专利名称：用于治疗口腔疾病的地塞米松口含片及其制备方法
技术领域：
本发明涉及医药领域，尤其是一种糖皮质激素为主要活性成分，用于治疗口腔疾病的地塞米松口含片制剂及其制备方法。
背景技术：
口腔疾病是一种常见病、高发病，而且复发率高，病程长，往往给患者造成长期的痛苦与不便。主要的病灶部位有口腔黏膜、咽喉、牙龈、舌等。病因有细菌病毒感染，营养失衡，代谢紊乱，局部免疫力下降，物理与化学创伤等。如复发性口疮、口腔扁平苔藓和放疗性口腔黏膜炎是口腔黏膜的慢性特异性疾病，在临床上表现为疼痛、充血糜烂和溃疡；由于拔牙手术或其他物理或机械方法使口腔局部造成创伤，产生炎性水肿；由于细菌病毒感染，机体免疫力下降，会发生咽喉肿胀、咽颊炎，可以引起剧烈疼痛，吞咽困难等症状。这些病目前尚无特效药物治疗，单独采用抗生素治疗难以控制，需要配合使用糖皮质激素类药物。
糖皮质激素的作用广泛而复杂，且随剂量不同而异。在生理情况下，所分泌的糖皮质激素主要影响物质代谢过程，超剂量糖皮质激素则有抗炎、抗毒、抗免疫等药理作用。糖皮质激素有强大的抗炎作用，能对抗各种原因如物理、化学、生物、免疫等所引起的炎症。在炎症的早期可减轻渗出、水肿、毛细管扩张、白细胞浸润及吞噬反应，从而改善红、肿、热、痛等症状。在后期可抑制毛细管和纤维母细胞的增生，延缓肉芽组织生成，防止粘连及斑痕形成，减轻后遗症。糖皮质激素亦有抗毒作用，能提高机体对细菌毒素的耐受力。实验证明，皮质激素能保护动物耐受脑膜炎双球菌、大肠杆菌等内毒素致死量数倍至数十倍。近年来的研究表明，糖皮质激素的抗炎作用机制与激活特异的糖皮质激素受体和促使生成抗炎性多肽有关，大多数细胞均有特异性的糖皮质激素受体，位于细胞核中，每个细胞约有3000～5000个，分子量为15000道尔顿，具有一个或多个亚单位。未被激活时呈磷酸化状态。糖皮质激素与受体相互作用后，受体即被激活，从而发生生理反应。这是一个依赖于钙离子的过程。
糖皮质激素口服与注射均可吸收。机体吸收后，在肝脏分布较多，在肾、脾及其他器官中分布较少。主要在肝脏中代谢，由尿排除体外。按药物在体内的半衰期算，糖皮质激素可以分为短效型，中效型和长效型。其中，短效型的有氢化可的松、可的松等；中效型的有强的松、强的松龙、甲基强的松龙、氟羟强的松龙等；长效型的有地塞米松、倍他米松等。
糖皮质激素全身短期使用能起到较好的疗效，但长期大剂量使用会造成许多副作用可以引起类肾上腺皮质功能亢进综合症，如满月脸、水牛背、浮肿、高血压等；心血管系统并发症，如高血压、动脉粥样硬化等；消化系统并发症，如十二指肠溃疡等；骨质疏松；肌肉萎缩；伤口愈合迟缓等。例如，注射地塞米松10mg超过两周，会出现许多副作用，其中之一是对肾上腺功能分泌，尤其是皮质醇受到抑制，从而可能产生肾上腺皮质激素依赖型。由于肾功能及淋巴细胞受到抑制，机体免疫力下降，继而引发其他病变。但是，业已证明糖皮质激素局部用药可以避免全身用药的副作用，见刊载于《广州医药》，(2001)32(4)53-54的“局部注射地塞米松治疗口腔扁平苔藓前后体内皮质醇含量变化”。