-6)，112.62(C-4)，119.80(C-5)，122.59(C-3’)，130.06(C-7’)，139.62(C-2)，145.52(C-7)。
分析(％)C25H41NO2的计算值C＝77.47，H＝10.66，N＝3.61实测值C＝77.65，H＝10.92，N＝3.32表8
试验例1按照Weiss和Reynolds(1996)的方法，由ES细胞制得神经干细胞。即，从小鼠的胎儿摘取纹状体，使细胞分散在含EGF(20ng/mL)的培养液中，在5％CO2及37℃的环境中培养5天。然后，在解离介质(Dissociation Medium，Sigma公司制)中，在400rpm的条件下进行5分钟的离心，获得作为神经干细胞块状物的神经球(Neurospheres)。使该神经球分散于培养液中，在相同条件下进行培养，获得次级(secondary)神经球。
用聚鸟氨酸溶液(30μg/mL)对放入24孔板内的灭菌盖玻片处理一晚后，用磷酸缓冲液洗涤3次，使各灭菌盖玻片中有20～50个的神经球植入。采用以乙醇将浓度调整为10-6M的被检化合物，在神经球充分分化的期间(通常为24小时)进行培养。作为被检化合物，采用实施例获得的各种吲哚衍生物，将未使用被检化合物的盖玻片作为对照。
用4％的低聚甲醛固定已充分分化的神经球，用磷酸缓冲液洗涤后，用5分钟加入0.5％的Triton-X100，再次用磷酸缓冲液进行洗涤。加入标记神经细胞的小鼠单克隆抗体抗MAP2(2a+2b)(Sigma公司)、标记少突神经胶质细胞的小鼠单克隆抗体抗04(Boeringher公司)及标记星形细胞的兔多克隆抗体抗GFAP(DAKO公司)，室温下培养1小时或于4℃培养一晚。然后，加入抗小鼠IgM抗体及荧光指示剂，于室温下培养1小时，用磷酸缓冲液洗涤后，将盖玻片设置于共焦点显微镜上，观察神经球的分化，其结果示于表9。
表9
从表9的结果可确认，本发明的吲哚衍生物(1)具有诱导作为神经干细胞块状物的神经球分化为神经细胞的作用。
产业上利用的可能性本发明的吲哚衍生物(1)或其盐具有特异性地诱导神经干细胞分化为神经细胞的作用，作为神经细胞的脱落·变性引起的脑功能障碍(例如，阿耳茨海默痴呆症、帕金森病)和神经障碍(运动麻痹等)的预防·治疗剂等医药品及干细胞分化促进剂等有用。
权利要求
1.吲哚衍生物或其盐，其特征在于，由以下的通式(1) 表示，式中，R1、R2、R3及R4中的至少1个表示碳原子数1～20的烷氧基，其余为氢原子、碳原子数1～6的烷基、乙酰基或羟基，X及Y中的任一方表示-(CH2)nOH，另一方表示氢原子，n表示0～30的数。
2.如权利要求1所述的吲哚衍生物或其盐，其特征还在于，通式(1)中，R1、R2、R3及R4中的任一个为碳原子数1～10的烷氧基，其余为氢原子，n为10～20。
3.医药品，其特征在于，以权利要求1或2所述的吲哚衍生物或其盐为有效成分。
4.如权利要求3所述的医药品，其特征还在于，所述医药品为脑功能障碍或神经障碍的预防·治疗剂。
5.干细胞分化促进剂，其特征在于，以权利要求1或2所述的吲哚衍生物或其盐为有效成分。
6.医药组合物，其特征在于，含有权利要求1或2所述的吲哚衍生物或其盐及药学中允许的载体。
7.脑功能障碍或神经障碍的处置方法，其特征在于，给予权利要求1或2所述的吲哚衍生物或其盐。
8.权利要求1或2所述的吲哚衍生物或其盐在制备医药品中的应用。
全文摘要
由通式(1)表示的吲哚衍生物或其盐及以此为有效成分的医药品和干细胞分化促进剂，式中，R
文档编号A61P43/00GK1668587SQ0381719
公开日2005年9月14日 申请日期2003年7月22日 优先权日2002年7月19日
发明者B·卢, D·库瓦, E·莫西尔, 山田昌司, 须磨幸惠, 铃木启仁 申请人:明治乳业株式会社