因此，糖皮质激素在局部用药，特别是在治疗口腔疾病方面的应用越来越多口腔局部手术后症状从以下文献报导可知《辽宁药物与临床》(2001)4(1)24-25上的“庆大霉素、地塞米松对扁桃体术后雾化吸入的临床观察与护理”一文；刊载于《华西口腔医学杂志》，(1998)16(4)347上的“局部注射地塞米松预防下颌阻生智齿拔除术后面部肿胀的临床观察”；《上海口腔医学》，(1998)7(2)112-113上的“高速涡轮钻拔除下颌阻生智齿术后局部注射地塞米松(附125例疗效观察)”；《医药导报》，(1998)17(5)327上的“地塞米松预防阻生牙拔除手术后并发症130例”；《云南医药》，(1995)16(2)138-140上的“局部注射地塞米松预防阻生牙拔除手术并发症”；《宁夏医学杂志》(1996)，18(6)366上的“下颌第三磨牙阻生拔除术前地塞米松的局部应用”一文。口腔粘膜症状见《上海口腔医学》(1999)，8(4)237-238上的“醋酸地塞米松粘贴片治疗口腔粘膜炎105例疗效观察”；《医药导报》(1998)，18(1)35-36上的“维生素C与地塞米松配伍治疗口腔溃疡58例”；《宁夏医学杂志》(1999)，21(5)213-214上的“素高捷疗和地塞米松治疗复发性口疮57例”；《口腔医学》(1999)，19(4)200-201“醋酸地塞米松粘贴片治疗复发性口疮的疗效分”。口腔平苔藓症状见《现代口腔医学杂志》(1999)，12(1)19“地塞米松局部封闭治疗口腔扁平苔藓3例”。咽部炎症见《中国乡村医生杂志》，(1996)429-30上的“利多卡因、庆大霉素、地塞米松外用治疗咽部炎症30例疗效观察”。舌痛症见《临床口腔医学杂志》(2001)，1762上的“红霉素软膏加654-2和地塞米松治疗舌痛症24例临床体会”一文。
尽管现有的局部用药制剂已经取得不少进步，但仍有不少缺陷。如针剂无法避免创伤与刺痛；散剂、膜剂与膏剂由于在损伤表面的停留时间短，口感差，影响疗效；贴片尽管进行了改进，由于作用面积小，而且有些部位患者很难触及到，仅适合于小面积口腔黏膜溃疡，不适用于其他部位。因此开发一种使用方便，能适合于治疗或延缓口腔疾病的新型制剂是有价值的。
口含片是近年来发展较快的一种新剂型，由于服用方便，对病灶部位直接作用，疗效明显，故在治疗口腔疾病上获得了广泛的应用。西药的口含片有乙酰吉他霉素含片，干扰素含片，盐酸达克罗宁口含片等；中药含片有西瓜霜含片，银黄含片，草珊瑚含片，双黄连含片，干草含片等。这些含片的主要药用组分的含量占总片重的千分之一以上。尽管糖皮质激素在治疗口腔疾病上应用十分成功，然而目前国内外尚无糖皮质激素口含片研制的报道，更无产品上市。将糖皮质激素制成口含片有许多困难，即如何控制药物的分散均匀度及释放等。因为糖皮质激素，尤其是长效型糖皮质激素，如地塞米松，是目前临床上治疗口腔疾病的主要激素药物，但是其用量很低，为毫克级。若制成口含片，由于药物直接作用于患处，在每片药物含量为万分之一的很低剂量下便可维持较高的局部药物浓度。但是，由于口腔中唾液的不断稀释，要维持一定的药物浓度就必须多次服用，如何控制药物在口含片中的分散均匀是此类激素口含片制备的难点之一。另外，由于糖皮质激素每日的服用总量是有限度的，如何控制药物的释放速度是此类激素口含片的另一难点。
发明内容
本发明的目的在于提出一种用于治疗口腔疾病的地塞米松口含片及其制备方法，使药物成分更易在口含片剂中分散均匀，并且延缓药物在口含片中的释放速度。
本发明提供的口含片是一种以糖皮质激素为主要药用活性成分与医学上可以接受的辅料，如填充剂、粘合剂、助流剂，崩解剂、矮味剂、色素等组成的固体制剂，固体制剂的形式为片剂，其形状可以是普通的圆形片剂，可以是异型片椭圆形，O型等。口含片可以为普通片剂，可以为缓释型片剂，最好为缓释型，以保持口腔内药物浓度持久、稳定。口含片的制备过程可按相关片剂的制作工艺，包括原料的准备、混合、制粒、混合及压片等。普通片剂与缓释片剂在制备工艺上略有差别。
本发明中所指的糖皮质激素为长效型糖皮质激素，具体地讲是指地塞米松及其衍生物。地塞米松衍生物是指地塞米松与有机酸形成的酯醋酸酯、磷酸酯、硫酸酯、乳糖酸酯，最好为醋酸酯。
上述作为主要药用活性成分的地塞米松或其衍生物在每片中的含量可以按照医学上允许使用的治疗量，按每日服用量计算而得。具体地，地塞米松或其衍生物在每片中的含量为0.001mg～10mg，最好为0.01mg～1mg。服用方式为含服，每次一片，每日可服用多片，但不得超过医用剂量的限制。
上述促溶物中药物分子高分子介质材料的重量比例为1∶(20～100)。口含片的另一特点是加入了地塞米松或其衍生物局部吸收的促进剂，该促进剂为有机分子PVA，含片中药用活性成分PVA的重量比例为1∶(10～20)。
本发明提供之口含片用于治疗的口腔疾病是指口腔粘膜、咽喉、牙龈以及口腔内局部发生的病变。
由于口含片中主要药用成分地塞米松或其衍生物的含量较低，而且它们为水难溶物质，采用一般制备片剂的制作工艺很难使其在含片中分散均匀，而且在服用过程中由于唾液的稀释作用，地塞米松或其衍生物很难以溶解状态在口腔中发挥作用。
本发明所揭示的口含片制备工艺克服了现有技术中的上述缺点首先制备促进药物溶解的促溶物，使药物成分更易在片剂中分散均匀；其次，为延缓药物在口含片中的释放速度，本发明选用特定的辅料如稀释剂和黏合剂；再次，为增加药物分子的局部吸收，在制备过程中加入了药物分子吸收的促进剂和保护剂。更具体地讲，先将地塞米松或其衍生物与一种或多种高分子物质形成均匀分散混合物，选择合适稀释剂和黏合剂，然后按照片剂制备的工艺，制成口含片。本发明中所指的能与药物分子形成促溶物的高分子材料的主要特征为在熔融状态或在有机溶剂中能与地塞米松或其衍生物形成均一的混合物，这些物质可以是聚乙二醇6000，可以为聚醚(Poloxamer)，可以是环糊精。所形成的药物促溶物可通过粉碎过60目筛形成颗粒后与其他辅料混合，按常规工艺制粒压片进而制成口含片。
本发明所选的稀释剂可以为甘露醇，可以为乳糖，可以为甘露醇和乳糖的组合物，两者的比例为甘露醇∶乳糖＝(40％～70％)∶(60％～30％)。稀释剂的重量占含片的40％～70％。粘合剂可以为阿拉伯胶，可以是明胶；黏合剂占口含片总重量的0.1％～1％。
本发明可以通过以下实施例进一步说明，但本发明的保护范围不受这些实施例的限制。以下实施例中的主要药物活性成分为醋酸地塞米松，所制备的片剂因工艺和辅料的差异，其性能具有差别。
实施例1在25摄氏度下，将醋酸地塞米松50mg溶于20ml无水乙醇中，之后加入2g环糊精，研磨，在加入10g乳糖和1g PVA(过80目筛)，充分混合。将湿混合物过60目筛制粒，在60摄氏度下干燥一小时待用。取甘露醇，乳糖，聚乙二醇6000，按重量比例60∶30∶10混合，研磨过80目筛，将两种颗粒混和并加入1％明胶溶液15毫升制粒，加入1.35g硬脂酸镁，选择O形压片模具压片，可得口含片100片，每片重450mg，每片中醋酸地塞米松的含量为0.5mg。所得片剂有缓释作用。
实施例2将醋酸地塞米松5g加入熔融的聚乙二醇6000(80℃)中，充分搅拌混合半小时，二者的重量比例为5∶200。之后加入50g PVA，继续搅拌30分钟。之后，25摄氏度下冷却2小时，将混合物粉碎，使制得的颗粒过60目筛备用；在25摄氏度下将乳糖，甘露醇按重量比例50∶50混合成稀释剂，研磨过80目筛；等重量取两种颗粒，加入1％的阿拉伯胶100ml和0.24g硬脂酸镁，压片可得缓释口含片，可制口含片10000片，每片重600mg，每片含醋酸地塞米松0.5mg。所得片剂具有缓释作用，PVA为醋酸地塞米松口腔吸收的促进剂。
实施例3对一个患有咽喉炎的病人，让其服用实施例2中所得的口含片，每日4次，每次一片，1天后，咽部疼痛得到明显缓解，3天后，咽喉病状基本消失。
权利要求
1.一种用于治疗口腔疾病的地塞米松口含片，主要药用活性成分为一种糖皮质激素，其特征在于每片中的药用活性成分的含量为0.001mg～10mg。
2.如权利要求1所述的口含片，其特征在于药用活性成分为长效型糖皮质激素地塞米松和其衍生物。
3.如权利要求2所述的口含片，其特征在于地塞米松衍生物为醋酸酯、磷酸酯、硫酸酯中的任一种。
4.如权利要求1所述的口含片，其特征在于口含片可以为固体制剂形式的片剂，可以为缓释型片剂，其形状可以是普通的圆形片剂、异型片，如椭圆形，O型，以及医药上已有其他片剂形状中的任一种。
5.如权利要求1所述的口含片，其特征在于上述的口腔疾病是指口腔粘膜、咽喉、牙龈以及口腔内局部发生的病变。
6.一种用于治疗口腔疾病的地塞米松口含片制备方法，其特征在于步骤为首先，制备促进药物溶解的促溶物，使药物成分更易在片剂中分散均匀，将地塞米松或其衍生物与一种或多种能在熔融状态或有机溶剂中与地塞米松或其衍生物形成均一混合物的高分子材料，形成均匀分散的促溶物，促溶物中药物成分高分子材料的重量比例为1∶(20～100)；其次，为延缓药物在口含片中的释放速度，选用稀释剂和粘合剂作辅料，促溶物可通过粉碎过60目筛形成颗粒后与辅料混合；再次，为增加药物分子的局部吸收，在制备过程中加入药物分子吸收的促进剂；最后，制粒，按常规工艺压片。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于能与药物成分形成促溶物的高分子材料是聚乙二醇6000、聚醚(Poloxamer)、环糊精中的任一种。
8.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于稀释剂为甘露醇、乳糖以及甘露醇和乳糖组合物中的一种，甘露醇和乳糖组合物中两者的比例为甘露醇∶乳糖＝(40％～70％)∶(60％～30％)，稀释剂的重量占含片的40％～70％。
9.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于粘合剂可以为阿拉伯胶和明胶中的任一种，黏合剂占口含片总重量的0.1％～1％。
10.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于促进剂为有机分子PVA，含片中药用活性成分与PVA的重量比例为1∶(10～20)。
全文摘要
一种用于治疗口腔疾病的地塞米松口含片及其制备方法，药用活性成分为长效型糖皮质激素地塞米松和其衍生物，每片中的药用活性成分的含量为0.001mg～10mg，将地塞米松或其衍生物与一种或多种能在熔融状态或有机溶剂中与地塞米松或其衍生物形成均一混合物的高分子材料，促溶物中药物成分高分子材料的重量比例为1∶(20～100)，它的药物成分更易在口含片剂中分散均匀，并且有效地延缓药物在口含片中的释放速度。
文档编号A61K9/20GK1537536SQ20031011079
公开日2004年10月20日 申请日期2003年10月22日 优先权日2003年10月22日
发明者李朝晖 申请人:李朝晖